LA MENINGITE MENINGOCOCCICA

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1 Responsabile: Dott. Massimo Valsecchi Redazione: NEWSLETTER N D.ssa Giuseppina Napoletano t Dott. Federico Gobbi Dott.ssa Emma Conti Dott.ssa Chiara Postiglione Recapiti: tel tel Le newsletter e gli aggiornamenti in epidiemiologia sono reperibili nel sito della Regione del Veneto al seguente indirizzo: +Persona/Sanita/Prevenzione/Stili+di+vit a+e+salute/malattie+viaggiatori+interna zionali/newsletter.htm Nel sito del Dipartimento di Prevenzione ULSS 20 all indirizzo: ews.html Supporto tecnico: Lucrezia Tognon Andrea Comin LA MENINGITE MENINGOCOCCICA Introduzione Tra tutte le infezioni che colpiscono le meningi (membrane che circondano l encefalo e il midollo spinale), quelle di origine batterica destano le maggiori preoccupazioni, sia dal punto di vista clinico che di sanità pubblica. Le meningiti di origine virale non hanno, di solito, conseguenze gravi e si risolvono nell arco di 7-10 giorni; quelle batteriche, invece, sono estremamente più serie, essendo gravate da possibili sequele e da elevata letalità, anche in situazioni di appropriata e tempestiva terapia. Gli agenti eziologici responsabili di oltre il 75% di tutte le meningiti batteriche nel mondo, e di oltre il 90% di quelle dei bambini, sono tre: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae ed Haemophilus influenzae tipo B (HiB). Va detto che nei Paesi industrializzati, grazie all ampio utilizzo del vaccino anti-hib, la meningite dovuta a questo batterio è praticamente scomparsa. La meningite da meningococco si distingue dalle altre meningiti batteriche in quanto può presentarsi, oltre che in forma sporadica, anche sotto forma di estese epidemie (come ad esempio nell Africa sub-sahariana). Epidemiologia La meningite meningococcica è diffusa in tutto il mondo, ma la maggior incidenza di casi si riscontra nei paesi dell Africa sub-sahariana (circa il 60% dei casi notificati nel mondo). L epidemiologia dell infezione può variare a seconda dell area geografica: il sierogruppo A è prevalente in Africa, nella zona sub-sahariana, e Asia, mentre in Europa, Australia ed America sono più comuni i sierogruppi B e C. Negli Stati Uniti, da qualche anno, il sierogruppo Y viene isolato con sempre maggiore frequenza, tanto da raggiungere punte del 40% degli isolamenti (fig. 1). Negli ultimi anni si osserva un aumento dei casi dovuti al ceppo Y anche in Europa. Nella Regione Veneto l isolamento di questo ceppo è passato dal 3% nel 2007 al 12% nel 2012 (Report sistema di sorveglianza regionale delle meningiti, anni ,

2 Fig. 1 Distribuzione mondiale dei principali sierogruppi di Neisseria meningitidis. Per quanto riguarda il continente africano, ogni anno si osservano manifestazioni epidemiche nella zona compresa tra l Etiopia ed il Senegal, la cosiddetta cintura delle meningiti ovvero meningitis belt (fig. 2). Il fenomeno è particolarmente evidente durante la stagione secca (periodo dicembre-giugno), mentre ogni 4-10 anni si verificano epidemie più estese e gravi. Fig. 2 Aree con frequenti epidemie di meningite meningococcica (CDC). I Paesi che fanno parte della cintura della meningite sono oggetto di una sorveglianza permanente nell ambito del Progetto Vaccini Meningite, sviluppato dagli stati interessati, con la collaborazione dell OMS. Lo scopo è identificare le epidemie in modo tempestivo per meglio affrontarle e prevenirle con l intervento vaccinale. Secondo i dati dell OMS, nel primo semestre 2013, sono stati notificati, da 18 dei 19 paesi dell Africa posti sotto sorveglianza, un totale di casi di meningite, di cui 131 mortali (tasso di letalità del 9,1%). 2

3 I paesi più colpiti sono stati: Repubblica Democratica del Congo (5.411), Burkina Faso (2.143), Nigeria (753), Camerun (557), Sudan (509), Benin (504); gli altri paesi hanno segnalato meno di 500 casi. Si è registrato un calo dei casi dovuti al ceppo A ed un aumento di quelli dovuti agli altri ceppi. Nel 2009 i casi di meningite in quest'area furono , dovuti per il 90% al meningococco A, con decessi. La riduzione del numero di casi, in questi Paesi, il più basso registrato durante la stagione epidemica negli ultimi 10 anni, è maggiormente attribuibile alla progressiva introduzione, dal 2010, del vaccino coniugato contro il meningococco A. In Africa sub-sahariana il sierogruppo A è da sempre l agente eziologico predominante, ma negli ultimi anni le epidemie sono causate principalmente dal sierogruppo W135. In particolare, quest anno è stata notificata in Guinea un epidemia con 404 casi sospetti (38 decessi), attribuibili in massima parte a Neisseria meningitidis sierogruppo W135. Nei Paesi industrializzati l incidenza annua della meningite meningococcica, negli ultimi decenni, è risultata di 1-2 casi/ abitanti. In particolare, l Italia mostra oggi un trend di incidenza tra i più bassi d Europa ed il numero di casi di meningite, per anno, è in costante diminuzione. Attualmente si verificano ogni anno circa 900 casi d'infezione di origine batterica delle meningi, di cui, circa un terzo, sono provocate dal meningococco. La fascia di età più colpita è quella tra i 5 e i 40 anni, con due picchi di incidenza: al di sotto dell anno e nei giovani adulti dai 15 ai 24 anni; non si osservano particolari differenze tra maschi e femmine. In Italia sono attivi due flussi di sorveglianza interregionale per le meningiti: il flusso di Sorveglianza Speciale per le Malattie Invasive Batteriche (MIB), dell Istituto Superiore di Sanità, e quello afferente al Sistema Informativo Malattie Infettive (SIMI), che raccolgono sistematicamente i dati sui nuovi casi di malattia e sulla tipizzazione dei vari agenti eziologici. L accesso via web al sistema MIB, consente un adeguata informazione sull evoluzione di un focolaio epidemico. Secondo i dati di Sorveglianza nazionale del 2012, l incidenza della malattia invasiva da meningococco nel 2010 è stata dello 0,24 su abitanti, con un picco massimo nei bambini con meno di 1 anno d età (4,6/ ). I dati dal 1995 al 2010 mostrano un picco di frequenza di meningite da Neisseria meningitidis nel 2004 (fig. 3), seguito da una progressiva riduzione come diretta conseguenza dell uso del vaccino coniugato contro il meningococco di gruppo C. Fig. 3 Casi di meningite da Neisseria Meningitidis in Italia. 3

4 La tabella 1 mostra gli agenti eziologici delle malattie batteriche invasive nell anno 2012, distinti per regione, secondo i dati di sorveglianza del SIMI. Tab. 1 Malattie batteriche invasive suddivise per agente eziologico, distinte per Regione Anno La tabella 2 evidenzia la distribuzione dei casi di meningite e sepsi+meningite, causati dal solo meningococco, dal 2005 al 2009, distribuiti per regione e per fascia di età. Tab. 2 Meningiti e sepsi + meningiti da N. meningitidis. Numero di casi e relativa incidenza, notificati dal 2005 al 2009 in Italia, per Regione e fasce di età. Per quanto riguarda la tipizzazione batteriologica, dal 1994 al 2003, la maggior parte dei meningococchi identificati era risultata appartenere al sierogruppo B, (75% nel 2001, 56% nel 2003). Il sierogruppo C, come già detto, dopo un rapido aumento tra il 2000 e il 2005, ha subìto una significativa riduzione dei casi, molto probabilmente legata all offerta vaccinale. Attualmente sono prevalenti in Italia i ceppi B e C. Negli ultimi anni, si osserva un aumento del primo e una parallela diminuzione del secondo. Rimane elevato, comunque, il numero delle infezioni per le quali non è disponibile l informazione relativa alla tipizzazione (nel 2011 pari al 23% e nel 2012 al 22% ). 4

5 Nella Regione Veneto, oltre alle due modalità di raccolta dei dati sopraccitate, dal 2007 è attivo il Sistema di Sorveglianza delle Malattie Batteriche Invasive basato sugli isolamenti dei laboratori di Microbiologia (SSM), con lo scopo di permettere una descrizione, il più esaustiva possibile, dell andamento epidemiologico di tali patologie nel territorio regionale. In Veneto, nel periodo , attraverso i tre flussi di sorveglianza, sono stati notificati complessivamente 120 casi di patologia correlata ad infezione da Neisseria meningitidis (Report sulla sorveglianza regionale delle meningiti del maggio 2013). La disaggregazione per classe di età evidenzia un doppio picco: all'età di 2-4 anni (15% dei casi) e di anni(13,3% dei casi). Il tasso di notifica per abitanti, disaggregato per trimestre di segnalazione e classe d età, è evidenziato nella figura 4. Si nota come il tasso di notifica è costantemente più elevato nei soggetti con età inferiore ai 5 anni, e viene mantenuta una ciclicità stagionale. Nei soggetti con età inferiore all anno di età è pari a 5,7 per abitanti. Fig. 4 Tasso di notifica (x abitanti) per MBI da Neisseria meningitidis, per trimestre e classe di età, Regione Veneto (anni ). La figura 5 illustra la distribuzione percentuale e assoluta, per sierogruppo di Neisseria meningitidis: si evidenzia la diminuzione percentuale dei ceppi da sierogruppo C, isolati nel periodo in studio (44,4% nel 2007, 20% nel 2008, 33,3% nel 2009 e nessun caso nel biennio ). Fig. 5 Distribuzione percentuale e assoluta dei casi di Neisseria meningitidis per sierogruppo (anni ). 5

6 Analizzando il tasso di notifica (per abitanti) per Neisseria meningitidis, per classe di età e per sierotipo, si è evidenziato come nell età inferiore all anno, nonostante i ceppi non tipizzati, il 62,5% dei casi sono attribuibili al meningococco tipo B (10 casi su 16 totali), con un tasso specifico per il ceppo B pari a 3,5 per ; si rileva un secondo picco per la classe di età anni (1,2 per ), con un tasso specifico per meningococco B di 0,6 per abitanti. Rischio per i viaggiatori L impatto della malattia meningococcica è massimo in Africa, nella zona della cintura della meningite, dove, durante la stagione secca (dicembre-giugno), l incidenza può arrivare a casi ogni abitanti, cioè l 1% della popolazione. Durante il periodo non epidemico il tasso di malattia meningococcica in queste regioni è di 5-10 casi per abitanti, per anno. I bambini sono a maggior rischio, ma il 60% dei casi si verifica negli adolescenti e adulti. Il rischio di contrarre la meningite meningococcica è più elevato per i viaggiatori, nelle zone della cintura della meningite, che hanno un contatto prolungato con la popolazione locale, durante la stagione secca. Tra i fattori che influiscono sul rischio vi sono: la destinazione (iperendemica/endemica), la durata del viaggio, il comportamento sociale durante il viaggio (incluso il mezzo di trasporto), la densità abitativa, lo stato vaccinale. Va anche considerato che, in alcuni Paesi stranieri, una diagnosi tempestiva ed accurata può rivelarsi difficoltosa. Il pellegrinaggio alla Mecca (Hajj), Arabia Saudita, è associato ad un aumentato rischio e, infatti, sono stati registrati episodi epidemici di meningite meningococcica in pellegrini, al ritorno, o nei loro contatti; per questo motivo il governo dell'arabia Saudita richiede un certificato di vaccinazione. Profilassi La meningite meningococcica è soggetta a notifica obbligatoria entro 12 ore (classe II, Decreto ). Poiché il batterio sopravvive solo per pochi minuti al di fuori dell organismo, non è necessaria la disinfezione ambientale o la chiusura dei locali comunitari (es. scuole) dove si sia manifestato un caso di malattia invasiva. La sorveglianza sanitaria dei contatti a rischio va prolungata fino a 10 giorni dall esposizione, considerando il massimo periodo di incubazione della malattia. La profilassi farmacologica è rivolta principalmente ai soggetti che hanno avuto contatti stretti e prolungati con l ammalato, sia in famiglia che in comunità (es. scuole, voli in aereo di durata superiore alle 8 ore, manovre sanitarie, ecc.). In tal caso, è necessario iniziarla il prima possibile, meglio se entro 24 ore dalla diagnosi, anche sospetta, e, comunque, entro le 72 ore dal possibile contatto; dopo due settimane ha poco valore. Il farmaco di prima scelta è la rifampicina al dosaggio di 600mg ogni 12 ore per 2 giorni (10mg/kg per 2 giorni nel bambino); in alternativa si possono usare: ceftriaxone (250mg i.m. dose singola, può esser utilizzato nelle donne in gravidanza); ciprofloxacina ( mg in singola dose, non utilizzare in età inferiore a 18 anni) oppure azitromicina (500mg in singola dose). Nella tabella 3 sono riportati i farmaci utilizzati per la chemioprofilassi, con la posologia. 6

7 Tab. 3 Farmaci utilizzati per la chemioprofilassi della meningite meningococcica. Lattanti, bambini, adulti Rifampicina1 Età Dose Durata 1 mese 5 mg/kg PO 2 giorni ogni 12 ore 1 mese 10 mg/kg (max 600 mg) 2 giorni PO ogni 12 ore adulti 600 mg PO 2 giorni ogni 12 ore 12 anni 125 mg IM Dose singola > 12 anni 250 mg IM Dose singola 18 anni mg Dose singola PO Non raccomandato per l utilizzo < 18 anni, in gravidanza e durante l allattamento 10 mg/kg Non raccomandata. E efficace per l eradicazione dello stato di portatore nasofaringeo; può essere usata nelle zone dove è segnalata resistenza alla ciprofloxacina. Ceftriaxone Ciprofloxacina Azitromicina 1, 2 Precauzioni < 15 anni Dose singola Non utilizzare in gravidanza. Può interferire con l efficacia di contraccettivi orali, alcuni antiepilettici e anticoagulanti. Può macchiare le lenti a contatto morbide Per ridurre il dolore dovuto all iniezione, diluire con lidocaina all 1% In associazione alla profilassi farmacologica (passiva), in casi particolari, va presa in considerazione la possibilità di instaurare una vaccinazione di massa (profilassi attiva) con lo scopo di ridurre la possibilità di trasmissione di casi secondari. Il vaccino, inoltre, è efficace anche nei confronti dello stato di portatore sano, limitando quindi la circolazione del batterio. La vaccinazione e il dato relativo alla copertura vaccinale risultano strumenti indispensabili per il controllo ed il monitoraggio della malattia invasiva da meningococco. In Italia sono in commercio i seguenti vaccini anti-meningococco: 1. coniugato contro il sierogruppo C 2. coniugato tetravalente (A, C, W135, Y) 3. polisaccaridico tetravalente (A, C, W135, Y) 4. contro la meningite da N. meningitidis di sierogruppo B 1) Il vaccino coniugato contro il sierogruppo C E costituito dall oligosaccaride ceppo C, coniugato a proteine vettrici, come la proteina CRM-197 (tossina del Corynebacterium diphteriae detossificato), o il tossoide tetanico. Il vaccino può essere somministrato anche ai bambini di età inferiore a due anni. Il numero di dosi necessarie per l immunizzazione varia in base all età del soggetto da vaccinare; dopo l anno di età è somministrato in un unica dose. E dotato di un elevata efficacia protettiva (97%), presumibilmente di lunga durata; inoltre, ha fornito benefici anche per i soggetti non vaccinati grazie all immunità di gregge, che ha ridotto la trasmissione e abbassato il rischio di infezione. Il vaccino è generalmente ben tollerato. La cefalea è l evento collaterale più frequente (12%) nei tre giorni successivi alla vaccinazione, anche la febbre può essere presente nei primi giorni. Rara è la comparsa di petecchie o di altre manifestazioni emorragiche. 7

8 2) Il vaccino coniugato tetravalente E costituito da 4 polisaccaridi, sierogruppi A, C, W135, Y, coniugati ciascuno con il tossoide tetanico o la proteina CRM-197, il che suscita una risposta immune Tdipendente; consente di sviluppare maggiore immunogenicità e una memoria immunitaria a distanza di anni. Il vaccino, somministrato per via intramuscolare (deltoide), è indicato per l immunizzazione di adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 12 mesi o di età 2 anni, a seconda del prodotto utilizzato. Può essere utilizzato per proteggere contro le infezioni causate dai ceppi A,C,W-135 e Y, anche nei soggetti vaccinati, all età di 1 anno, con il vaccino antimeningococco C. Un unica dose di vaccino conferisce una protezione di lunga durata. Effetti collaterali nel sito di iniezione: dolore, eritema (40%). Reazioni sistemiche: irritabilità, sonnolenza e febbre (5%). 3) Il vaccino polisaccaridico tetravalente E costituito dai polisaccaridi A, C, W135, Y. E indicato per i soggetti di età superiore a 2 anni, somministrato per via sottocutanea, in dose singola. Può essere somministrato con altri vaccini nella stessa seduta, in sedi diverse. Il livello protettivo di anticorpi compare generalmente dopo 7-10 giorni. Ha una durata di protezione relativamente breve (circa 3 anni), per cui la rivaccinazione può essere indicata per le persone ad alto rischio di infezione, come quelle che vivono in aree iperendemiche e per i bambini che abbiano ricevuto la 1^ dose prima dei 4 anni di età. Gli effetti collaterali sono rari: febbre (1%), reazioni locali (6.3%), esantema (1.6%), mentre le reazioni anafilattiche sono eccezionali. Il vaccino può essere somministrato anche in gravidanza e durante l allattamento poiché non ha effetti dannosi sul feto; nei soggetti immunodepressi o in trattamento con immunosoppressori la risposta immunitaria può essere ridotta. Pur essendo sicuro ed efficace, il vaccino tetravalente polisaccarico ha una serie di limitazioni significative dovute alla ridotta immunogenicità nei bambini nei primi 2 anni di vita, alla mancanza di sviluppo di memoria immunologica, all attività protettiva di durata limitata e al mancato effetto sui meningococchi presenti nel naso-faringe, con conseguente assenza di immunità di gruppo. 4) Il vaccino contro la meningite da N. meningitidis di sierogruppo B E stata recentemente autorizzata l immissione in commercio del nuovo vaccino per il sierogruppo B (Bexsero), ottenuto grazie alla biologia molecolare. E un vaccino proteico, contiene le Proteine di fusione ricombinante NHBA, NadA, fhbp e le Vescicole della membrana esterna (OMV) di Neisseria meningitidis gruppo B ceppo NZ98/254. Il vaccino, somministrato per via intramuscolare, è indicato per l immunizzazione attiva di soggetti di età pari o superiore ai 2 mesi. Gli effetti collaterali più frequenti sono febbre, dolore in sede di iniezione, malessere e cefalea. Bexsero può essere somministrato in concomitanza con i vaccini per: difterite, tetano, pertosse acellulare, Haemophilus influenzae di tipo B, poliomielite inattivato, epatite B, pneumococco eptavalente coniugato, morbillo, parotite, rosolia e varicella. Chi vaccinare Nei viaggiatori il rischio di malattia meningococcica generalmente è basso. La vaccinazione è consigliata per le persone che si recano nei paesi ad elevata endemia (cintura della meningite), o durante un epidemia di meningite causata da ceppi prevenibili con il vaccino (sierogruppi A, C, Y, W135); è indicata anche per coloro che vivono a stretto contatto con la popolazione locale, e alle persone che 8

9 lavorano in ambiente sanitario o strutture per rifugiati, in quanto possono essere a maggior rischio di infezione (personale sanitario, missionari ecc.). Il vaccino anti-meningococco, inoltre, è richiesto obbligatoriamente dall Arabia Saudita per i viaggiatori che visitano La Mecca durante il pellegrinaggio annuale (Hajj) o in qualsiasi periodo dell anno (Umrah). Il vaccino è inoltre offerto ai soggetti ad elevato rischio di malattia invasiva (es. splenectomizzati), assieme ad altri vaccini. Il calendario delle vaccinazioni, per l'età evolutiva, della Regione Veneto approvato nel 2006 ed aggiornato nel 2008, prevede la somministrazione di un'unica dose di vaccino al 13 mese, al 6 anno ed al 15 anno di età. Patogenesi La Neisseria meningitidis è un piccolo diplococco Gram-negativo che, osservato all esame microscopico, appare con il caratteristico aspetto a chicco di caffè. Sebbene sia possibile individuare 13 diversi sierogruppi (A, B, C, D, 29E, H, I, K, L, W135, X, Y, Z), la maggior parte dei casi di malattia è dovuta a cinque sierogruppi principali (A, B, C, W135 e Y), ognuno dei quali ha una capsula polisaccaridica di diversa composizione chimica. L uomo è il solo ospite. Nell'ambiente esterno il battere N. meningitidis al di fuori dell uomo è estremamente labile, molto sensibile alla temperatura e rapidamente inattivato dall essiccamento. La trasmissione del meningococco avviene per via respiratoria in seguito a contatto stretto, tramite l inalazione di goccioline di saliva o di muco di soggetti malati o, più frequentemente, di portatori sani. Il meningococco, infatti, può colonizzare il naso-faringe sia nella popolazione pediatrica che adulta, determinando uno stato di portatore asintomatico (carrier), transitorio o duraturo; la prevalenza dei carriers, nella popolazione generale, oscilla tra il 5% ed il 15%, con picchi fino al 30% nei mesi freddi. Tuttavia, meno dell 1% dei soggetti infetti presenta un rischio concreto di sviluppare la malattia invasiva. La meningite si manifesta quando il batterio, da comune abitante delle vie aeree superiori, supera la barriera mucosa oro-faringea, penetra nel circolo ematico, oltrepassa la barriera emato-encefalica e raggiunge lo spazio subaracnoideo. Il processo infiammatorio, delle meningi, determina edema cerebrale con aumento della pressione intracranica e, talvolta, erniazioni parenchimali o altre complicanze. Alcuni fattori, costituzionali e ambientali, aumentano il rischio di sviluppare la malattia invasiva. Oltre all'età, altri fattori individuali di rischio per la malattia meningococcica sono: i deficit immunitari, quali l'asplenia, il deficit di properdina ed il deficit dei componenti terminali del complemento, l'immunodeficienza congenita ed acquisita (compreso HIV). Il sovraffollamento, il basso status socio-economico, il fumo attivo o passivo di tabacco ed infezioni concomitanti del tratto respiratorio superiore, aumentano il rischio di malattia meningococcica. Quadro clinico La meningite batterica causata dalla Neisseria meningitidis si manifesta come una meningite acuta purulenta. L esordio della sintomatologia è simile a quello dovuto ad altra eziologia batterica, ma spesso è difficilmente riconoscibile perché subdolo e aspecifico. Dopo un periodo di incubazione breve, da 1 a 10 giorni (generalmente 3-4 giorni), compaiono in modo improvviso febbre, cefalea (spesso associata a vomito a getto), mialgie, fotofobia e rigidità nucale (segno patognomonico di meningite). Spesso è presente un esantema di tipo petecchiale, localizzato soprattutto nelle aree cutanee maggiormente esposte a pressione. Subentrano alterazioni dello stato di coscienza (es. confusione mentale, delirio, letargia), fino al coma; nel 20% dei casi il paziente può presentare crisi convulsive. Obiettivamente il paziente presenta la caratteristica posizione antalgica detta a cane di fucile, ovvero in decubito laterale con il capo iperesteso, il dorso curvo in avanti e le cosce flesse sul bacino. 9

10 Fig. 5 Rigor nucalis. L interessamento meningeo viene meglio accertato con la ricerca di alcuni segni neurologici specifici: rigor nucalis (fig. 5): da contrattura muscolare, rende difficile o impossibile la flessione passiva del capo; segno di Amoss o del tripode: la rigidità del dorso impedisce al paziente di sollevarsi dalla posizione supina senza l appoggio delle mani all indietro; segno della nuca di Brudzinski: la flessione degli arti inferiori è accentuata dal tentativo di flessione passiva del capo; segno di Kernig: la flessione degli arti inferiori è accentuata dal tentativo di porre il paziente in posizione seduta. Nei bambini e nei lattanti i sintomi classici possono mancare, o essere difficili da rilevare: la febbre può essere assente o minima (talora si riscontra ipotermia), prevalgono invece letargia o irritabilità, astenia, rifiuto del cibo, vomito, sintomi in generale aspecifici. Nei neonati il rigor nucalis può essere sostituito dalla condizione opposta, la nuca ciondolante da ipotonia muscolare. Nei lattanti può essere evidenziato il segno di Lesage: sollevando il bambino per le ascelle, manca il fisiologico movimento degli arti inferiori tipo a pedalata; molto evidente appare la tensione della fontanella bregmatica, indice di ipertensione endocranica. Nei casi più gravi (fino al 20%), la malattia può manifestarsi sottoforma di meningite settica (sepsi+meningite), caratterizzata da evoluzione fulminante in cui, sul quadro della meningite, predomina quello della sepsi: è una forma acutissima che porta rapidamente a shock settico e all insufficienza multiorgano, caratterizzata da petecchie e zone emorragico-necrotiche, ipotensione, coagulazione vascolare disseminata (CID), acidosi metabolica, insufficienza renale, lesioni emorragiche surrenaliche (sindrome di Waterhouse-Friderichsen). La prognosi in questi casi è pressoché sempre infausta. La malattia meningococcica invasiva, nonostante la disponibilità di un appropriato trattamento terapeutico, in Europa, mediamente, presenta un tasso di letalità del 9-12%. La morte può sopraggiungere entro 24 ore dall'insorgenza della malattia. 10

11 Diagnosi Posto il sospetto clinico di meningite, per un corretto approccio terapeutico, è indispensabile effettuare la rachicentesi tramite puntura lombare. L analisi del liquor cefalorachidiano (LCR) è, infatti, fondamentale per confermare la diagnosi di meningite e per definirne le caratteristiche. Nelle meningiti batteriche purulente il liquor si presenta torbido ed iperteso ed è tipicamente caratterizzato da: glicorrachia (marcata riduzione del glucosio), protidorrachia (aumento delle proteine), cospicuo aumento dei lattati e leucorrachia (incremento dei globuli bianchi), con prevalenza di granulociti neutrofili. A livello ematico, frequenti reperti laboratoristici sono la leucocitosi e l aumento della proteina C reattiva e della procalcitonina; nella forma setticemica con CID risultano diminuiti il fibrinogeno, le piastrine e i fattori II, V, VII e XIII della coagulazione. La diagnosi eziologica, importantissima ai fini terapeutici e prognostici, si basa sull esame batterioscopico (Fig 6) e sull esame colturale del liquor. Fig. 6 Forme intracellulari ed extracellulari di Neisseria meningitidis. Il primo consente di evidenziare la presenza del diplococco e di stimarne la carica, il secondo consente di isolarlo e di ottenere l antibiogramma, con una specificità del 100% ( gold standard ). I limiti di questa metodica microbiologica, tuttavia, sono il tempo di esecuzione (circa 3 giorni) e la sensibilità che, in caso di terapia antibiotica già in corso, scende a meno del 50%. Sempre sul LCR si possono eseguire il test di agglutinazione al lattice, per la ricerca degli antigeni batterici capsulari e, recentemente, anche la ricerca diretta del DNA batterico, tramite metodica PCR. I vantaggi di quest ultima metodica sono il fatto che può avvalersi anche di volumi bassissimi di campione biologico, è molto sensibile e consente la tipizzazione del sierotipo di meningococco (informazione indispensabile per la programmazione delle campagne vaccinali). La ricerca degli antigeni capsulari presenta una sensibilità variabile, ma ha un elevata specificità ed ha il vantaggio della grande rapidità (circa 15 ), per cui in caso di positività, consente di arrivare rapidamente alla diagnosi. Le emocolture risultano positive nel 35% dei casi di meningite meningococcica, nel 50-75% se si tratta di sepsi con meningite. Il tracciato elettroencefalografico (EEG) è sempre alterato, senza tuttavia presentare aspetti specifici; l esame del fondo oculare può evidenziare segni di ipertensione endocranica fino al papilledema. Il ruolo della TAC encefalo, nell ambito delle meningiti, non è di tipo diagnostico, ma è legato alla necessità di escludere l eventuale presenza di ipertensione endocranica o di lesioni occupanti spazio, che controindicano la puntura lombare. 11

12 Terapia e prognosi La meningite da N. meningitidis è un emergenza medica in quanto la diagnosi precoce e la tempestiva somministrazione di antibiotici efficaci sono fondamentali per una corretta gestione clinica. Infatti, nonostante i progressi della terapia antibiotica e della vaccinologia, la meningite batterica rimane una malattia severa, gravata da rilevante morbilità e mortalità. Nel sospetto fondato di meningite, è necessario iniziare una terapia antibiotica empirica il più precocemente possibile; l elevato rischio di rapida evoluzione infausta, infatti, non consente un'attesa prolungata della diagnosi eziologica per impostare una terapia mirata e raccomanda l inizio della somministrazione di antibiotici a largo spettro entro minuti dalla formulazione del sospetto diagnostico, eventualmente anche prima della rachicentesi. Una volta stabilito che l agente in causa è il meningococco, il farmaco di prima scelta è la penicillina G; in alternativa, o nei casi di N. menigitidis penicillinoresistente (rari in Italia), vengono utilizzati il cefotaxime o il ceftriaxone (quest ultimo ha un miglior rapporto costo-efficacia). Vi sono dati sufficienti per ritenere utile l uso di routine dei corticosteroidi (desametasone) come terapia aggiuntiva, da iniziare prima o in associazione con l antibiotico, allo scopo di ridurre la mortalità e le sequele neurologiche. Il paziente va tenuto in isolamento fino a 24 ore dopo l inizio di un adeguata terapia antibiotica. Nelle forme di meningite meningococcica non complicate, la terapia antibiotica va proseguita per 5-7 giorni. Se il quadro clinico è particolarmente compromesso (shock o segni di CID), è necessario inviare il paziente al reparto di terapia intensiva. La prognosi è condizionata da molteplici fattori, non solo dall agente eziologico e dall età del malato, anche se le condizioni di base del paziente e il livello sanitario (precocità e adeguatezza del trattamento), sembra siano gli elementi più importanti e determinanti. Se la meningite da meningococco viene curata precocemente, i pazienti vanno generalmente incontro a restitutio ad integrum e le sequele neurologiche sono poco frequenti. La complicanza più comune, nei primi anni di vita, è l idrocefalo, con conseguente cerebropatia e ritardo psico-motorio, mentre le sequele più importanti nell età adulta sono rappresentate da ipoacusia, paralisi dei nervi cranici (oculomotore, facciale), amputazione di dita o di arti (11-19% dei casi). Attualmente in Italia la letalità per meningite oscilla intorno al 5%, mentre raggiunge il 10-15% nelle sepsi. Non vi sono invece differenze significative nella letalità osservata per sierogruppo (gruppo B: 10%, gruppo C: 14%). Definizioni sull'andamento delle malattie Epidemia: il manifestarsi di un aumento statisticamente significativo della frequenza di una malattia, in una popolazione o in una regione, rispetto a quanto osservato in precedenza nella stessa zona e nello stesso periodo. Questo dipende da numerosi fattori, quali l agente eziologico, il tipo di popolazione, l intervallo di tempo considerato. Endemia: è la presenza costante di una malattia o di un agente infettivo in una determinata area geografica. Focolaio epidemico o cluster: quando si verificano almeno 2 casi di malattia nell arco di 30 giorni, nel raggio di 50 km dal caso indice. Caso sporadico: è il singolo caso di malattia, non collegato ad altri casi. 12

13 Bibliografia Moroni M., Esposito R., De Lalla F. Malattie Infettive, 6 ed. Masson, pag Focolai epidemici di meningite in Italia. Epicentro, il portale Meningococco. Dalla vaccinazione d emergenza alla prevenzione programmata Medica Editoria e Diffusione Scientifica. CDC WHO CD Conseil: Promed: European Medicines november 2012 The yellow book. CDC Health information for international travel dell'epidemiologia Agency: per la sanità pubblica

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