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1 Che effetto hanno i bisfosfonati orali sulla terapia implantare? Una revisione sistematica Autori: Dott. Carlo Alberto Rossi Medico chirurgo Odontoiatra Master di II livello in odontologia forense Master in EBM e Dott. Alberto Borioli Medico chirurgo Odontoiatra Specialista in medicina legale e delle assicurazioni Master di II livello in odontologia forense Master di II livello in implantologia e parodontologia Master di II livello in scienze della comunicazione

2 REALIZZAZIONE DI UN RILEVANTE DANNO ESTETICO E FUNZIONALE OSTEONECROSI ESTESA INNESTO NECROSI POST CUTANEO CUTANEA IMPLANTARE

3 LA NUOVA MALATTIA DEL TERZO MILENNIO HA DETERMINATO LA NASCITA DEI LEGAL TEAM AMERICANI SPECIALIZZATI NELLA RICHIESTA DI RISARCIMENTO DANNI PER ONJ DA BF.

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8 Introduzione I bisfosfonati (BPS) sono farmaci potenti inibitori degli osteoclasti e sono considerati la terapia di prima scelta nelle malattie del metabolismo osseo come l osteoporosi e la malattia di Paget, così come nelle neoplasie maligne quali il come mieloma multiplo,il carcinoma mammario e prostatico. Si stima che 30 milioni di prescrizioni di BP sono scritti ogni anno negli Stati Uniti da soli e più di 190 milioni in tutto il mondo (Advisory Task Force on BP-Related Osteonecrosis of Jaws 2007). A seguito di questi trattamenti nell'ultimo decennio è stata riportata un'associazione statisticamente significativa fra trattamento con bisfosfonati e comparsa di osteonecrosi nella mandibola a seguito di interventi di chirurgia orale fra cui l inserimento di impianti nel cavo orale a scopo riabilitativo.

9 Obiettivo della revisione sistematica Poiché, sia la terapia implantoprotesica, sia la terapia con BP sono attualmente trattamenti molto comuni nei pazienti adulti l obiettivo di questa revisione sistematica è di valutare: se i pazienti in IV o BP orale possono essere sottoposti a terapia orale implantare e in questo caso, quale potrebbe essere il rischio di sviluppare una osteonecrosi. Se l osteointegrazione degli impianti può essere influenzata dalla terapia con

10 Materiali e metodi PICO question: Qual è il rischio di sviluppare una osteonecrosi della mandiola quando sono posizionati degli impianti dentali in pazienti che assumono BP intra vena e per os? e qual è l impatto della terapia con BP sull outcome implantare?

11 Materiali e metodi è stata condotta una ricerca su Medline e, tutte le pubblicazioni che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione, dal 1966 fino al dicembre 2008, sono stati inclusi nella revisione. Inoltre, sono stati ricercati gli articoli pubblicati, tra il 1966 e il 2008, in lingua inglese, nel Cochrane Data Base di revisioni sistematiche, nel Cochrane Central Register of Controlled Trials ed in EMBASE (dal 1980 al dicembre 2008). La letteratura di ricerca è stata completata da una ricerca a mano, con accesso alla riferimenti citati, in tutte le pubblicazioni identificate.

12 Materiali e metodi Criteri di inclusione I documenti sono stati selezionati se il titolo / abstract includeva: Il termine 'oral/dental implant' in congiunzione con 'bisphosphonate(s),etidronate, clodronate,risedronate,alendronate, ibandronate, pamidronate and zoledronic acid'. Il termine 'oral/dental implant' in congiunzione con 'osteonecrosis of the jaws'. Il termine 'osteonecrosis of the jaws' in congiunzione con 'guidelines and/or recommendations '. Criteri di esclusione Case report e and Short series sono stati esclusi

13 Materiali e metodi Perché la letteratura in questo settore è scarsa, non sono stati stabiliti criteri specifici basati sul disegno dello studio e non è stata eseguita un ulteriore analisi di validità. Le riviste selezionate dovevano riportare linee guida sulla BRONJ con istruzioni sugli impianti dentali in pazienti affetti da cancro o da osteoporosi che assumevano BP per os e dovevano essere scritte da fonti indipendenti.

14 Bibliografia Sono state repertate 78 voci bibliografiche nell orbita dei criteri indicati

15 ANALISI DEI DATI VAGLIATI Dalla analisi della bibliografia vagliata sono emersi 1) Dati epidemiologici 2) Case reports 3) Guidelines 4) 1 studio prospettico 5) 3 studi retrospettivi

16 DISCUSSIONE. DATI EPIDEMIOLOGICI I primi casi di BRONJ sono stati pubblicati nel periodo (Marx, 2003; Migliorati 2003; Ruggiero et al. 2004) sono stati seguiti dalla segnalazione di numerosi case series (Marx et al. 2005; Woo et al. 2005; Badros et al. 2006; Zervas et al. 2006). Tutti i casi si sono verificati nel cavo orale, fatta eccezione per un singolo caso che si è verificano dopo la chirurgia dell orecchio (Polizzotto et al. 2006).

17 DISCUSSIONE. DATI EPIDEMIOLOGICI Perché maggior parte dei casi si è evidenziata in pazienti trattati per tumori maligni, la relazione tra l assunzione per via orale dei bps e l osteonecrosi è stato inizialmente messa in discussione. Tuttavia, la prova della correlazione fra la terapia con bps e la presenza di necrosi ossa a carico del cavo orale è stato riscontrata in un potente studio controllato su pazienti del Quebec, utilizzando correlati database amministrativi, (Etminan et al. 2008).

18 DISCUSSIONE. DATI EPIDEMIOLOGICI Dalle pubblicazioni vagliate l incidenza di BRONJ nei pazienti trattati con BPS per via orale è nettamente inferiore rispetto ai pazienti oncologici trattati con BPS per via sistemica. L azienda Merck, che è il produttore di alendronato, il BP più ampiamente prescritto per via orale (Fosamax), stima, che l incidenza di BRONJ è in media di 0,7 casi su per persona esposta al farmaco per un anno. Recentemente in Australia si è cercato di fornire dei criteri per accertare il tasso di BRONJ in una ampia popolazione. Questo studio indipendente ha riportato una frequenza di BRONJ, nei pazienti trattati per via orale con BP, variabile, da un minimo e un massimo da 1 su a 1 su 3260 rispetto a una frequenza di BRONJ,su pazienti sottoposti a estrazioni dentarie,variabile da un minimo e un massimo variabile da 1 su 1130 e 1 su 296 (Mavrokokki et al. 2007). Ultimamente è stata pubblicata una indagine che ha confrontato, in un unico insediamento, pazienti in terapia per via orale con BP e pazienti che presentavano una BRONJ. Su 208 pazienti con una storia di uso di alendronato ne furono identificati nove con una storia attiva di BRONJ rappresentanti circa il 4% della popolazione a rischio (Sedghizadeh et al. 2009).

19 1: Haematologica Jul;91(7): Epub 2006 Jun 1. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, Melakopoulos I, Gika D, Moulopoulos LA, Bamia C, Terpos E, Tsionos K, Bamias A. Dept of Clinical Therapeutics, Medical School, University of Athens, Greece. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been associated with the use of pamidronate and zoledronic acid. ONJ was assessed prospectively since July 2003 in 202 patients with multiple myeloma (MM) who received bisphosphonates since April Fifteen patients (7.4%) developed ONJ. The median time of exposure to bisphosphonates was 39 months for patients with ONJ compared to 28 months (p=0.048) for patients with no ONJ. The cumulative hazard of developing ONJ was significantly higher in patients treated with zoledronic acid alone than in those treated with pamidronate alone/pamidronate+zoledronic acid/zoledronic acid +ibandronate sequentially (1% at 1 year and 15% at 4 years vs. 0% and 5%, p=0.003). In conclusion, the risk of ONJ is increased with time of

20 1: Haematologica Jul;91(7): Epub 2006 Jun 1. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, Melakopoulos I, Gika D, Moulopoulos LA, 202 pazienti Bamia C, Terpos Osservazione E, dal 1995 al 2003 Tsionos 15 pazienti K, ( 7,4% ) ha sviluppato ONJ Bamias A. Dept of Clinical Therapeutics, Medical School, University of Athens, Greece. mdimop@med.uoa.gr ( 1% ad 1 anno e 15% a 4 anni ). Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been associated with the use of pamidronate and zoledronic acid. ONJ was assessed prospectively since July 2003 in 202 patients with multiple myeloma (MM) who received Incidenza di ONJ correlata alla durata della terapia Durata di esposizione fattore di rischio più importante bisphosphonates since April Fifteen patients (7.4%) developed ONJ. The median time of exposure to bisphosphonates was 39 months for patients with ONJ compared to 28 months (p=0.048) for patients with no ONJ. The cumulative hazard of developing ONJ was significantly higher in patients treated with zoledronic acid alone than in those treated with pamidronate alone/pamidronate+zoledronic acid/zoledronic acid +ibandronate sequentially (1% at 1 year and 15% at 4 years vs. 0% and 5%, p=0.003). In conclusion, the risk of ONJ is increased with time of

21 J Clin Oncol. dicembre ;23(34): J Maxillofac Orale Surg Jun;64(6): Osteonecrosis della mascella in cancro dopo il trattamento con i bisphosphonates: fattori di rischio e di incidenza. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, LA Di Moulopoulos, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Dimopoulos MA. Reparto di terapeutica clinica, scuola medica, università di Atene, Grecia. SCOPO: Osteonecrosis della mascella (ONJ) è stato associato recentemente con l'uso di pamidronate e di acido zoledronic. Abbiamo studiato l'incidenza, le caratteristiche ed i fattori di rischio per lo sviluppo di ONJ fra i pazienti curati con i bisphosphonates per i metastases dell'osso. PAZIENTI E METODI: ONJ è stato valutato futuro da luglio del Il primo trattamento del bisphosphonate fra i pazienti con ONJ è stato amministrato in Duecento pazienti di fifty-two che hanno ricevuto i bisphosphonates da gennaio 1997 sono stati inclusi in questa analisi. RISULTATI: Diciassette pazienti (6.7%) hanno sviluppato ONJ: 11 di 111 (9.9%) con il myeloma multiplo, di due di 70 (2.9%) con il cancro di seno, di tre di 46 (6.5%) con il cancro della prostata e di uno di 25 (4%) con altri neoplasma (P = 289). Il numero mediano di cicli di trattamento ed il periodo di esposizione ai bisphosphonates erano 35 infusioni e di 39.3 mesi per i pazienti con ONJ rispetto a 15 infusioni (P < 001) e di 19 mesi (P = 001), rispettivamente, per i pazienti senza ONJ. L'incidenza di ONJ è aumentato con tempo ad esposizione da 1.5% fra i pazienti curati per 4-12 mesi a 7.7% per un trattamento di mesi. Il rischio cumulativo era significativamente più alto con acido zoledronic rispetto in sequenza all'acido solo del

22 J Clin Oncol. dicembre ;23(34): J Maxillofac Orale Surg Jun;64(6): Osteonecrosis della mascella in cancro dopo il trattamento con i bisphosphonates: fattori di rischio e di incidenza. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, LA Di Moulopoulos, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, 200 pazienti Osservazione dal 1997 al pazienti (6.7%) hanno sviluppato ONJ Incidenza di ONJ correlata alla durata della terapia Incidenza di 1.5% per cura da 4 a 12 mesi Dimopoulos MA. Reparto di terapeutica clinica, scuola medica, università di Atene, Grecia. SCOPO: Osteonecrosis della mascella (ONJ) è stato associato recentemente con l'uso di pamidronate e di acido zoledronic. Incidenza Abbiamo studiato di 7.7% l'incidenza, per le cura caratteristiche da ed 37 i fattori a 48 di rischio mesi per lo sviluppo di ONJ fra i pazienti curati con i bisphosphonates per i metastases dell'osso. PAZIENTI E METODI: ONJ è stato valutato futuro da luglio del Il primo trattamento del bisphosphonate fra i pazienti con ONJ è stato amministrato in Duecento pazienti di fifty-two che hanno ricevuto i bisphosphonates da gennaio 1997 sono stati inclusi in questa analisi. RISULTATI: Diciassette pazienti (6.7%) hanno Durata sviluppato ONJ: di 11 esposizione di 111 (9.9%) con il myeloma fattore multiplo, di di rischio due di 70 (2.9%) più con il importante cancro di seno, di tre di 46 (6.5%) con il cancro della prostata e di uno di 25 (4%) con altri neoplasma (P = 289). Il numero mediano di cicli di trattamento ed il periodo di esposizione ai bisphosphonates erano 35 infusioni e di 39.3 mesi per i pazienti con ONJ rispetto a 15 infusioni (P < 001) e di 19 mesi (P = 001), rispettivamente, per i pazienti senza ONJ. L'incidenza di ONJ è aumentato con tempo ad esposizione da 1.5% fra i pazienti curati per 4-12 mesi a 7.7% per un trattamento di mesi. Il rischio cumulativo era significativamente più alto con acido zoledronic rispetto in sequenza all'acido solo del

23 DISCUSSIONE. DATI EPIDEMIOLOGICI La stima di incidenza cumulativa di BRONJ in pazienti affetti da cancro trattati con terapia intravenosa varia dal 0,8% al 12% (Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws 2007).

24 DISCUSSIONE. DATI EPIDEMIOLOGICI La forte correlazione tra la terapia sistemica con BP contenenti azoto e lo sviluppo di BRONJ ha portato la maggior parte dei gruppi di esperti e linee guida a raccomandare una rigorosa limitazione di interventi elettivi di chirurgia orale, come ad esempio l inserimento di impianti dentali, quando questo terapia è richiesta dal pazienti affetti da cancro (Scully et al. 2006; Weitzman et al.

25 DISCUSSIONE. INFORMAZIONI ANEDDOTICHE Esistono alcune informazioni aneddotiche basate su due case reports che indicano il fallimento della terapia implantare in pazienti trattati con farmaci BP. La prima relazione caso descrive un paziente che ha iniziato la terapia con BP 28 mesi dopo l inserimento degli impianti. Quattro mesi più tardi, una radiografia panoramica ha rivelato osteolisi intorno agli impianti che hanno dovuto essere rimossi (StarcK & Epker 1995). Di recente, Wang et al. (2007) hanno riferito che una donna di 65 anni che aveva assunto Alendronato per 10 anni fu trattata con cinque impianti mandibolari. Per 10 anni, non vi fu alcuna complicazione fino alla comparsa di un difetto osseo che si formò attorno a due degli impianti. Questi difetti furono trattati con tecniche di rigenerazione ossea utilizzando un innesto di osso mineralizzato umano spugnoso miscelato con tetraciclina e coperto con una membrana di collagene. La guarigione fu completa e senza complicazioni.

26 Discussione. Guidelines Tutte le differenti guidelines studiate in questa recensione permettono di formulare solo raccomandazioni generali, per lo più sulla base di un quarto livello di evidence, perché vi è gli studi clinici vagliati non sono randomizzati. Tutte le linee guida concordano sulla esistenza di una controindicazione all inserimento di impianti dentali in pazienti con cancro in terapia sistemica con BPS, perché la terapia implantare è considerata un intervento di chirurgia elettiva invasiva che deve essere evitata al

27 Discussione. Guidelines Allo stesso modo, vi è un consenso generale sulla assenza di controindicazione del posizionamento di impianti in pazienti non affetti da cancro in terapia orale con BP per la cura dell osteoporosi. Tuttavia, ci sono alcune linee guida, come quello del ADACSA, che consigliano una certa cautela prima di intervenire con una terapia chirurgica e raccomandano ai dentisti di prendere in considerazione soluzioni alternative di trattamento.

28 Discussione. Guidelines. sospensione farmacologica Basato principalmente sul parere degli esperti, l American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons divide i pazienti che assumono per via orale bps in due gruppi a rischio: 1) I pazienti che hanno preso per via orale-bps per meno di 3 anni e che sono direttamente ammissibili al trattamento implantare. 2) I pazienti che hanno assunto per via orale-bps > 3 anni o per < 3 anni, ma assumendo contemporaneamente corticosteroidi. A questi pazienti si raccomanda di effettuare una astensione dal farmaco BP 3 mesi prima e 3 mesi dopo la terapia implantare, sempre quando la salute sistemica del paziente lo permette.

29 Discussione. Guidelines. sospensione farmacologica Il razionale della sospensione della terapia farmacologica è stata inizialmente basata sulla capacità di stabilire i livelli nel sangue del telopeptide C- terminale (CTX) per valutare il rischio del paziente di sviluppare BRONJ, come proposto da Marx et al. (2007). Questo frammento telopeptico che deriva dalla rottura della catena principale del collagene ad opera degli osteoclasti è nei pazienti che assumono BPs circa di 150pg/ml mentre nei pazienti osteoporotici che non assumono BP e di circa 400pg/ml. In base a tale protocollo, se il valore di CTX è <150pg/ ml, si consiglia di rinviare l intervento chirurgico programmato con astensione dal farmaco.

30 Discussione. Guidelines. sospensione farmacologica Per contro Bagan et al. (2008a, 2008b) ha studiato i livelli di CTX in un gruppo di 15 pazienti in terapia IV con Zoledronato per tumori maligni e ha dimostrato che non vi è una correlazione significativa fra il CTX sierico e il numero di aree di esposizione dell osso necrotico, e le dimensioni della zona di osteonecrosi. Non ci sono dati, quindi, a suggerire che l interruzione del farmaco per via orale BP migliori i risultati di qualsiasi tipo di chirurgia orale, come la terapia implantare, oppure se tale sospensione possa influenzare il rischio di sviluppare BRONJ.

31 Discussione. Guidelines. sospensione farmacologica Allo stesso modo, non vi è alcuna chiara indicazione sulla durata di tale cessazione BP. D altra parte, dato il mantenimento a lungo di BPS nello scheletro, la temporanea sospensione della terapia orale con BP è dubbio che possa avere un effetto negativo sullo scheletro del paziente (Khosla et al. 2007).

32 Discussione. Guidelines. sospensione farmacologica per contro tra i diversi orientamenti, la Canadian Consensus Practice raccomanda di valutare la sospensione in caso di procedura dentale invasiva sospendendo la terapia orale con BP tra 3 e 6 mesi prima dell intervento chirurgico e fino al raggiungimento della guarigione In pazienti in terapia IV con bps, per il trattamento del cancro, se le condizioni di salute del paziente lo consentono, e con l autorizzazione del prescrittore, una interruzione di lunga durata del IV-BP potrebbe essere utile a stabilizzare le lesioni della BRONJ, riducendo il rischio di nuove aree necrotiche e dei sintomi clinici (Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, Journal of Oral Maxillofacial Surgeons 2007).

33 Discussione. Guidelines. Terapia antibiotica La maggior parte delle guidelines concordano sul fatto che non vi è motivo per attuare una profilassi antibiotica nei pazienti in terapia orale con BP prima di un intervento chirurgico.

34 Risultati La ricerca in letteratura ha permesso di rintracciare solo tre studi retrospettivi e uno prospettico come dalla seguente tabella 2. 1) La studio clinico prospettico controllato non randomizzato ha seguito i pazienti con e senza farmaci BP fino a 36 mesi dopo la terapia implantare. I pazienti nel gruppo sperimentale hanno assunto BP orale prima della terapia implantare per periodi compresi tra 1 e 4 anni. Nessuno dei pazienti ha sviluppato BRONJ e la percentuale di sopravvivenza della terapia implantare non è stato influenzata dall assunzione del farmaco BP. 2) I tre studi retrospettivi selezionati (due case-controls e un case series) hanno fornito risultati molto simili. Tutti hanno seguito i pazienti che assumevano BP orale dopo la terapia implantare, con follow-up compreso tra 2 e 4 anni. Non è mai stato segnalata BRONJ e i tassi di sopravvivenza della terapia implantoprotesica variava tra il 95% e il 100%. 3) La ricerca in letteratura su BRONJ inerente gli orientamenti e le raccomandazioni hanno permesso di rintracciare 78 documenti, di cui 6 linee guida sono state recuperate e esposte nella seguente tabella 3. 4) Tra le linee guida, vi è unanime consenso circa la controindicazione della terapia implantare nei pazienti con tumore in IV-bps e assenza di controindicazione alla terapia implantoprotesica nei

35 Conclusioni Dall analisi di uno studio prospettico e di tre studi retrospettivi (217 pazienti), il posizionamento di un impianto può essere considerato una procedura sicura nei pazienti che assumono per via orale un BP da meno di 5 anni non essendo stata segnalata la presenza in questi studi. Inoltre, l assunzione orale di BP non ha influenza a breve termine (1-4 anni) sui tassi di sopravvivenza degli impianti.

36 Riteniamo che i risultati scientifici cui siamo pervenuti possano contribuire alla risoluzione di criticità che si prospettano nell emettere un giudizio odontologico forense sull operato di colleghi che a seguito di interventi implantari

37 NO In assenza di altre controindicazioni, all operatore che ha inserito impianti in un soggetto che ha assunto,per os, BFS nel limite di 5 anni, può essere imputato un comportamento colposo basato sull imprudenza,

38 E SI se vi è stata assunzione di BFS per vena in trattamento antineoplastico?

39 E nel caso di paziente che ha assunto BFS per più di cinque anni per os per cura di

40 The end Grazie Sempre a disposizione del gruppo I Vostri amici CARLO ALBERTO ROSSI E ALBERTO BORIOLI