Il danno d organo nel diabete tipo 2: prevenzione e terapia farmacologica (microalbuminuria) Gaetano D Ambrosio

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1 Il danno d organo nel diabete tipo 2: prevenzione e terapia farmacologica (microalbuminuria) Gaetano D Ambrosio

2 Nefropatia diabetica Nefropatia diabetica (diagnosi istologica) DKD: nefropatia cronica probabilmente correlata al diabete Nei pazienti diabetici si possono verificare altre forme di nefropatia cronica (CKD) NKF-KDOQI 2007

3 Storia naturale della ND 20-40% dei diabetici Tempo (anni) microalbuminuria proteinuria Nefropatia terminale Nefropatia preclinica Iniziali modifiche strutturali e funzionali Esami ematici ed urinari negativi Nefropatia incipiente Iperfiltrazione Microalbuminuria Ipertensione Nefropatia conclamata Aumento creatininemia Riduzione filtrato glomerulare

4 Screening: microalbuminuria Marker precoce di disfunzione renale e di rischio cardiovascolare aumentato Diabete tipo 1: annualmente dopo 5 anni dall'esordio. Diabete tipo 2: ogni anno a partire dal momento della diagnosi. Far precedere esame standard delle urine.

5 Screening: microalbuminuria AER: albumin excretion rate ACR: albumin / creatinine ratio AER ( g/min) AER (mg/24 h) ACR ( g/mg) Normo-albuminuria < 20 < 30 < 30 Micro - albuminuria Macro - albuminuria Almeno 2 determinazioni su 3 effettuate in 3-6 mesi Attenzione alle possibili cause di falsa positività NKF-KDOQI 2007

6 Attenzione ai falsi positivi! possono influire sulla escrezione urinaria di albumina: attività fisica nelle 24 ore infezioni / febbre scompenso cardiaco congestizio iperglicemia marcata gravidanza valori di PA marcatamente elevati infezioni delle vie urinarie ematuria NKF-KDOQI 2007

7 Possibile nefropatia non diabetica Una micro- o macro-albuminuria in assenza di retinopatia diabetica, un ipercreatininemia non associata a micro- o macro-albuminuria, una macroalbuminuria non preceduta da microalbuminuria, impongono la ricerca di una possibile nefropatia non diabetica, eventualmente anche con il ricorso alla biopsia renale.

8 Nefropatia ischemica Ipertensione refrattaria Aumento della creatininemia > 50% con ACE-i o Sartani Brusco calo pressorio con ACE-i o Sartani Proteinuria minima o assente Presenza di altre localizzazioni macroangiopatiche

9 Storia naturale della ND Tempo (anni) microalbuminuria proteinuria Nefropatia terminale Nefropatia preclinica Iniziali modifiche strutturali e funzionali Esami ematici ed urinari negativi Nefropatia incipiente Iperfiltrazione Microalbuminuria Ipertensione Nefropatia conclamata Aumento creatininemia Riduzione filtrato glomerulare

10 Limiti normali Concentrazione plasmatica Valutazione della funzione renale Insufficienza renale conclamata A Zona di compenso (riserva funzionale renale) A: creatinina e urea B: fosfati, potassio, urati C: NaCl Creatininemia Clearance Cr GTF stimato Cockroft MDRD mod. B C 0 25% 50% 75% 100% Filtrato glomerulare

11 Creatinina e FG stimato 8213 cretininemie Maschi Femmine 2 stadio 3 stadio 4-5 stadio

12 Stima del filtrato glomerulare Formula di Cockroft e Gault Creatinina 1.2 mg/dl La nonna ha 81 anni e pesa 60 Kg FG = 35 ml/min Il nipote ha 21 anni e pesa 80 Kg FG = 106,55 ml/min

13 Raccomandazioni ADA Misurare la creatinina sierica: almeno una volta all anno in tutti i diabetici indipendentemente dal grado di escrezione di albumina. La creatininemia dovrebbe essere utilizzata per: stimare il FG stadiare la compromissione funzionale se presente ADA guidelines 2009

14 Stadiazione delle nefropatie croniche Stadio Descrizione GRF 5 Insufficienza renale <15 (o dialisi) 4 Riduzione severa del GRF Riduzione moderata del GRF Danno renale con riduzione lieve del GRF 1 Danno renale con GRF normale o aumentato A rischio

15 Interventi efficaci nel prevenire la comparsa e la progressione della Nefropatia Diabetica Trattamento con ACEi o Sartani Associazione ACEi/Sartani (efficace ma non vi sono dati a lungo termine) Controllo metabolico intensivo (HbA1c< 7%) Controllo pressorio (< 130/80 mmhg, uso prioritario di ACEi/Sartani) Riduzione dell apporto proteico fino a 0,8 g/kg PC/ die (*) ADA guidelines 2009

16 Trattamento multifattoriale (Steno 2) Intervento aggressivo multifattoriale vs terapia convenzionale in diabetici tipo 2 con microalbuminuria Target: PA <130/80 mmhg, CT < 175 mg/dl, Trigliceridi < 150 mg/dl, HbA 1c < 6,5% Interventi: farmacologici e non farmacologici comprendenti ACEi o ARBs ed aspirina Risultati: 61% macro-albuminuria 55% indice composito morte ed eventi CV NEJM 2003

17 Microalbuminuria in HS N.pz 14aa con DM2 con almeno una registrazione di MA nei 15 mesi precedenti totale pz 14aa con DM2 Standard Ideale: 80% L.A.P.: 60% V Report Health Search 2007 / 2008

18 Richiesta di creatininemia negli ultimi due anni nei pazienti a rischio Pz a rischio: (M 45%, F 55%)

19 Questiornario per i MMG

20 Quale/i dei seguenti parametri utilizzi abitualmente per valutare la funzione renale? SPMG - Scuola Pugliese di Medicina Generale

21 Conclusioni Danno renale nel paziente diabetico: obiettivi per la Medicina Generale Aggiornare le conoscenze Adeguare la pratica clinica Ricerca microalbuminuria (ACR) Valutazione funzione renale e stadiazione eventuale IRC (GFR stimato!) Controllo multi-dimensionale dei target

22 ACEi e ARBs Nel diabete tipo 1, ipertensione e albuminuria ACEi rallentano la progressione della nefropatia Nel diabete tipo 2, ipertensione e albuminuria ACEi e ARBs rallentano la progressione della nefropatia Nel diabete tipo 2, ipertensione, macroalbuminuria e IRC (creatinina > 1,5 mg/dl), ARBs rallentano la progressione della nefropatia In pazienti con ipertensione e normoalbuminuria gli ACEi ritardano la comparsa di microalbuminuria (BENEDICT 2006) Se una classe non è tollerata si può sostituire con l altra ADA guidelines 2009

23 ACEi e ARBs Gli ACEi riducono l incidenza di eventi CV in pazienti con DM2 (HOPE ) L uso combinato di più farmaci attivi sul SRA (ACEi + ARBs, anti-aldosteronici, anti-renina) hanno un effetto maggiore sulla albuminuria. Gli effetti a lungo termine non sono conosciuti. Non vi sono prove sulla eventuale efficacia di ACEi e ARBs sulla evoluzione verso l insufficienza renale terminale o sulla mortalità. ADA guidelines 2009

24 ACEi e ARBs Nei pazienti in trattamento con ACEi o ARBs bisogna monitorare creatininemia e potassiemia 1-2 sett. dopo l inizio della terapia o un aumento di dosaggio La terapia va iniziata con cautela se la creatininemia > 3 mg/dl e sospesa se produce un incremento della creatininemia > 30% ACEi e ARBs vanno usati al dosaggio massimo tollerato dal paziente. Standard italiani 2007

25 Studio ADVANCE Confronto trattamento intensivo (obiettivo HbA1c < 6.5%) vs trattamento convenzionale. Il beneficio é dovuto prevalentemente alla riduzione di eventi microvascolari e, in particolare, alla ridotta incidenza di nefropatia mentre l incidenza di retinopatia non viene influenzata in modo significativo. N Engl J Med 2008

26 Merformina e IRC In diabetici anziani con valori di creatininemia 1,5 mg/dl (1,4 mg/dl nel sesso femminile), o livelli di clearance della creatinina indicativi di ridotta funzionalità renale, non è opportuno l uso di metformina, dato il maggior rischio di acidosi lattica (standard italiani 2007). Studi recenti suggeriscono che l uso della metformina è sicuro fino a quando il filtrato glomerulare stimato è > 30 ml/min (ADA EASD 2009)

27 Glitazoni e microalbuminuria Alcuni studi di piccole dimensioni e di breve durata hanno documentato una riduzione della microalbuminuria in pz con DM2 trattati con glitazoni. Non è chiaro se si tratti di un effetto diretto dei glitazoni o del miglior controllo dei fattori di richio CV osservato nei pz trattati con questi farmaci. NKF-KDOQI 2007

28 Sulfaniluree, glinidi e IRC Le sulfaniluree, tranne la glimepiride, sono escrete per via renale e non andrebbero usate in presenza di IRC La Repaglinide ha una breve emivita ed è escreta indipendentemente dalla funzione renale. Ha un migliore profilo di sicurezza in presenza di IRC La maggior parte dei diabetici tipo 2 con IRC dovrebbero essere trattati con insulina

29 Ricorso allo specialista La consulenza di un medico esperto di nefropatia diabetica va considerata quando il GFR è <60 ml min 1 1,73 m 2 o se vi sono difficoltà nella gestione dell ipertensione o dell ipercaliemia. È necessaria la consulenza nefrologica quando il GFR è <30 ml min 1 1,73 m 2 ; una consulenza precoce in questi pazienti ha, infatti, dimostrato di ridurre i costi, di migliorare la qualità della cura e di ritardare l ingresso in dialisi Standard italiani 2007

30 Quando misurare la clearance La misura diretta è importante in casi particolari, come: soggetti con alimentazione non convenzionale, come i vegetariani o chi assume supplementi di creatina soggetti con alterazione delle masse muscolari, in caso di amputazione, malnutrizione o perdita di massa muscolare; nella valutazione della compliance dietetica e dello stato nutrizionale; per valutare la necessità di dialisi.

31 Quale formula scegliere? Non c è un abito per tutte le stagioni. Cockroft è più preciso nei normali MDRD è più preciso nei patologici Cockroft è più preciso sotto i 75 anni; sottostima i più anziani MDRD è più preciso sopra i 75 anni; sottostima i più giovani Cockroft è influenzato dal peso: sovrastima gli obesi sottostima i magri MDRD non è influenzato dal peso

32 Funzione b-cell residua (%) Glicemia (mg/dl) Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso Iperglicemia pp 120 Glicemia a digiuno 100 Insulino resistenza Insulinemia Anni di durata del diabete Complicanze macrovascolari Complicanze microvascolari International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

33 Complicanze croniche del DM Macrovascolari Cardiopatia ischemica Ictus cerebrale Vasculopatia periferica Microvascolari Retinopatia Neuropatia Nefropatia

34 Il danno d organo nel diabete tipo 2: prevenzione e terapia farmacologica (microalbuminuria) G. D Ambrosio