Lo studio RE-LY Efficacia e sicurezza nella prevenzione dell ictus

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1 Lo studio RE-LY Efficacia e sicurezza nella prevenzione dell ictus Antonino Rotolo UOC di Cardiologia II AOUP -

2 Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation Robert G. Hart, MD; Lesly A. Pearce, MS; and Maria I. Aguilar, MD Hart RG et al, Ann Intern Med 2007;146:

3 Limiti degli antagonisti della vitamina K Phillips KW et al, Thromb Haemost 2010;103:34-39 Fuster V et al, Eur Heart J 2006;27: Lento inizio d azione Lenta regressione dell effetto (lunga durata d azione, lunga emivita) Stretto range terapeutico Multiple interazioni con alimenti e farmaci Necessità di monitoraggio per il mantenimento del range terapeutico Difficoltà di gestione periprocedurale in caso di chirurgia Compromissione qualità di vita dei pazienti Carico di lavoro ed impegno economico del follow-up medico Sottoutilizzo della terapia per timore di effetti avversi o per la complessità di gestione

4 Emorragie intracraniche da AVK Incidenza annuale di emorragie intracraniche in pazienti in fibrillazione atriale trattati con AVK: 0,3-1,0% (Semin Neurol 2010;30: ) Circa il 20% di tutte le emorragie intracraniche primarie sono associate a trattamento con VKA (Semin Neurol 2010;30: ) Il 50-90% delle emorragie intracraniche si verificano con AVK in range tra 2 e 3 (Intern J Emerg Med 2001;4:40) Mortalità associata ad emorragie intracraniche in corso di AVK: 46-68% (Stroke 1995;26: )

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6 DABIGATRAN

7 Principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di warfarin e dabigatran Target Warfarin VKOR, fattori II, VII, IX, X Dabigatran Fattore II (trombina) Tempo di picco ore 1,5-3 ore Emivita 40 ore ore Legame proteine pl. 99% 35% Biodisponibilità 100% 6,5% Emivita 40 ore ore Metabolismo Fegato-CYP2C9 Coniugazione Eliminazione Bile e urine 80% renale 20% fecale Somministrazione Una volta al dì Due volte al dì Monitoraggio INR Non necessario Antidoto o terapie potenziali per i sanguinamenti Vitamina K, FFP, PCC o rfviia FFP, PCC o rfviia emodialisi Test coagulativi PT/INR Sperimentali Phillips KW et al, Thromb Haemost 2010;103:34-39

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9 Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapy Connolly SJ and the RE-LY Investigators, N Engl J Med 2009;361:

10 RE-LY : criteri di inclusione Fibrillazione atriale documentata Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus: Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica LVEF < 40% Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA II Età 75 anni Età 65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivo: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione Esclusi i pazienti con valvulopatia severa o protesi valvolari, stroke <14 giorni o stroke disabilitante <6 mesi, diatesi emorragica, CrCl <30 ml/min, epatopatia attiva, gravidanza. LVEF = frazione di eiezione del ventricolo sinistro; NYHA = New York Heart Association Ezekowitz MD et al, Am Heart J 2009;157:805-10; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

11 RE-LY : disegno sperimentale PROBE: Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events PROBE pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ed almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo R DOPPIA CECITÀ 1. Pregresso stroke o TIA 2. Frazione di eiezione < 40% 3. Scompenso cardiaco classe NYHA II 4. Età 75 anni 5. Età in presenza di diabete, ipertensione arteriosa o cardiopatia ischemica documentata Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR ) n = Dabigatran etexilato 110 mg bid n = Dabigatran etexilato 150 mg bid n = Obiettivi: 1. Testare la non-inferiorità di Dabigatran versus Warfarin; 2. Nel caso si dimostri la non-inferiorità, valutare l eventuale superiorità; 3. Endpoint primario: ictus cerebrale o embolia sistemica Ezekowitz MD et al, Am Heart J 2009;157:805-10; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

12 RE-LY : condotta dello studio o 99.9% hanno completato il follow-up 20 pazienti su persi al follow-up o Tempo percentuale nel range INR terapeutico (TTR) 64%: tutti i pazienti trattati con warfarin 67%: pazienti precedentemente trattati con warfarin 61%: pazienti mai trattati con warfarin Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

13 RE-LY : caratteristiche basali Caratteristica Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Randomizzazione (n) Età media (anni) Maschi (%) FA parossistica (%) FA persistente (%) FA permanente (%) Punteggio CHADS 2 (media) /1 (%) (%) (%) Pregresso ictus/tia (%) Pregresso IM (%) CHF (%) ASA al basale (%) Mai assunto warfarin (%) ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio; MI = infarto miocardico Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

14 RE-LY : ictus cerebrale o embolia sistemica (end-point primario di efficacia) 1,69%/anno 1,53%/anno 1,11%/anno Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

15 RE-LY : dabigatran 150 mg BID vs warfarin per la prevenzione dell ictus in pazienti con FA non valvolare A favore di dabigatran 150 mg BID A favore di warfarin Ictus o embolia sistemica Ictus Ictus emorragico Ictus ischemico o non specificato Ictus non invalidante Ictus invalidante o fatale Rischio relativo Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

16 RE-LY : assenza di correlazione tra TTR ed end-point primario Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

17 RE-LY : emorragia intracranica 0,38%/anno 0,10%/anno 0,12%/anno Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

18 Mortalità vascolare (%/yr) RE-LY : mortalità per cause vascolari RR 0.90 (95% CI: ) 3.0 P = 0.21 (Sup) RR 0.85 (95% CI: ) P = 0.04 (Sup) RRR 15% Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Eventi/n: 289/ / /6022 BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità Warfarin Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361:

19 Wann LS et al, Circulation 2011;123:

20 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE : efficacia dei nuovi anticoagulanti orali All-cause stroke and systemic embolism Ischemic and unspecified stroke Hemorrhagic stroke Miller CS et al, Am J Cardiol 2012;110:

21 Linee Guida ESC 2012 Pazienti con ictus ischemico Camm AJ et al, Eur Heart J 2012; 33:

22 RE-LY : analisi di sottogruppo per pregresso ictus Ictus ed embolia sistemica (outcome primario) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Pregresso ictus/tia Tasso annuale (%) RR (95% CI) vs warfarin 0.84 ( ) 0.75 ( ) No pregresso ictus/tia Tasso annuale (%) RR (95% CI) vs warfarin 0.93 ( ) 0.60 ( ) P - interazione o o Complessivamente, l incidenza di ictus/embolia sistemica è risultata più elevata in pazienti con pregresso ictus/tia rispetto ai pazienti senza pregresso ictus/tia (2.38% vs 1.22%; P < 0.001) Nessuna interazione significativa tra pregresso ictus/tia e gli effetti di Dabigatran e Warfarin in relazione al outcome primario BID = due volte al giorno; CI = intervallo di confidenza; RR = rischio relativo; TIA = attacco ischemico transitorio Diener HC et al, Lancet Neurol 2010;9:

23 RE-LY : analisi di sottogruppo per CHA 2 DS 2 -VASc Ictus ed embolia sistemica (outcome primario) Dabigatran 110 mg BID vs warfarin Dabigatran 150 mg BID vs warfarin Incidenza annuale (%) CHA 2 DS 2 -VASc D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarin P - interazione = 0.82 P - interazione = A favore di A favore di dabigatran warfarin A favore di A favore di dabigatran warfarin BID = due volte al giorno; D = dabigatran Oldgren J et al, ACC 2011; abstr 906-4

24 Sanguinamenti intracranici (%/anno) RE-LY : analisi di sottogruppo per emorragie intracraniche RR 0.30 (95% CI: ) Dabigatran 110 mg BID P < (Sup) RRR 70% RR 0.41 (95% CI: ) 0.32 Dabigatran 150 mg BID P < (Sup) RRR 59% 0.76 Warfarin Eventi/n: 27/ / /6022 BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:1875-6

25 Sanguinamenti totali (%/anno) RE-LY : sanguinamenti totali 25 RR 0.78 (95% CI: ) P < (Sup) RRR 22% RR 0.91 (95% CI: ) P = (Sup) RRR 9% Eventi/n: Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin 1754/ / /6022 BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:1875-6

26 RE-LY : sanguinamenti totali D 110 D 150 W p D 110 vs W p D 150 vs W Patients (n) Major bleeding (%) 2,87 3,32 3,57 0,003 0,31 - Life threatening (%) 1,24 1,49 1,85 <0,001 0,03 - Non-life threatening (%) 1,83 2,06 1,92 0,65 0,39 - Gastrointestinal (%) 1,15 1,56 1,07 0,52 0,001 Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:

27 RE-LY : eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* Dispnea Vertigini Edemi periferici Affaticabilità Tosse Dolore toracico Artralgia Mal di schiena Rinofaringite Diarrea Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie aeree superiori Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatasi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:

28 RE-LY : beneficio clinico netto* Caratteristica Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin P value D 110 mg vs W P value D 150 mg vs W Pazienti (n) Beneficio clinico netto Ictus/embolia sistemica < (NI) 0.30 (Sup) < (NI) < (Sup) - Morte Sanguinamento maggiore Embolia polmonare Infarto miocardico Dati presentati come %/anno; *Beneficio clinico netto predefinito come l insieme di ictus/embolia sistemica, infarto miocardico, morte o sanguinamento maggiore; BID = due volte al giorno; D = dabigatran; NI = non-inferiore; Sup = superiore; W = warfarin Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:

29 Uchino K and Hernandez AV, Arch Intern Med 2012; 172:

30 Correia LCL and Lopes AA, Arch Intern Med 2012; 172: 823

31 Hohnloser SH et al, Circulation 2012;125:

32 RE-LY : sintesi dei risultati Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363;1875-6

33 Connolly SJ et al, Circulation 2013;128:

34 Connolly SJ et al, Circulation 2013;128:

35 Southworth MR et al, N Engl J Med 2013;368:

36 Larsen TB et al, J Am Coll Cardiol 2013;61:

37 Dabigatran: l evoluzione dell anticoagulazione Hankey GJ and Eikelboom JW, Circulation 2011;123:

38 Dabigatran: l evoluzione dell anticoagulazione Hankey GJ and Eikelboom JW, Circulation 2011;123: