EMOGLOBINA (Hb) nei globuli rossi e

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Lamberto Caputo
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1 Nel metabolismo aerobio l O 2 è l accettore finale nel mitocondrio degli elettroni liberati dai composti carboniosi Proteine leganti l O 2 sono EMOGLOBINA (Hb) nei globuli rossi e MIOGLOBINA nelle fibre muscolari

2 Come viene trasportato l ossigeno nel sangue? 98,5% dell O 2 del sangue è legato a Emoglobina (Hb) 1,5% è fisicamente disciolto nel plasma In tutti gli animali superiori, il metabolismo è aerobico Assunzione diretta di O 2 efficace solo in organismi unicellulari Hb trasporta O 2 dai polmoni ai tessuti, e dai tessuti ai polmoni può trasportare un po di CO 2 e ioni H + Se non ci fosse Hb, il cuore dovrebbe pompare sangue ad un flusso >100x maggiore Mioglobina (Mb): presente nei tessuti muscolari, funge da deposito di O 2

3 Hb e trasporto dell ossigeno I globuli rossi maturi non hanno né nucleo né mitocondri, quindi hanno un metabolismo anaerobio, lo trasportano ma non lo consumano

4 Differenze mioglobina emoglobina α β β α Muscolo Deposito di O 2 Alta affinità per O 2 Globulo rosso Trasporto di O 2 Bassa affinità per O 2 Proteina cooperativa e allosterica

5 Developmental expression of the globin chains embryonic hemoglobins ζ 2 ε 2 α 2 ε 2 ζ 2 γ 2 the arrangement of the α-like genes and the β-like genes reflects their order of developmental expression Il feto prende l O 2 dalla placenta fetal hemoglobins α 2 γ 2 HbF ζ α2 α1 Cromosoma 16 99% adult hemoglobins α 2 δ 2 HbA 2 α 2 β 2 HbA ε Gγ Aγ δ β developmental time from Cromosoma 11 embryo to adult

6 Struttura secondaria e terziaria Hb α globina Mioglobina Hb β globina

7 Legame di Hb/Mb con O 2 Legame reversibile, debole Con O 2 molecolare (si ossigena, non si ossida) Tramite Fe ++ Fe ++ chelato in protoporfirina IX Protoporfirina IX + Fe ++ = eme

8 L eme è legato covalentemente alla proteina in una tasca idrofobica Eme e globina

9 Fe ++ può fare 6 legami 4 con protoprofirina IX 1 con His della globina 1 con: H 2 O metaglobina O 2 ossiglobina CO carbossiglobina

10 Metaglobina Si forma quando Fe ++ Fe +++ Non si combina con O 2 Reazione lenta in vivo: La globina impedisce l ossidazione dell eme (effetto hamburger) Sistemi enzimatici del globulo rosso che riducono il Fe +++ a Fe ++ Formazione di metaemoglobina in vivo Contaminanti ossidanti (nitrati/nitriti nell acqua)

11 Eme e globina Istidina distale e prossimale

12 EMOGLOBINA E MIOGLOBINA Curva di equilibrio per l ossigeno e P50;

14 Mb vs. Hb Mb + O 2 MbO 2 Curva iperbolica (reazione bimolecolare) Hb: le 4 subunità si legano con O 2 in maniera sequenziale, e con affinità diversa c è cooperatività tra le subunità

15 Curva di equilibrio per O 2 HbO 2 /(Hb+HbO 2 ), % o unità 100% P 50 = 3 mmhg Mioglobina Emoglobina P 50 = mmhg 50% 0% 0 P Pressione parziale di O 2 o tensione di O 2 o PO 2 (mmhg, torr o kpa)

centrale della molecola Destabilizzazione del legame fra i dimeri

16 Transizione deossiossi emoglobina Cambiamento della struttura quaternaria Le catene β si avvicinano Restringimento della cavità centrale della molecola Destabilizzazione del legame fra i dimeri α-β Hb T (tesa) : Bassa affinità per O 2 Hb R (rilassata) : Alta affinità per O 2

17 Mb vs Hb Mb Hb Struttura 1 catena α 2 β 2 polipeptidic a Affinità per O 2 Alta Bassa Cooperatività e allosterismo Curva di legame con O 2 Localizzazione NO Iperbolica Intracellular e (muscoli) SI Sigmoide Intracellulare (eritrociti)

18 ALLOSTERISMO NELL EMOGLOBINA Meccanismi molecolari durante la transizione deossi-ossiemoglobina Effettori allosterici: Effettore positivo l ossigeno stesso

19 Effettori allosterici negativi: Fattori che influenzano la transizione ossi desossi temperatura H + (Effetto Bohr) CO 2 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) Tutti inibiscono la reazione Hb + O 2 Spostano la curva di dissociazione a destra Aumentano P 50

20 Effetto della temperatura

21 Effetto del ph

22 Effetto Bohr L aumento di H + favorisce il rilascio di O 2 HbO 2 + H + HHb + O 2 Hb + O 2 libera H + HHb + O 2 HbO 2 + H + Favorisce il rilascio di O 2 quando si accumula acido lattico (scarsa ossigenazione)

23 Forme in cui CO 2 si presenta nel sangue Bicarbonato (HCO 3- ) CO 2 libera Carbammati (CO 2 + aminogruppi N- terminali di Hb) NB: CO 2 e O 2 NON si legano allo stesso sito di Hb!

24 Trasporto isoidrico di CO 2 Polmoni Tessuti Atmosfera O 2 HHb Sangue venoso HHb O 2 H + HbO 2 H + Sangue arterioso HbO 2 HCO - Plasma HCO Metabolismo CO 2 +H 2 O H 2 O+ CO 2 CO 2 diminuisce l affinità Hb-O 2 Tessuti: CO 2 alta, affinità Hb-O 2 bassa rilascio di O 2 Polmoni: CO 2 bassa, affinità Hb-O 2 alta assunzione di O 2

25 2,3-disfosfoglicerato (DPG) Glucosio ADP 1,3-DPG 2,3-DPG mutasi 2,3-DPG ATP P i Cellule non-eritrociti: micromoli/l Eritrociti: millimoli/l Piruvato 3-PG 2-PG

26 DPG stabilizza la forma T dell Hb Hb R Alta affinità per O 2 DPG Hb T Bassa affinità per O 2

28 Vantaggio fisiologico dello spostamento a destra (bassa affinità per O 2 ) della curva Hb+O 2 A parità di PO 2 venosa e arteriosa, una diminuzione dell affinità Hb+O 2 aumenta il rilascio di O 2 ai tessuti La gittata cardiaca richiesta per portare una certa quantità di O 2 ai tessuti é minore I tessuti possono operare ad una PO 2 maggiore

29 Emoglobina fetale e 2,3-DPG HbF lega meno fortemente il DPG (β γ) Sangue fetale con affinità per O 2 maggiore del sangue adulto Il feto strappa O 2 al sangue materno attraverso la placenta

30 Monossido di carbonio (CO) Si lega all eme con affinità 300x superiore a quella dell O 2 : diminuisce la quantità di Hb disponibile per O 2 Terapia: ventilazione con 100% O 2 NB: CO e O 2 si legano allo stesso sito di Hb

31 Dalla sequenza degli aminoacidi alla patologia Ogni variazione della sequenza di aminoacidi può alterare la struttura quaternaria e la funzione di Hb e Mb

32 Patologia molecolare di Hb difetti qualitativi Sostituzione di residui in superficie: solitamente innocui (mutazioni silenti), eccetto HbS Sostituzioni di residui interni: destabilizzano la struttura quaternaria (formazione di precipitati o corpi di Heinz, interazione con membrana, lisi, anemia emolitica) Modificazioni che stabilizzano methb: impediscono formazione di HbO 2, cianosi Sostituzioni nell interfaccia αβ: impediscono transizioni T/R (spesso a favore di R), alta affinità per O 2, scarso rilascio di O 2, ipossia periferica, policitemia

33 Talassemie difetti quantitativi β-talassemia: mancata espressione della catena β Letale nell omozigote (Morbo di Cooley) Per alcuni anni, i pazienti esprimono la catena γ (persistenza ereditaria dell Hb fetale) α-talassemia: mancata espressione della catena α Produzione di β 4 (Hb H) o γ 4 (Hb Bart), funzionali, ma senza transizioni allosteriche né effetto Bohr Anche le talassemie proteggono dalla malaria (vantaggio per gli eterozigoti per propagare il gene)

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