AZIENDA OSPEDALIERA Ospedali Riuniti di Bergamo. Unità Operativa Pediatria Linea guida Diatesi emorragica DIATESI EMORRAGICA

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1 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 1 di 14 DIATESI EMORRAGICA Le sindromi emorragiche possono essere espressione di alterazioni del letto vascolare (porpora anafilattoide, porpora non allergica, M di Rendu-Osler) o dei meccanismi di emostasi primaria (fattore piastrinico) o secondaria (fattori plasmatici della coagulazione). Anamnesi - Ricostruzione anamnestica della sede e modalità di comparsa della lesione emorragica, se spontanea o dopo un trauma. Spesso,infatti, una diatesi emorragica viene smascherata da una condizione di stress emorragico quale avulsione dentaria, tonsillectomia, piccolo intervento chirurgico. - Indagare sulla eventuale comparsa in altri membri familiari di sanguinamenti in sedi multiple non in relazione a trauma o intervento chirurgico, oltre che naturalmente, sulla positività per patologie emorragiche ereditarie note. Un anamnesi familiare negativa non esclude un disordine ereditario della coagulazione. -Ricerca di un eventuale assunzione di farmaci. Stato delle revisioni: Rev Data Modifica Redazione Verifica Approvazione 00 12/12/01 Prima emissione

2 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 2 di 14 Esame obiettivo Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da emorragie cutanee (porpora caratterizzata da petecchie ed ecchimosi), ematomi sottocutanei, emorragie mucose quali epistassi, gengivorragia, ematuria, ematemesi, melena o enterorragia, meno-metrorragia ( che possono far orientare per alterazione dell emostasi primaria), sanguinamenti interni in cavità sierose (intrapleuriche, pericardiche), retroperitoneo ed articolazioni (tipici dei difetti dei fattori plasmatici della coagulazione). Manifestazioni di gravi disordini della coagulazione sono le emorragie cerebrali, gastroenteriche, renali, intrapleuriche e pericardiche, in grado di minacciare la sopravvivenza del bambino. Oltre alla sede è importante la valutazione dell'entità delle manifestazioni emorragiche L esame obiettivo dovrà essere volto alla ricerca di eventuali deformazioni articolari associate ad impotenza funzionale, derivanti da emorragie intrarticolari recidivanti, valutazione dell'eventuale presenza di splenomegalia, che faccia sospettare un ipersplenismo o malattia sistemica responsabile di piastrinopenia, segni riconducibili a malattie ereditarie (es. eczema nella mal. Di Wiskott- Aldrich, anomalie somatoscheletriche nelle aplasie midollari ecc.) Sulla base dei primi elementi anamnestico-clinici è già possibile orientarsi verso un difetto della componente piastrinica o di quella plasmatici. Differenze nelle manifestazioni cliniche delle turbe dell'emostasi primaria e secondaria Emostasi primaria Emostasi secondaria (difetto piastrinico) (proteine plasmatiche) Sanguinamento per ferite superficiali profuso per lo più modesto Insorgenza sanguinamento dopo trauma immediato a distanza di qualche ora o giorni Sedi di sanguinamento superficiali: profonde: tess. sottocutanei cute, mucose, articolazioni, tratto gastroenterico muscoli, sierose o genitourinario retroperitoneo Risposta alla compressione locale immediata e definitiva iniziale ma non definitiva

3 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 3 di 14 Diagnosi di laboratorio Test di screening -Per la valutazione dell'emostasi primaria: 1) conteggio piastrinico (valore patologico <150000/mm3); 2) tempo di sanguinamento (secondo Ivy; allungato se > 7 min); -Per lo studio preliminare della componente plasmatica della coagulazione: 1) tempo di protrombina (PT o tempo di Quick): esplora la via estrinseca e comune della coagulazione. E patologico se > 1,25 ratio (11,4 secondi) o, se espresso come INR (International Normalized Ratio rapporto tra il tempo di coagulazione del campione e quello di un pool di plasma di controllo) se > 1,25 2) tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt) esplora il sistema intrinseco della coagulazione. Allungato se > 1,2 ratio (30 secondi); 3) tempo di trombina (TT): esplora la fase di formazione della fibrina (patologico se >3 sec. rispetto al controllo) 4) dosaggio del fibrinogeno (patologico se < 150 mg/dl). 5) dosaggio dei prodotti di degradazione della fibrina o FDP (patologici se >10 g/dl) e del D- dimero di fibrina (da eseguire se vi è sospetto di CID) L uso combinato dei test di screening permette di indirizzarsi verso una diagnosi precisa di alterazione dell emostasi delle sindromi emorragiche (vedi tab.1 e 2), ad eccezione del deficit di FXIII in cui i suddetti test risultano normali. Tab.1 Cause determinanti allungamento dei principali test emostatici Allungamento del tempo di sanguinamento Piastrinopenie Piastrinopatie Malattia di von Willebrand Allungamento dell'aptt Allungamento del PT Deficit F XII,XI,VIII, IX,V,X chininogeno, precallicreina, protrombina, fibrinogeno Inibitori contro i singoli fattori Inibitori antifosfolipidi tipo lupus Terapia eparinica Deficit F VII, X, V, IX protrombina, fibrinogeno Deficit vit K Epatopatie CID Terapia con anticoagulanti orali

4 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 4 di 14 Riduzione del fibrinogeno Epatopatie CID Afibrinogenemia Tab. 2 Orientamento nella diagnosi di laboratorio della diatesi emorragica Emostasi primaria Emocoagulazione Fibrinolisi Diagnosi T.S. PLT aptt PT TT FDP/D-dimero A N N N N N Piatrinopatia A R N N N N Piastrinopenia A N A N N N m. von Willebrand N N A N N N Deficit F XII,XI,IX,VIII N N A A N N Deficit F V,X,II; AO N N N A N N Deficit F VII A N A A A nv Afibrinogenemia N N N N A N Disfibrinogenemia A R A A A A CID N/A N A A A A Terapia trombolitica N N/R A A A N Terapia eparinica A=aumentato, R=ridotto, nv =non valutabile, AO=anticoagulanti orali

5 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 5 di 14 Da diminuita produzione Patologie congenite e/o ereditarie CAUSE DI PIASTRINOPENIA Sindrome TAR Sd Wiskott-Aldrich Anemia di Fanconi Malattie metaboliche Patologie acquisite Da aumentata distruzione Immunologica Infiltrazione neoplastica Anemia aplastica Da farmaci o radiazioni Da deficit nutrizionali (ferro, ac. Folico, vit B12) Isoimmune Autoimmune (PTI, pat. Autoim.) Indotta da farmaci Post-infettiva (inf.virali, sepsi bat) Non-immunologica Perdita (gravi emorragie) Consumo(CID,TTP,SEU,protesi Valvolari, cateteri, cardiopatie Sd di Kasabach-Merrit, vasculite) Da sequestro splenico Ipersplenismo Modificata da De Mattia D.et al. Patologia piastrinica. In Ematologia ed Oncoematologia pediatrica. Ed. UTET 2000, 93 CONGENITE Difetto di adesione CAUSE DI TROMBOCITOPATIE Sd di Bernard-Sourier Deficit recettori piatrinici per collagene Difetto di aggregazione Tromboastenia di Glanzmann Difetto della reazione di rilascio Deficit dell'attività procoagulante pistrinica ACQUISITE Da farmaci Associate a malattie sistemiche Deficit di granuli Anormalità meccanismi di rilascio Ac. Acetilsalicilico, FANS, antibiotici Beta-lattamici, Dipiridamolo Uremia, Malattie autoimmuni con Ab

6 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 6 di 14 Associate a malattie ematologiche Anti piastrinici, eccesso di D-dimeri (CID, epatopatie) Sd mielodisplastiche/proliferative Modificata da De Mattia D.et al. Patologia piastrinica. In Ematologia ed Oncoematologia pediatrica. Ed. UTET 2000, 93 Test diagnostici specifici Quando i test di screening indirizzano verso una diagnosi che preveda una specifica alterazione di uno o più fattori della fase plasmatica della coagulazione, si passerà al dosaggio dei singoli fattori per una diagnosi definitiva: -Dosaggio dei singoli fattori della fase plasmatica della coagulazione -Dosaggio di fattori anticoagulanti Proteina S, proteina C e antitrombina III; -Test di aggregabilità piastrinica spontanea ed indotta da ristocetina (alterato nella Malattia di von Willebrand) Per la diagnosi della malattia di von Willebrand di renderanno necessarie, inoltre, la determinazione dell antigene del vwf (vwf:ag), la determinazione del fattore ristocetinico del vwf (vwf:rco), la determinazione dell attività procoagulante del FVIII (FVIII:C). I DEFICIT DELLA FASE PLASMATICA DELLA COAGULAZIONE si distinguono in forme congenite ed acquisite Forme congenite Tra difetti della coagulazione su base ereditaria le forme più frequenti sono le sindromi emofiliche (rappresentando l emofilia A l 80-85% dei casi e l emofilia B il 15-20%), caratterizzate da un alterazione congenita dei meccanismi dell'emostasi con deficit totale o parziale dei livelli circolanti rispettivamente di FVIII e FIX. L ereditarietà è recessiva legata al cromosoma X. La sintomatologia clinica delle due sindromi emofiliche è sovrapponibile ed è correlata al grado di carenza funzionale del FVIII o IX (vedi tab. 3) Le manifestazioni emorragiche in epoca neonatale sono rappresentate da sanguinamento prolungato della ferita ombelicale, cefaloematoma voluminoso, emorragia endocranica senza apparenti traumi, ematomi del muscolo sternocleidomastoideo. Più frequentemente i segni clinici compaiono verso l anno di vita con l inizio della deambulazione (emartri), con le vaccinazioni (emorragie sottocutanee nelle sedi di iniezione) e con l eruzione dei denti (abnorme sanguinamento gengivale). Nelle formi lievi le prime manifestazioni emorragiche compaiono in occasione di piccoli interventi chirurgici (avulsioni dentarie, tonsillectomia ecc.). Il sanguinamento può comaparire alcune ore o giorni dopo il trauma, può coinvolgere qualsiasi organo, e, se non viene trattato, può continuare per giorni o settimane. Si possono così formare grandi raccolte di sangue parzialmente coagulato, che comprimono i tessuti adiacenti e possono

7 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 7 di 14 provocare necrosi muscolari, congestioni venose, o danno ischemico ai nervi. E anche possibile osservare grandi masse calcificate di sangue e tessuto infiammatorio, che vengono scambiate per sarcomi dei tessuti molli (sindrome pseudotumorale). Tab.3 LIVELLI DI FVIII E IX E GRAVITA DELLE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE Tipo %FVII/IX Tipo di emorragia Grave <1 Spontenee, emartri, emor tessuti profondi Moderata 1-5 Grandi emorragie a seguito di traumi anche lievi, emartri, rare emorragie spontanee Lieve 5-25 Gravi emorr. solo dopo traumi moderati o gravi o chirurgia Portatrici ad alto rischio Emorragie ostetriche o ginecologiche Altra malattia emorragica ereditaria è la malattia di von Willebrand (vw), trasmessa per lo più con carattere a dominanza incompleta. Il gene del FvW è localizzato nel braccio corto del crom. 12. Le manifestazioni emorragiche, prevalentemente cutaneo-mucose, sono rappresentate da epistassi, gengivorragie, ecchimosi, a volte ematomi cutaneo-muscolari, ematomi postraumatici, emorragie profuse e tardive dopo avulsione dentaria, meno-metrorragie. Forme acquisite Le principali coagulopatie emorragiche acquisite sono descritte nella tab. 4 Tab.4 COAGULOPATIE ACQUISITE Cause Fattori e attività difettivi

8 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 8 di 14 Deficit sintesi epatica A) Epatopatie I,II,V,VII,IX,X,XIII (+/- pistrinopenia) B) Deficit di vitk II,VII,IX,X Malattia emorragica del neonato mancata assunzione malassorbimento intestinale, ostruzione biliare alterazione della flora batterica intestinale antagonisti della vit K (ad esempio dicumarolici) Inibitori A) Anticorpali (Lupus) VIII,XI B) Non anticorpali (paraproteinemia) VIIIa,IXa,Xa,formazione fibrina Funzione piastrine Coagulazione intravascolare disseminata I,II,VIII,PLT,funzione PLT Formazione fibrina Iperfibrinolisi patologica I,V,VIII,funzione PLT, formazione fibrina Terapia Nei deficit globali e nelle coagulopatie da consumo è indicata la trasfusione di plasma fresco o congelato, che apporta tutti i fattori della coagulazione, alla dose di ml/kg. In caso di piastrinopenia da ridotta produzione o nelle situazioni di consumo è prevista la trasfusione di piastrine fresche concentrate ottenute da un pool di donatori o meglio se da aferesi; la dose è di 4-6 U/m2 o 0,1x10 11 /kg di piastrine, rispettivamente. La somministrazione di fattori della coagulazione concentrati rappresenta la terapia standard in grado di correggere i difetti primitivi o secondari degli stessi (fibrinogeno, F VIII concentrato o criprecipitato, F IX, complesso protrombinico K-dipendente, AT III, proteina C). Nell emofilia A lieve o moderata una buona emostasi dopo piccoli interventi chirurgici (es. estrazioni dentarie) si può ottenere con DDAVP alla dose di o,3-0,5 g/kg (durata 30 ), grazie alla quale i valori di FVIII aumentano di 3-6 volte rispetto ai valori iniziali. Nella malattia di von Willebrand è prevista la somministrazione della desmopressina (DDAVP), analogo sintetico della pitressina in grado di liberare dall endotelio vasale una quota di FVIIIvW oltre ad avere effetto vasocostrittivo (dose 0,4 g/kg). Nei deficit vit K è prevista la somministrazione della stessa (vit K1 1-2 mg e.v. nella malattia emorragica del neonato, 0,25-1 mg/kg negli altri deficit).

9 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 9 di 14 La coagulazione intravascolare disseminata Definizione: stato emocoagulativo anomalo scatenato da diverse condizioni patologiche sottostanti (vedi tab. 5), caratterizzato da generazione incontrollata di trombina con deposizione di fibrina e conseguente consumo di piastrine e di fattori plasmatici della coagulazione (I,II,V,VIII). Tab. 5 Infezioni CAUSE DI COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA Batteri (G+ e G-), virus, funghi, parassiti Danno tissutale Lesione vascolare Malattie immunologiche Malattie epatiche Fattori intrauterini Neoplasie maligne Disordini microangiopatici Trauma massivo, Shock, ustioni, ipoipertermia, rabdomiolisi Ipertensione maligna, tumori vascolari Sd da distress respiratorio Collagenopatie, LES, malattia infiammatoria intestinale, ARG, sd antifosfolipidi rigetto del trapianto renale Epatite fulminante, sd Reye Morte fetale di un gemello, infezione Rottura di placenta, eclampsia Leucemia mieloide acuta, linfoma Neuroblastoma Sindrome uremica-emolitica Porpora trombotica trombocitopenica Quadro clinico Il quadro clinico è quello della condizione morbosa sottostante alla quale si associano manifestazioni emorragiche (porpora, melena, emorragie polmonari, cerebrali). Comune nella CID è la comparsa, oltre che di emorragie spontanee, di sanguinamento prolungato in sede di venopuntura, da sedi multiple, da ferite o drenaggi chirurgici. Le manifestazioni emorragiche sono a volte associate ad ipovolemia, ipotensione e shock. Vi può essere trombosi diffusa dei piccoli vasi con conseguente ischemia di vari organi ed infarti emorragici e, talvolta, trombosi dei vasi centrali e periferici con necrosi e gangrena tissutali (porpora fulminante). Un insufficienza renale acuta è tipica e verosimilmente conseguente alla combinazione di microangiopatia a livello renale e ridotto flusso ematico dovuto all ipotensione. I fenomeni

10 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 10 di 14 trombotici-emorragici a livello del polmone causano ipossia ed una progressiva insufficienza respiratoria simile all ARDS dell' adulto. L instaurarsi di fenomeni trombotici a livello cerebrale porta a disturbi della coscienza e coma. La necrosi sottomucosa del tratto gastroenterico è responsabile di emorragie secondarie e, nella maggior parte dei casi fulminanti, di solito secondari ad infezioni, si può verificare una necrosi emorragica del surrene (sd. Waterhouse-Friedrichsen). Diagnosi Riduzione marcata della conta piastrinica; ridotto livello del fibrinogeno; allungamento di aptt, PT, TT; incremento dei prodotti di degradazione della fibrina (FDP) e del D-dimero. All esame dello striscio di sangue periferico segni di frammentazione eritrocitaria (schistociti), utile ai fini diagnostici Terapia Fondamentale è il trattamento specifico della condizione patologica sottostante. Nel frattempo che la patologia scatenante sia stata corretta è necessario supportare il paziente con emoderivati che rimpiazzino i fattori della coagulazione, le piastrine ed i naturali inibitori della trombina e la plasmina: -Trasfusione di plasma fresco scongelato alla dose di ml/kg per mantenere un PT sotto i 17 secondi; -Criprecipitato di fibrinogeno, da considerare nel caso che il plasma fresco congelato non riesca a mantenere una sua concentrazione superiore a 50 mg/dl; -Trasfusione di concentrati piastrinici, preferibilemente da aferesi (0,1x10 11 /kg) o da singoli donatori (4-6U/M 2 ), se la conta piastrinica è inferiore alle /mm3; -Eparina (utile se valori di ATIII sufficientemente elevati circa 75%) alla dose di 15U/kg/ora è indicata in caso di tumori o trombosi dei grossi vasi; negli altri casi non ci sono evidenze conclusive sulla riduzione di morbilità e mortalità grazie al suo uso; il suo uso nella porpora fulminante è controverso. Richiede un attento monitoraggio di aptt

11 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 11 di 14 EMORRAGIA Sede: cutanea, mucosa Tratto gastroenterico o Genitourinario Insorgenza: immediata dopo trauma Controllo con compressione locale Sede: tessuto sottocutaneo, muscolare, articolazioni, cavità sierose Insorgenza: ritardata dopo trauma Mancata risposta a compressione locale Sospetto deficit fase vasculo-piastrinica: Tempo stillicidio+plt Sospetto deficit fase plasmatici PT,aPTT,TT,fibrinogeno,FDP o D- dimero T.S. allungato PLT normali T.S. allungato PLT ridotte PT all. aptt PT all aptt TT all. PT all. aptt all. Fibrinogeno rid FDP aumentati Test adesività e aggregazione PLT Piastrinopenia primitiva o secondaria Deficit F VII, Vit K FXII,XI, IX,VIII Deficit FV,X,II. vit K AO Sfibrinogenemia CID NORMALI ALTERATI Porpora vascolare Piastrinopatia S. von Willebrand

12 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 12 di 14 ALLEGATO A TERAPIA ANTICOAGULANTE Eparina non frazionata Dose piena Bolo : U/kg in 5 Mantenimento U/kg/h Monitoraggio aptt due volte al giorno. Target aptt doppio del basale Basse dosi Bolo 50 U/kg in 5 Mantenimento U/kg/h Monitoraggio aptt due volte al giorno. Target aptt 1,5 volte il basale Eparina a basso peso molecolare (EBPM) Dose terapeutica: U/kg/die Dose profilattica: U/kg/die Indicazioni: alternativa alla TAO, se difficile monitoraggio, neonati e lattanti, pazienti a rischio di emorragia. Portamina solfato o cloridrato per neutralizzare l eccesso di eparina Terapia anticoagulante orale: Acenocumarina o Warfarin sodico Dose carico: 0,2 mg/kg/die per 2 gg Mantenimento: 0,1 mg/kg/die da regolare sulla base dell' INR Terapia trombolitica: Urokinasi UK Dose attacco: 4400 UI/kg in 5 Mantenimento: 4400 U/kg/h Durata max: 72 h Monitoraggio livelli di fibrinogeno su cui regolare la dose (se < 100 mg/dl dimezzare la dose) rt-pa (attivatore tissutale del plasminogeno) Dose attacco: 0,1-o,3 mg/kg in 5 Mantenimento: 0,1-0,3 mg/kg/h Durata max: 3 cicli quotidiani di 6 ore Monitoraggio livelli di fibrinogeno su cui regolare la dose (se < 100 mg/dl dimezzare la dose) La terapia tromboltica può essere associata a Eparina a U/kg/h o EBPM a U/Kg/die

13 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 13 di 14 TERAPIA EVENTO TROMBOTICO ACUTO Trombosi Venosa Profonda Entro il 7 giorno dall esordio dei sintomi Oltre il 7 giorno dall esordio dei sintomi Urokinasi o rt-pa + Eparina a basse dosi o EBPM profilattica Eparina non frazionata o EBPM a dosi piene ricanalizzazione Dopo 2 giorni aggiungere TAO STOP trombolitico Eparina a dose massima per 2 giorni Se INR=2 STOP eparina Proseguire con TAO Dopo 2 giorni associare ad eparina Terapia anticoagulante orale Se INR=2 STOP eparina Proseguire con TAO

14 Cod.:LG PED dtp 53 Data: 12/12/01 Rev.:00 Pagina 14 di 14 TERAPIA EVENTO TROMBOTICO ACUTO Trombosi arteriose Trombolisi con UK o rt-pa a dosi e durata standard + Eparina a basse dosi o EBPM U/Kg DIATESI TROBOFILICA PRESENTE ASSENTE TAO Oppure EBPM continuativament e ASA per 3 mesi