La terapia antibiotica empirica nel paziente con sepsi severa. Tiziana Quirino U.O. Malattie Infettive Ospedale di Busto Arsizio

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1 La terapia antibiotica empirica nel paziente con sepsi severa Tiziana Quirino U.O. Malattie Infettive Ospedale di Busto Arsizio Incontri SIMIT Lombardia Lecco, 22 aprile 2013

2 Consumo di antibiotici in comunità Gyssens CID 2007

3 Pochi nuovi antibiotici Modesto interesse economico Minor disponibilità di antibiotici 35 Nuovi antibiotici per decade di sintesi Nuovi antibiotici '40 '50 '60 '70 '80 '90 '00 JH Rex 2003

4 I nuovi antibiotici Antibiotico Famiglia Approvazione USA AIC Italia Quinudalfopristin Sinergistine Linezolid Oxazolidinoni Cefditoren Cefalosporine 2001 na Ertapenem Carbapenemi Gemifloxacina F-chinoloni 2003 na Daptomicina Lipopeptidi Telitromicina Ketolidi Tigeciclina Glicilcicline

5 Steps nell uso degli antibiotici Precoce riconoscimento e consapevolezza della gravità dell infezione Definizione eziologica (appropriatezza microbiologica) Precoce avvio della terapia empirica/mirata Posologia, vie di somministrazione, durata Verifica dell efficacia

6 Steps all uso degli antibiotici Precoce riconoscimento e consapevolezza della gravità dell infezione Definizione eziologica (appropriatezza microb.) Precoce avvio della terapia empirica Posologia, vie di somministrazione, durata Verifica dell efficacia

7 Quando iniziare la terapia? Se il paziente è critico, SUBITO «Frapper fort et frapper vite» Paul Ehrlich, al 17 International Congress of Medicine, Londra 1913 Lancet 1913; 2:

8 Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department Gaieski DF et al, Crit Care Med 2010; 38:

9 Timing

10 Terapia empirica della sepsi Rimane una delle scelte più critiche e deve essere: RAPIDA (1 h) ma dopo una opportuna ricerca microbiologica Hit early APPROPRIATA: Spettro allargato tenendo bene in mente la problematica delle resistenze batteriche Hit hard Ricercare il sito di infezione e fattori predisponenti Modificare la terapia quando disponibile un dato colturale compatibile (de-escalation) Tenendo presente che un ampio numero di pazienti con sepsi non avrà un isolamento microbiologico

11 Terapia empirica della sepsi RAPIDA (1 h) ma dopo una opportuna ricerca microbiologica APPROPRIATA: Spettro allargato tenendo bene in mente la problematica delle resistenze batteriche Hit hard Ricercare il sito di infezione e fattori predisponenti Modificare la terapia quando disponibile un dato colturale compatibile (de-escalation)

12 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA? IL MICROORGANISMO - UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA IL SITO D INFEZIONE - Orienta verso il germe potenzialmente in causa - Differente penetrazione degli antibiotici IL FARMACO - UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti Concentrazione nella sede di infezione IL PAZIENTE - UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE Provenienza del paziente Gravità della malattia Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

13 COSA SIGNIFICA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA CORRETTA? IL PUZZLE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA IL MICROORGANISMO - Una buona scelta microbiologica/epidemiologica Linee guida locali che tengano in considerazione il quadro delle resistenze

14 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA? IL MICROORGANISMO - UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA IL SITO D INFEZIONE - Orienta verso il germe potenzialmente in causa - Differente penetrazione degli antibiotici IL FARMACO - UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti Concentrazione nella sede di infezione IL PAZIENTE - UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE Provenienza del paziente Gravità della malattia Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

15 Sito di infezione E il fattore che influenza maggiormente la scelta dell antibiotico (es. un trauma penetrante addominale richiede una terapia per bacilli Gram negativi, anaerobi, enterococchi) Conoscere caratteristiche Pk/Pd che influenzano la penetrazione del farmaco nel sito di infezione

16 Diffusibilità per sito Linezolid

17 Diffusibilità per sito Linezolid Daptomicina Tigeciclina

18 Concentrazione di vancomicina in ELF/plasma Cmin ideale per MRSA Vancomicina 5 0 plasma ELF (Lamer, AAC, 1993)

19 Concentrazioni di LINEZOLID (µg/ml) TIME (h) Farmacocinetica polmonare di Linezolid (Conte JE et al. AAC, 2002; 46: ) C ELF /C PLASMA PLASMA ELF DOSE = 600 MG BID x 5 dosi MIC 90 for S. AUREUS MIC 90 for ENTEROCOCCUS MIC 90 for S. PNEUMONIAE 1 t 1/2 = 7 h 0.4 t 1/2 = 6.9 h

20 Caratteristiche dei nuovi antibiotici DAPTOMICINA TIGECICLINA Polmone 9% 7750% BAL-ELF 2% 132% Blister fluid 68% 78% CSF 6% 52% Effetti collaterali Formulazione Aumento CPK (3%), GI, cefalea, flebiti EV 8-10 mg/kg X 1 Nausea (25%) e vomito (12%) EV (50 mg x 2) Loading dose 100

21 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA? IL MICROORGANISMO - UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA Il SITO D INFEZIONE - Orienta verso il germe potenzialmente in causa - Differente penetrazione degli antibiotici IL FARMACO - UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti Concentrazione nella sede di infezione IL PAZIENTE - UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE Provenienza del paziente Gravità della malattia Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

22 Quale antibiotico?

23 Appropriate antibiotic therapy reduces mortality rates in patients with bloodstream infection Mortality (%) RR = Appropriate therapy at beginning RR = relative risk of death RR = 2.46 Appropriate therapy only after susceptibility determined RR = 3.18 Inappropriate therapy at all timepoints Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:

24 Le domande: Quali molecole? Quante molecole? Che dose? Per quanto tempo?

25 Caratteristiche farmacodinamiche degli antibiotici 1. Tempo-dipendenti Beta-lattamine Glicopeptidi Linezolid Macrolidi 2. Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, Daptomicina Aminoglicosidi; Ketolidi

26 Caratteristiche farmacodinamiche Antibiotici tempo-dipendenti Ottimizzazione: aumentare le infusioni o infusione continua Limiti: degradazione (per carbapenemi o amoxi-clavul. >10% dopo 5 h) compliance Antibiotici concentrazione-dipendenti Ottimizzazione: monosomministrazione ad alte dosi Limiti: emivita plasmatica tossicità

27 Modalità di sommministrazione Lodise CID 2007

28 Infusione dosaggio adulti: la maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni. Nelle infezioni dovute a microrganismi meno sensibili, il dosaggio giornaliero di imipenem per uso endovenoso può essere aumentato a 50 mg/kg/die; comunque non si devono superare i 4 g/die, qualunque sia il peso del paziente

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30 Durata in base all infezione x PATOLOGIA x MICRORGANISMO Cistite 3 gg Batteriemia gg Pielonefrite acuta 14 gg Pericardite 28 gg Pielonefrite ricorrente 42 gg Osteomielite acuta 42 gg Prostatite cronica 90 gg POLMONITE Pneumococco 5-7 gg Legionella gg Stafilococco gg Pseudomonas gg MENINGITE Meningococco 7 gg Pneumococco gg Listeria gg

31 Quante molecole? monoterapia vs terapia di combinazione

32 Quante molecole? Argomenti a favore della monoterapia: La monoterapia con carbapenemi e cefalosporine di ultima generazione mostra pari efficacia vs associazione beta lattamine e aminoglicosidi Ureidopenicilline con inibitori beta lattamasi altamente efficaci nella monoterapia di sepsi in neutropenici, sepsi addominale, polmoniti nosocomiali

33 Gram negativi: 3077 pazienti Safdar, Lancet Infect Dis 2004

34 Quante molecole? Argomenti a favore per terapia di combinazione: Allargamento spettro antimicrobico Sinergismo Minore induzione resistenza

35 ..ma in alcuni casi è indispensabile azione sinergica Infezioni da CRE Combinazione vs monoterapia

36 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA APPROPRIATA? IL MICROORGANISMO - UNA BUONA SCELTA MICROBIOLOGICA/EPIDEMIOLOGICA Il SITO D INFEZIONE - Orienta verso il germe potenzialmente in causa - Differente penetrazione degli antibiotici IL FARMACO - UNA CORRETTA SCELTA DI FARMACOCINETICA E DI SOMMINISTRAZIONE Farmaci tempo dipendenti vs farmaci concentrazione dipendenti Concentrazione nella sede di infezione IL PAZIENTE - UNA SCHEDULA MIRATA SULLE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE Provenienza del paziente Gravità della malattia Condizioni fisiopatologiche che ne influenzano la distribuzione

37 L antibiotico e l ospite Immuno competente Immunodepresso Immunodeficienze primitive Immunodeficienze iatrogene AIDS Leucemie e linfomi Trapianti Compromesso Diabete Alcolismo Tossicodipendente Politraumatismi Ustioni gravi Splenectomia Insufficienza renale cronica

38 Variazioni dose Aumento dei liquidi extracellulari: - Versamenti - Mediastinite - Edema - Terapia infusiva - Drenaggi - Ipoalbuminemia Aumento della clearance renale: - Abuso di droghe - Ustioni - Iperdinamicità - Farmaci emodinam. attivi - Leucemia - Ipoalbuminemia Riduzione della clearance renale: - Insufficienza renale - Dialisi - Invecchiamento Pea Clin Pharmacokinet 2003

39 Fattori di rischio per infezione da germi produttori di ESBL Almeno uno dei seguenti fattori: Ospedalizzazione nei tre mesi precedenti (anche RSA) Infezione Vie Urinarie ricorrenti Recente trattamento con aminopenicilline, cefalosporine e chinoloni (3 mesi precedenti) Precedente isolamento di ceppi produttori di ESBL nel paziente od in contatti stretti (RSA)

40 E. coli P. aeruginosa Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Klebsiella spp. P. mirabilis P.vulgaris M. morganii Providencia spp. Haemophilus spp. Salmonella spp. S. maltophilia Others Outpatients Inpatients ICUs

41 E. coli P. aeruginosa Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Klebsiella spp. P. mirabilis P.vulgaris M. morganii Providencia spp. Haemophilus spp. Salmonella spp. S. maltophilia Others Outpatients Inpatients ICUs

42 Steps all uso degli antibiotici Precoce riconoscimento e consapevolezza della gravità dell infezione Definizione eziologica (appropriatezza microb.) Precoce avvio della terapia empirica/mirata Posologia, vie di somministrazione, durata, Verifica dell efficacia

43 Verifica dell efficacia De-escalation therapy: approccio iniziale di terapia antibiotica empirica di associazione ad ampio spettro, considerando la successiva semplificazione in presenza di un isolato batterico o secondo le condizioni cliniche. Squadra vincente si cambia

44 Quando rivalutare la terapia?

45 Sito d infezione Caratteristiche epidemiologicje Terapia Sede ignota ESBL- Piperacillina Tazobactam + Vancomicina ESBL+ Meropenem + Vancomicina Polmonite Comunitaria Rocefin+ azitromicina Nosocomiale o Alto Rischio Meropenem + Levofloxacina + Linezolid Meninigite Comunitaria Ceftriaxone + ampicillina IAI Di comunità rischio ESBL- Piperacillina Tazobactam Di comunità rischio ESBL + Meropenem Nosocomiale Meropenem + Vancomicina + Caspofungina SSTI Classe 4 Vancomicina + Meropenem Urosepsi ESBL- Piperacilllina/tazobactam ESBL+ Ospedale di Lecco Tabella riassuntiva Meropenem

46 Ospedale Niguarda

47 Goal of antibiotic Therapy