Il sistema immunitario ha sviluppato un sistema altamente specializzato per la cattura degli antigeni e per la loro presentazione ai linfociti.

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Florindo Rizzi
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1 Come riescono pochi linfociti specifici per un antigene microbico a localizzare il microbo? Come riesce il sistema immunitario a produrre le cellule effettrici e le molecole piùadatte a debellare un determinato tipo di infezione? Il sistema immunitario ha sviluppato un sistema altamente specializzato per la cattura degli antigeni e per la loro presentazione ai linfociti.

2 Microrganismo Patogeno Macrofago

3 RISPOSTA ASPECIFICA Fagocitosi

4 RISPOSTA ASPECIFICA Fagocitosi

5 RISPOSTA ASPECIFICA Fagocitosi

6 Macrofago Presentante l antigene

7 Macrofago Presentante l antigene Linfocita T

8 Riconoscimento ATTIVAZIONE RISPOSTA SPECIFICA

9 Presentazione dell antigene Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità In tutti i mammiferi esiste un gruppo di geni che, seguendo le leggi di Mendel, codificano per proteine che sono espresse sulle membrane delle cellule ed il loro polimorfismo determina l'accettazione o il rifiuto di un trapianto. Questi geni aiutano il sistema immunitario a riconoscere i propri componenti da quelli estranei. Il gruppo di questi geni viene denominato: Complesso Maggiore di Istocompatibilità(Major Histocopatibility Complex o MHC). Questi geni giocano un ruolo fondamentale, non soltanto nella risposta immune verso i trapianti, ma anche sul controllo della presentazione antigenica e sullo sviluppo della risposta immunitaria. I prodotti di questi geni infatti forniscono il sistema per rendere riconoscibili peptidi antigenici ai linfociti T. In altre parole, servono per presentare l antigene al linfocita T.

10 Presentazione dell antigene Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità

11 Presentazione dell antigene Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità CARATTERISTICHE Affinchéavvenga il riconoscimento da parte dei linfociti T, deve avvenire il legame tra il recettore per le cellule T (TCR) che interagisce sia con l antigene che con le MHC dell APC. Esistono due tipi di geni MHC (I e II), che codificano due gruppi di proteine strutturalmente distinte ma omologhe fra loro.

12 Presentazione dell antigene Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità MHC Classe I Sono formate da due polipeptidi, dei quali uno, la catena alfa(α), ècodificato dalla regione genica dell MHC, mentre l altro, chiamato β-2 microglobulina (β2m), è codificato da un gene che non fa parte dell MHC MHC Classe II Le proteine dell MHC di classe II consistono di due polipeptidi legati non covalentemente, chiamati α e β

13 Presentazione dell antigene Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità MHC Classe I Sono espresse sulla superficie di tutte le cellule nucleate MHC Classe II Si trovano soltanto sulla superficie dei linfociti B, dei macrofagi e di altre APC

14 Presentazione dell antigene Il Recettore delle Cellule T (TCR) I recettori delle cellule T sono costituiti da proteine che dalla superficie della cellula T protrudono in ambiente extracellulare. Alla superficie di ogni cellula T sono presenti migliaia di TCR identici. Il TCR èformato da due proteine: una catena αe una catena β. Entrambe queste catene contengono un dominio variabile (V) e uno costante (C).

15 Presentazione dell antigene Il Recettore delle Cellule T (TCR)

16 Presentazione dell antigene Il Recettore delle Cellule T (TCR) I domini variabili Vαe Vβsi combinano per formare il sito di legame dell antigene. Il TCR riconosce e si lega all antigene SOLO SE esso èa sua volta legato a proteine dell MHC.

17 Presentazione dell antigene Co-recettori delle cellule T Alla loro superficie tutte le cellule T, oltre ai TCR, presentano anche delle peculiari proteine che agiscono da corecettori. Tutte le cellule T-helperesprimono il corecettore proteico CD4, mentre le cellule T-citotossichesono caratterizzate dal corecettore CD8

18 Presentazione dell antigene Co-recettori delle cellule T Linfociti T - CD4 + T-Helper: Regolano la risposta specifica Linfociti T -CD8 + T-Citotossici: Distruggono la cellula infetta

19 Presentazione dell antigene Il Recettore delle Cellule T (TCR) Quando il TCR si lega al complesso peptide-mhc, anche il corecettore si lega alla proteina MHC, rafforzando così l interazione molecolare e incrementando l attivazione delle cellule T. L associazione dell antigene con il tipo di MHC (classe I o II) determina il tipo di linfocita T coinvolto nella risposta immunitaria (CD8 o CD4, rispettivamente).

20 Presentazione dell antigene Il Recettore delle Cellule T (TCR) CD4 si legano solo alle proteine di classe II, rendendo possibile alle cellule T-helper di interagire solo con cellule presentanti l antigene, che esprimono proteine MHC di classe II. Viceversa, i corecettori CD8 si legano soltanto a proteine MHC di classe I, aumentando l interazione delle cellule T-citotossiche con le cellule bersaglio aventi proteine di classe I.

21 Presentazione dell antigene Co-recettori delle cellule T

22 Presentazione dell antigene Via di Classe I Le proteine citoplasmatiche derivate dal virus fagocitato o sintetizzate dai virus stesso all interno della cellula infetta, vengono dispiegate e degradate nei proteosomi. Virus Proteine virali Antigene Presentazione dell antigene MHC Classe I Reticolo endoplasmatico (ER) Cellula infetta I peptidi che ne derivano vengono trasportati nel reticolo endoplasmatico (ER); Se una molecola di classe I neo-sintetizzata trova un peptide adatto alla sua tasca, il complesso si stabilizza. Se non trova il peptide adatto viene degradata. I complessi MHC-antigene sulla superficie cellulare sono riconosciuti da linfociti T CD8 + (Citotossici) che provvedono alla distruzione della cellula infetta.

23 Linfocita T CD8 + Citotossico Presentazione dell antigene Via di Classe I Virus Proteine virali CD8 Antigene Presentazione dell antigene MHC Classe I Reticolo endoplasmatico (ER) Cellula infetta TCR Le proteine citoplasmatiche derivate dal virus fagocitato o sintetizzate dai virus stesso all interno della cellula infetta, vengono dispiegate e degradate nei proteosomi. I peptidi che ne derivano vengono trasportati nel reticolo endoplasmatico (ER); Se una molecola di classe I neo-sintetizzata trova un peptide adatto alla sua tasca, il complesso si stabilizza. Se non trova il peptide adatto viene degradata. I complessi MHC-antigene sulla superficie cellulare sono riconosciuti da linfociti T CD8 + (Citotossici) che provvedono alla distruzione della cellula infetta.

24 Fagolisosoma APC Fagosoma Presentazione dell antigene MHC Classe II Reticolo endoplasmatico (ER) Presentazione dell antigene Via di Classe II Le APC sintetizzano continuamente nel loro ER molecole MHC di classe II. Un antigene proteico può dare origine a moltissimi peptidi, solo pochi dei quali (1 o 2) possono legarsi alle molecole MHC di classe II I peptidi antigenici capaci di legarsi alle molecole MHC di un soggetto sono definiti epitopi immunodominanti. I complessi MHC-antigene vengono trasportati sulla superficie cellulare dove sono riconosciuti da linfociti T CD4 + (Helper) che provvedono all attivazione dei linfociti B per la produzione di anticorpi.

25 Linfocita T CD4 + Helper Presentazione dell antigene Via di Classe II TCR CD4 Le APC sintetizzano continuamente nel loro ER molecole MHC di classe II. Un antigene proteico può dare origine a moltissimi peptidi, solo pochi dei quali (1 o 2) possono legarsi alle molecole MHC di classe II Fagolisosoma APC Fagosoma Presentazione dell antigene MHC Classe II Reticolo endoplasmatico (ER) I peptidi antigenici capaci di legarsi alle molecole MHC di un soggetto sono definiti epitopi immunodominanti. I complessi MHC-antigene vengono trasportati sulla superficie cellulare dove sono riconosciuti da linfociti T CD4 + (Helper) che provvedono all attivazione dei linfociti B per la produzione di anticorpi.

26 Diversità del TCR La variabilità del TCR è generata mediante riarrangiamento genico.

27 Diversità del TCR

28 Diversità delle proteine dell MHC Le proteine dell MHC sono prodotte da alcuni dei geni che si trovano nel complesso maggiore di istocompatibilità. Questi geni sono chiamati, nell insieme, HLA (human leukocyte antigens = antigeni dei leucociti umani)

29 Diversità delle proteine dell MHC All interno di una determinata specie non tutte le proteine MHC hanno un identica struttura. In diversi individui sono spesso riscontrabili sottili differenze nella sequenza aminoacidica delle loro molecole di MHC. Polimorfismi Nell uomo esistono centinaia di differenti alleli per la sintesi delle proteine MHC, e queste differenze sono la ragione principale per cui i tessuti trapiantati da un individuo a un altro sono riconosciuti come non-self e sono generalmente rigettati.

30 Diversità delle proteine dell MHC Polimorfismo Padre Madre Figli

31 Diversità delle proteine dell MHC Polimorfismo Poligenia

32 Diversità delle proteine dell MHC MHC di Classe I: HLA-A HLA-B Cromosoma 6 HLA-C β2m Cromosoma 5 MHC di Classe II: HLA-DP HLA-DQ Cromosoma 6 HLA-DR

33 Diversità delle proteine dell MHC

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