Delezione. Duplicazione. Variazioni della struttura. Inversione. Traslocazione. Mutazioni cromosomiche. Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia

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1 Delezione Variazioni della struttura Duplicazione Inversione Mutazioni cromosomiche Variazioni del numero Traslocazione Aneuploidie Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia Variazioni del numero di assetti cromosomici Monoploidia Poliploidia

2 Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura a o del numero dei cromosomi Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici, chimici o biologici Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all interno del gene Nell uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità,, malformazioni congenite, ritardo mentale e neoplasie Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il processo evolutivo Sono identificabili attraverso l analisi l del cariotipo o per FISH, Fluorescence In Situ Hybridization

3 Analisi citogenetica Cariotipo FISH

4 I riarrangiamenti cromosomici Quali sono I meccanismi molecolari che li generano Gli effetti citologici e fenotipici che determinano Le patologie umane che generano

5 Variazioni della struttura I riarrangiamenti cromosomici delezione duplicazione inversione traslocazione

6 Origine dei riarrangiamenti cromosomici

7 Effetti citologici delle delezioni Cromosomi più corti Formazione di un ansa alla meiosi di una delezione eterozigote La delezione di un segmento cromosomico contenente il centromero causa in meiosi la perdita dell intero cromosoma

8 Effetti fenotipici delle delezioni Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi: Aploinsufficienza Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza

9 Esempio di delezione nell uomo La sindrome di cri-du-chat Cariotipo di un individuo maschio con la sindrome di cri-du-chat

10 Caratteristiche citologiche delle duplicazioni Le duplicazioni possono essere adiacenti o in regioni diverse dello stesso cromosoma o su cromosomi diversi. Quelle adiacenti possono essere in tandem o invertite Formazione di un ansa alla meiosi di una duplicazione eterozigote

11 Eventi multipli di duplicazioni per crossing-over ineguale

12 Effetti fenotipici delle duplicazioni Le duplicazioni possono retromutare Squilibrio del dosaggio genico Le duplicazioni sono fonte di ulteriore materiale genetico, capace di evolvere verso nuove funzioni

13 Evoluzione dei geni delle globine

14 Crossing-over ineguale nel locus delle beta-globine

15 Caratteristiche citologiche delle inversioni Inversioni pericentriche e inversioni paracentriche Le inversioni possono essere individuate attraverso l analisi del cariotipo poiché alterano il bandeggio Le inversioni in eterozigosi possono formare un ansa durante la meiosi

16 Effetti fenotipici delle inversioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative Le inversioni in omozigosi modificano le relazioni di linkage dei geni coinvolti nell inversione Nella meiosi singoli eventi di crossing over all interno del segmento invertito generano prodotti ricombinanti con una frequenza molto bassa

17 Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di crossing over delle inversioni paracentriche Parentali Ricombinanti I cromosomi ricombinanti (uno dicentrico e uno senza centromero) danno origine a gameti o zigoti non vitali. Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell inversione la frequenza di ricombinazione è zero

18 Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di crossing over delle inversioni pericentriche Parentali Ricombinanti I cromosomi ricombinanti contengono delezioni/duplicazioni che in rari casi possono dare origine a gameti e zigoti vitali. Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell inversione la frequenza di ricombinazione è molto bassa

19 Inversioni nell evoluzione del genoma

20 Caratteristiche citologiche delle traslocazioni Traslocazioni reciproche e non reciproche In individui eterozigoti per traslocazioni reciproche i cromosomi con le traslocazioni formano una struttura a croce durante la meiosi

21 Effetti fenotipici delle traslocazioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative o ancora possono creare nuovi prodotti genici per fusione Le traslocazioni in omozigosi modificano le relazioni di linkage dei geni traslocati Le traslocazioni reciproche eterozigoti causano semisterilità poiché il 50% dei gameti prodotti dalla meiosi dà origine a zigoti non vitali

22 Prodotti meiotici di una traslocazione reciproca eterozigote

23 Traslocazione Robertsoniana

24 La traslocazione robertsoniana come causa della Sindrome di Down familiare

25 Meccanismi con cui si generano gli oncogeni

26 Le traslocazioni possono causare tumori Traslocazione reciproca nel linfoma di Burkitt Traslocazione reciproca nella leucemia mieloide cronica

27 Traslocazione nella leucemia mieloide

28 I tipi di aneuploidie degli organismi diploidi Nullisomia (2n-2): è la perdita di una coppia di cromosomi omologhi Monosomia (2n-1): è la perdita di un singolo cromosoma Trisomia (2n+1): è il guadagno di un singolo cromosoma Tetrasomia (2n+2): è il guadagno di una coppia di cromosomi omologhi

29 La nondisgiunzione meiotica è il principale meccanismo molecolare dell aneuploidia nondisgiunzione dei cromosomi omologhi nondisgiunzione dei cromatidi fratelli

30 Le aneuploidie del cromosoma X sono le più comuni nell uomo Tutti i cromosomi X in eccesso vengono inattivati

31 Sindrome di Turner (X0) Cariotipo 45, X

32 Sindrome di Klinefelter (XXY) Cariotipo 47, X

33 Le trisomie autosomiche nell uomo Trisomia 21 Trisomia 13 Trisomia 18 Sindrome di Down 1/800 Sindrome di Patau 1/15000 Sindrome di Edwards 1/8000

34 Relazione tra età materna e Sindrome di Down

35 I meccanismi molecolari che causano le euploidie Monoploidia Triploidia uova non fecondate. Partenogenesi fecondazione dell oocita da parte di due spermi I o II divisione meiotica abortiva nei gameti Tetraploidie prima divisione mitotica dello zigote abortiva

36 Effetti fenotipici delle euploidie Monoploidia uomo: letale animali: in alcuni è letale in altri è fisiologica (esempi: i mashi di vespe, api e formiche) piante: condizione fisiologica o tollerata se indotta artificialmente La condizione letale associata alla monopolidia è dovuta a: 1. squilibrio del dosaggio genico 2. manifestazione fenotipica di mutazioni letali recessive uomo: letale; i triploidi possono arrivare alla nascita Poliploidia animali: nei mammiferi e negli uccelli è letale; in alcuni invertebrati, pesci e rettili è fisiologica (esempi: i salamandre e rane) piante: in molte specie è fisiologica

37 Comportamento degli euploidi in meiosi Monoploidi Triploidi sterili I gameti vengono prodotti per mitosi Bassissima probabilità di produrre un gamete bilanciato aploide o diploide. Probabilità di produrre un gamete aploide è di (½) n, dove n = numero dei cromosomi. In agricoltura questa condizione di sterilità viene utilizzata per produrre piante con frutti senza semi Tetraploidi Essendo poliploidi pari la meiosi in teoria potrebbe avvenire correttamente producendo gameti bilanciati diploidi. In realtà l appaiamento e la segregazione degli omologhi non avviene correttamente pertanto si ha sterilità

38 Anomalie cromosomiche tra aborti spontanei e nati vivi di gravidanze il 50% degli aborti spontanei è dovuto ad anomalie cromosomiche

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