HIGHLIGHTS DALL ASCO GU

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1 SPECIAL CARE SPECIAListi in CArcinoma REnale 2012 Firenze 29 marzo 2012 HIGHLIGHTS DALL ASCO GU Umberto Basso Oncologia Medica 1 PADOVA

2 2 124 abstracts (PAPERLESS)

3 3 ARGOMENTI CLINICI -Comorbità, Insufficienza renale, dialisi, tumori -Quando trattare e ruolo del tumor burden -Tossicità fatali -Scelta seconda linea e EAP di everolimus -Anziani NUOVI FARMACI -Dose di Axitinib (AXIS trial) -Inibitori c-met (foretinib e cabozantinib) FATTORI PROGNOSTICI e PREDITTIVI -Registri popolazione -Casistiche multicentriche -Molecolari (CAIX, SNPs) -Parametri di angiogenesi dopo terapie neoadiuvante

4 INSUFFICIENZA RENALE E DIALISI 4 Inizio di dialisi in anziano > 70 anni ha 20% di mortalità nei primi mesi, con OS mediana attorno a 2-3 anni. Limitazioni dell autonomia funzionale, astenia, vertigini, compromissione cognitiva, complicanze infettive e cardiovascolari, ospedalizzazione e risorse dei caregiver, etc.. La preservazione della funzione renale deve rappresentare un obbiettivo costante durante il percorso diagnostico-terapeutico Rosner & Meng oral

5 INSUFFICIENZA RENALE E RCC individui seguiti (> 5 anni) per incidenza di neoplasie RENALI in correlazione ai valori di egfr. 5 HR per tumore renale con egfr 45-59: : 1.67 <30: 2.09 Risultati simili per neoplasie uroteliali, NO per mammella, polmone, colon-retto, prostata etc.. FANS E RCC Lowrance abs 351 Meta-analisi di 18 studi caso-controllo o di coorte ( ) sull associazione FANS e ca renale. Paracetamolo: RR= 1.33 Acetil salicilico: RR 1.14 non significativo Altri FANS: RR 1.2 Cho abs 395

6 QUANDO TRATTARE? QUANTITA ma anche QUALITA di VITA 6 Ca renale cresce 0.28 cm/anno Crispen Cancer 2009 Velocità di crescita del Ca renale metastatico? braccio placebo di trials: PFS generalmente 2-3 mesi solo il 10% non progredisce ad 1 anno. RINI oral

7 QUANDO TRATTARE? QUANTITA ma anche QUALITA di VITA 7 Ca renale cresce 0.28 cm/anno Crispen Cancer 2009 Velocità di crescita del Ca renale metastatico? braccio placebo di trials: PFS generalmente 2-3 mesi solo il 10% non progredisce ad 1 anno. TRIGGER per inizio trattamento? Aumento della velocità di crescita Nuovi organi coinvolti Comparsa di sintomi Ansia del paziente (o dell Oncologo!) Però.. In corso studio prospettico di Active surveillance in pz metastatici prima di inziare terapia sistemica RINI oral

8 8 l attesa terapeutica può esitare in incremento del carico tumorale all inizio del trattamento TUMOR BURDEN-TB: somma dei diametri delle lesioni tumorali valutate con RECIST In 124 pts trattati con sun o sor in II linea, TB è risultato prognostico sia per PFS che OS. TB correlato inversamente a PS e con classe MSKCC Escudier abs 397 TB basale correla con PFS e OS, così come TB al momento della progressione correla con OS successiva. Basappa Cancer 2011

9 TOSSICITA FATALI 9 Meta-analisi di 10 studi randomizzati TKIs vs Placebo per diverse neoplasie (4679 pazienti). Eventi fatali 1.5% braccio TKI vs 0.7% placebo RR= 2.23 (p=0.023) Scompenso cardiaco, IMA,Sepsi, Emorragia Non differenze per tipo di agente (sunitinib, sorafenib o pazopanib) e tipo di neoplasia. Richards abs 349 Meta-analisi di 16 studi randomizzati con aggiunta di Bevacizumab a chemioterapia (> pts) incidenza 2.5% vs 1.7% (RR=1.46) Ranpura JAMA 2011

10 10 EAP di Everolimus REACT 1367 pts trattati con mrcc dopo progressione (o intolleranza 7%) a VEGFr-TKI 10 mg al giorno fino a progressione o tossicità Cellule chiare e altre istologie (5.5%) Uno o due TKIs, consentito anche BEV o immunoterapia. 43% 65 anni

11 11 1.7% RISPOSTE 51.6% STABILITÀ Durata mediana: 14 sett (=3.3 m) 1267 pts 333 pts Progressione a TKI Intolleranti a TKI Durata Everolimus 14.1 sett 13.1 sett Larkin abs pts non Clear-cell: durata trattamento 12.1 sett risposte 1.3% stabilità 49.3% Blank abs 402

12 NON IDENTIFICATE NUOVE TOSSICITÀ Pts con 17 Pts con Tutti Iperglicemia Ipercolesterolemia (1367) Durata med. 19.1sett 19.7sett 14sett Everol >6 mesi 42.3% 35.7% 30.3% Bono abs 407

13 NON IDENTIFICATE NUOVE TOSSICITÀ Pts con 17 Pts con Tutti Iperglicemia Ipercolesterolemia (1367) Durata med. 19.1sett 19.7sett 14sett Everol >6 mesi 42.3% 35.7% 30.3% Bono abs 407

14 POLMONITE DA mtor INIB. ALL MDACC 28 pts con pneumonitis da everolimus (25.2% trattati) 18 da temsirolimus (8.1%) 14 Mediamente dopo 3 (everol) o 5 cicli (temsirol) Sintomi: Terapia: Nessuno (10%) Steroidi (50%) Tosse (60-70%) Antibiotici (25%) Dispnea (60%) Ossigeno (15%) febbre (5-17%) astenia (70-90%) Sospensione terapia 75% (everol) e 40% (tems) Oppure prosecuzione dose ridotta con o senza pausa Nessun decesso Cauley abs 401

15 TKI vs mtor in seconda linea pts con mrcc trattati con prima, poi anche seconda (43%) e terza linea (15%). OS globale 20.7 m; (19-43 m in diversi sottogruppi) Dopo aggiustamento secondo HENG score e istologia non a cellule chiare, OS appare NON DIFFERENTE per chi riceve la sequenza VEGF VEGF inibitore oppure VEGF-mTOR inibitore. Heng abs pts EU seguiti per II linee con TKI o mtor inib. Il sottogruppo Long term responder (SD o PR > 6 m in prima linea) traeva comparabile beneficio dalla seconda linea con TKI vs mtor inib. (7.2 vs 6.9m) Elaidi abs 375

16 CHIRURGIA: surrenectomia 16 Coinvolgimento del surrene è raro 2.2% in 1541 nefrectomie radicali Wieght Eur Urol % di 179 tumori >7cm Kutikov J Urol % di metastasi metacrone al surrene controlaterale: chirurgia obbliga alla terapia sostitutiva. La mancata surrenectomia non appare impattare sul rischio di recidiva e sopravvivenza La surrenectomia può essere omessa nella maggior parte dei pazienti, persino in caso di tumori del polo superiore salvo coinvolgimento diretto radiologico o macroscopico. Bratslavsky oral

17 SUNITINIB: anziani pts >75 anni trattati con sunitinib schedula 4/2 o continua. TTP 12.4 mesi, OS 34 mesi. Tossicità prevalente= ematologica Cossu Rocca abs 468 Review di 154 pazienti >70 anni trattati in 16 centri Italiani ( ). Comorbidity index (Coebergh). 25% HENG score good 57% intermediate 18% poor 31.2% 68.8% partiti a 50 mg dose ridotta riduzione di dose 64% 40% p=0.005 Interr. per tossicità23% 21% p=0.967 DE GIORGI abs 411

18 ANALISI MULTIVARIATA 18 PFS 10.6 mesi, OS 20.1 mesi Anche PS correla significativamente con PFS e OS L utilizzo upfront di dose ridotta o schedula continuativa, età >75 anni e comorbidity score non impattano su PFS e OS. DE GIORGI abs 411

19 AXITINIB 19 TKI di nuova generazione, che inibisce VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 con potenza volte superiore ad altri TKIs Risparmio PDGFR, b-raf, KIT, FLT-3 PFS dopo citochine in fase II è risultato 2007) o 12 m (Tomita 2010) 15.7 m (Rixe Studio registrativo AXIS APPROVAZIONE FDA (27 GENNAIO 2012) Axitinib is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) after failure of one prior systemic therapy.

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23 23 DOSE TITRATION Dose iniziale axitinib: 5 mg x 2 Dopo due settimane (in assenza di ipertensione > 150/90 o terapie anti-ipertensive o altri eventi CTACE superiori a grado 2) incremento a giudizio dell investigatore a 7 mg x 2. Successivo incremento (simili criteri) fino a 10 mg x 2 Riduzione di dose a 3 mg x 2 fino a 2 mg x 2

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26 26 Rini abs 354

27 AXITINIB: dose matters? 27 Tossicità nel complesso sovrapponibile in chi ha ricevuto 5mg BID rispetto a chi ha ricevuto dosi > 5 mg BID <5 mg: maggiore ipertensione e proteinuria >5 mg: maggiore incidenza di nausea, fatigue, riduzione appetito. Dose titration consente di ottimizzare I livelli plasmatici a causa di variazioni interindividuali di farmacocinetica (=porta più pazienti a livelli adeguati). Rini abs 354

28 AXITINIB e PRECEDENTE TERAPIA 28 Conta la durata di sunitinib in I linea? Trend per migliore PFS in chi ha ricevuto sunitinib >9mesi sia nel braccio axitinib che sorafenib la precedente risposta radiologica? Precedente risposta a sunitinib non appare influenzare PFS ad axitinib (4.8 vs 4.6 mesi), mentre correla con migliore PFS a sorafenib (3 vs 4.7 mesi). BIAS: tempo fra interruzione sunitinib e arruolamento Rini abs 354

29 AXITINIB: dose matters? 29 ASCO June 2012

30 cmet 30 I Carcinomi papillari rispondono poco ai TKIs aventi VEGFR e PDGFR come target principali. Sdr Ca Papillare ereditario: mutazione attivante di cmet Mutazioni somatiche di c-met riscontrate in 5-10% di forme sporadiche (+ altre alterazioni cromosoma 7) cmet è recettore per HGF Coinvolto nell angiogenesi, invasività tumorale, migrazione e metastatizzazione. Eder Clin Cancer Res 2009

31 FORETINIB (XL880) 31 Nuovo TKI che inibisce MET oltre che RON, AXL e TIE- 2 e recettori per VEGF. Fase II in 74 pts con ca papillare (sporadico o ereditario). 240 mg per 5 giorni q28 oppure 80 mg giornalieri TOSSICITA 51% Ipertensione G3-G4 9.5% Diarrea G3-G4 7% Fatigue G3-G4 11% embolia polmonare (non fatale) Choueiri abs 355

32 FORETINIB (XL880) 32 RR= 13.5% RR=13.5% Choueiri abs 355

33 ANALISI PK e FATTORI ANGIOGENESI 33 Steady state raggiunto al secondo ciclo (dose intermittente) oppure al giorno 8 (dose continua) Concentrazioni di Foretinib non appaiono predittive di risposta. Livelli mediani di VEGF, smet, HGF incrementati durante il trattamento, svegfr2 ridotto, suggerendo effettiva inibizione dei relativi pathways. Non apparente correlazione con risposta, PFS o OS Choueiri abs 355

34 34 RR= 13.5% 1 anno 70% Choueiri abs 355

35 ANALISI MOLECOLARE 35 Lo stato mutazionale di cmet è stato valutato all ingresso in studio in 67 pts su sangue periferico (mutazioni germinali) sul tumore (mutazioni somatiche, amplificazione locus 7q31, alterazioni cromosoma 7) 10 pts mutazione germinale 5 mutazione somatica 2 amplificazione MET 17 duplicazione cromosoma 7 Srinivasan abs 372

36 36 RISPOSTE: in 50% mutazione germinale in 20% mutazione somatica in 0% amplificazione MET in 5% duplicazione cromosoma 7 Srinivasan abs 372

37 CABOZANTINIB (XL 184) 37 Cabozantinib è inibitore di cmet e VEGFR2 in ca prostatico e altre neoplasie. in studio Choueiri abs 364

38 CABOZANTINIB (XL 184) Studio esplorativo su 25 pts con mrcc a cellule chiare pretrattato con TKI e/o mtor inibitori (rischio intermedio/poor). 38 Obbiettivo principale: valutare interazione PK con rosiglitazione (substrato CYP 2C8): NO VARIAZIONI! Effetti collaterali: 32% ipofosfatemia G3-4 12% embolia polmonare G3 (non fatale) 12% diarrea G3 28% risposte confermate, 4% early progressions PFS=14.7 mesi Choueiri abs 364

39 CABOZANTINIB (XL 184) 39 Choueiri abs 364

40 NUOVI FARMACI / TARGET 40 L escape a mtor inibitori è almeno in parte legato ad attivazione mtorc2. GDC-0980: inibitore di mtorc2 BEZ235: doppio inibitore mtorc-1 e mtorc-2 PI3K AMG386: inibitore di angiopoietina 1 e 2 associato a sorafenib: non vantaggio in corso studio con sunitinib

41 IMMUNOTERAPIA: AGS AGS-003= cellule dendritiche autologhe stimolate con mrna del tumore ed RNA di CD40L (via intradermica ogni 3-12 settimane) Fase II sunitinib + AGS-003, 25 pazienti No eventi G3-4 attribuibili ad AGS-003 PFS 11.2 mesi, OS > 24 mesi In programma studio fase III (ADAPT) Figlin abs 348

42 FATTORI PROGNOSTICI: dati di registri 42 Analisi retrospettiva outcome di 3243 pts con ca renale metastatico diagnosticato negli anni registro tumori svedese (diagnosi e mortalità), registro nazionale pazienti (in e out-patients) Registro nazionale prescrizioni farmacologiche OS 10.9 m ( ) vs 16.1 m ( ) p< OS correlava con sesso femminile, grande ospedale, precedente nefrectomia. Any TKI vs altro o osserv. HR=0.82 p=0.002 Sunitinib 1a linea vs altro o osserv. HR 0.79 p=0.007 Harmenberg abs 389

43 CONDITIONAL SURVIVAL International mrcc Database Consortium: 1673 pts trattati con TKI o BEV, follow-up mediano 20 mesi. 43 La stima di OS aumenta nei sottogruppi dei pazienti vissuti per almeno 3, 6,.18 mesi (selezione progressiva paz!) I criteri di HENG mantengono ruolo prognostico indipendentemente dal tempo trascorso! years dei poor-risk Se calcolato dal tempo 0= 11% Sui pazienti vivi a 18 mesi= 33% Sui pazienti ancora in terapia a 18 mesi= 73% Choueiri abs 358

44 44 PAZIENTI INELIGIBLE FOR CLINICAL TRIALS Pazienti arruolati negli studi registrativi randomizzati devono rispettare criteri di inclusione abbastanza restrittivi. Alcuni criteri di esclusione hanno impatto prognostico rilevante. Dati di PFS e OS degli studi vengono comunemente estrapolati alla totalità dei pazienti. Buona parte di pazienti della pratica quotidiana non rispettano tali criteri. HENG abs 353

45 Confronto retrospettivo fra 1182 pazienti consecutivi giudicati eleggibili per studi clinici (57%) e 894 pts giudicati non eleggibili (43%) e comunque trattati con TKIs, bevacizumab, altre terapie 45 International mrcc Database Consortium HENG abs 353

46 46 CRITERI DI ESCLUSIONE: KPS<70, brain mets, non clear cell, anemia, leucopenia, piastrinopenia, ipercalcemia, insufficienza renale. Eligible Non eleggibili HENG score poor 13.2% 39.7% p< Response rate 29% 21% p< PFS a 1 linea 8.8 m 5.2 m p< PFS a 2 linea 4.4 m 3.2 m p< HENG abs 353

47 47 Anche dopo aggiustamento per HENG score, pts ineligible hanno HR per morte 1.5 (p<0.0001)

48 FATTORI PROGNOSTICI BIOLOGICI CAIX espressa nel carcinoma renale (HIF-1alfa). 48 Iperespressione CAIX predice risposta a IL-2, anche a sorafenib? Choueiri BJU INt 2010 CAIX misurata (ICH con anticorpo M75 su paraffinato) in 160 pts arruolati in TARGET 68% pts con high score (> 85% cellule positive) Non riscontrate differenze in termini di PFS e tumor shrinkage in relazione allo score CAIX Qu abs 352 cg250 (girentuximab) è anticorpo anti CAIX che può essere coniugato con I 124 e utilizzato per diagnostica PET/TAC Larson abs 362

49 SNPs predittivi di risposta a TKI? 49 SNPs in gene IL-8, VEGFR3, PDGFR, NR1/2, ABCB1 correlano con TTP di 79 pts trattati con suntinib. Elaborato uno score prognostico basato su 7 SNPs Beuselinck abs 359 SNPs in gene VEGF A e VEGFR3 correlano con PFS e OS di 41 pts trattati con sunitinib. Quale utilizzo futuro nella pratica clinica? Stratificazione prognostica? Bianconi abs 380 Criterio prescrittivo? (HER2 mammella e k-ras nel colon?) Criterio per switch precoce a seconda linea? Prevenzione della tossicità? (UGTA1 per irinotecan) RICHIEDONO STUDI SPECIFICI e MULTICENTRICI!!

50 GENE EXPRESSION MICROARRAY Mediante consensus cluster analysis (Agilent e Affy platform) su RNA estratto da materiale congelato, sono stati distinti due sottotipi di ccrcc denominati cca e ccb, oltre ad un terzo cluster con VHL integro. Brannon Genes Cancer 2010 Brannon Eur Urol Applicando lo stesso metodo sul campioni paraffinati di 46 pts arruolati in studio fase II con pazopanib (Hutson JCO 2010), non differenze in PFS fra sottogruppi cca e ccb; problemi di performance della piattaforma. Mims abs 404

51 TERAPIA NEOADIUVANTE 51 Studio biologico su 57 campioni chirurgici di neoplasie renali trattati in neoadiuvante con sunitinib o bevacizumab (vs untreated pts) SUN Bevaciz Ridotta densità microcircolo + + Aumento numero periciti + Riduzione espressione VEGFR1 e VEGFR2 + Angiopoietina 1 e 2, PDGF-B Apoptosi + + Bex abs 350

52 52 Pazienti progrediti a distanza durante la pausa chirurgica hanno mostrato risposte alla ripresa di sunitinib. Powles Eur Urol 2011

53 Vari abs su alterazioni EPI-genetiche: metilazione DNA, microrna circolanti, alterazioni degli istoni, etc 53 Il numero di alterazioni genetiche conosciute (ereditarie ma soprattutto somatiche), singole o associate in modelli prognostico/predittivi è in continua espansione anche nell mrcc.

54 54 NON esiste attualmente un marcatore predittivo consolidato di risposta alle terapie anti-angiogenetiche nell RCC. ETEROGENEITÀ (intra-tumorale e inter-tumorale), DINAMICITÀ e RIPRODUCIBILITÀ delle alterazioni genetiche ed epigenetiche vanno debitamente considerate nel disegno ed interpretazione degli studi. Cairns Oral

55 DISEGNO DI FUTURI STUDI DI FASE III 55 Migliore stratificazione biologica dei pazienti (biomarcatori, profili di espressione genica, etc..) per il target di interesse piuttosto che studiare targeted agents in popolazioni non selezionate Window of opportunity trials da condurre precocemente in fase di sviluppo di un nuovo agente per fornire conferme di strategie biologiche, indentificare agenti attivi e studiare fin da subito meccanismi di sensibilità e resistenza. Biopsie tumorali eseguite prima e dopo il trattamento dovrebbero essere inserite negli studi clinici per verificare l effetto biologico del farmaco in studio e chiarire I meccanismi d azione Molina oral