BOX FORMATIVI S.I.E.M.G.

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1 . LA TERAPIA NEL CARCINOMA DELLA PROSTATA L uso clinico del PSA, seguito dalla biopsia prostatica in caso di aumento signiaicativo, ha consentito un maggior numero di diagnosi precoci di carcinoma della prostata, quando cioè il tumore è ancora conainato all organo di partenza. Questo tuttavia si veriaica in assenza di un abbassamento della mortalità generale da tumore prostatico, il che signiaica che molti dei tumori diagnosticati precocemente non sarebbero probabilmente evoluti Aino a minacciare la vita del paziente. (1), (2), (3) Dal momento che le terapie usualmente adottate nel CaP determinano sul paziente un notevole impatto funzionale e psicologico, l atteggiamento dei sanitari deve essere rivolto fondamentalmente a due obbiettivi: deainire il razionale di utilizzo del PSA come screening e scegliere la terapia più adatta alla situazione clinica generale, all età e all aspettativa di vita del paziente con tumore prostatico. Sulla base dell evidenza scientiaica non esistono elementi per eseguire lo screening del CaP con il dosaggio del PSA in soggetti che non siano sintomatici. Il dosaggio del PSA costituisce un valido presidio diagnostico quando, in corso di visita medica, si riscontri un sospetto clinico, anche minimo, di tale patologia. Se è il paziente che, sulla base di stimoli mediatici, richiede il dosaggio del PSA anche se asintomatico, il medico, nel prescriverlo, dovrà informare il paziente sui pro e contro della determinazione del marcatore in assenza di un sospetto diagnostico o di fattori di rischio (familiarità). (4),(5),(6). Scelte terapeutiche in base alle condizioni dell ospite e della malattia:

2 Paziente < 70 a., con aspettativa di vita > 10 a., T1 e T2 Terapia Prostatectomia radicale o terapia radiante (con Gleason score < 7 è possibile la vigile attesa) Paziente <7 0 Deprivazione a., androgenica con aspettativa di vita > o < 10 a. o T3 e T4 Possibile Associazione Deprivazione androgenica Terapia radiante Terapia di II istanza Chemioterapia Paziente >70 a., con aspettativa di vita > 0 < 10 a., T1 e T2 Deprivazione androgenica (con Gleason score < 7 è possibile la vigile attesa) Paziente > 70 a., T3 e T4 Deprivazione androgenica Chemioterapia Pagina 2

3 L interesse del MMG si focalizza sulla terapia ormonale del CaP sia nella partecipazione alla gestione del paziente sia nella valutazione farmaco- economica, dal momento che il MMG è un pilastro fondamentale del governo clinico e di conseguenza del controllo della spesa farmaceutica. Gli ormoni androgeni sono necessari per la Aisiologia, la crescita e la moltiplicazione delle cellule prostatiche. Il testosterone ha un ruolo sia nell induzione che nella progressione del CaP (20 (7)). Alcuni tumori si presentano androgeno- indipendenti all esordio, altri lo possono diventare dopo un tempo variabile dall inizio di un trattamento ormonale androgenico soppressivo. La secrezione del testosterone è regolata dall asse ipotalamo- ipoaisario. L ormone rilasciante l ormone luteinizzante (LH- RH) ipotalamico stimola, nell ipoaisi anteriore, il rilascio dell LH e del FSH. L LH, nelle cellule di Leydig testicolari, stimola la sintesi del testosterone che, nelle cellule prostatiche, viene convertito in una forma più attiva, il 5- alfadeidrotestosterone (DHT), dall enzima 5- alfa- reduttasi. A sua volta il testosterone circolante, assieme agli estrogeni in cui viene in parte convertito per aromatizzazione periferica, esercita un feedback negativo sull asse ipotalamo- ipoaisario. Sin dai primi studi e risultati, la terapia ormonale è diventata la scelta preferenziale in caso di CaP avanzato. Il trattamento ormonale può essere effettuato in tre modi differenti: 1 Soppressione della sintesi degli androgeni testicolari a) Castrazione chirurgica b) Castrazione farmacologica (LH- RH analoghi) 2) Inibizione dell azione degli androgeni circolanti con sostanze che agiscono con meccanismo competitivo sui recettori cellulari (antiandrogeni). Pagina 3

4 3) Combinazione dei due precedenti detta blocco androgenico totale (BAT) o massimale ( MAB: maximal androgenic block) 1a) Castrazione chirurgica. E considerata il gold standard della deprivazione androgenica ma ovviamente gli aspetti psicologici e l irreversibilità ne hanno limitato l uso oltre al fatto che l ottimizzazione della castrazione farmacologica produce risultati sovrapponibili. ((8)) 1b) Castrazione farmacologica : LH- RH superagonisti od analoghi Triptorelina, leuprorelina, buserelin e goserelin sono analoghi e più potenti dell LH- RH naturale. Sono somministrati, in preparazione Depot, per via iniettiva, ogni mesi. Qualsiasi blocco recettoriale produce un iniziale stimolazione per cui anche in questo caso si ha un incremento dell LH e dell FSH nella prima fase del trattamento, che dura circa 2 settimane. Ne consegue un aumento dei livelli ematici di testosterone (fenomeno del Flare- up). Questo incremento del testosterone circolante non inaluisce sul tumore intracapsulare, ma può aggravare la sintomatologia dei pazienti con metastasi del SNC, delle vertebre, delle ossa del cranio o con sintomatologia di tipo ostruttivo. Per questo motivo, nelle prime due settimane, si associa un antiandrogeno agli LH- RH analoghi. Dopo la stimolazione iniziale si ha una riduzione dei livelli dell LH e del Testosterone che raggiunge concentrazioni ematiche da castrazione in circa quattro settimane ((9)) 2) Sostanze che inibiscono l azione degli androgeni circolanti ( Antiandrogeni) Si distinguono in antiandrogeni steroidei e non steroidei ed agiscono attraverso tre meccanismi: Pagina 4

5 1. Si legano, con meccanismo competitivo, ai recettori cellulari, impedendo l attività del testosterone e del DHT; in tal modo favoriscono l apoptosi ed inibiscono la crescita delle cellule prostatiche ((7)). 2. Inibiscono l attività surrenalica. 3. Svolgono un attività antigonadotropa, inibendo il rilascio dell LH e dell FSH. Gli antiandrogeni steroidei agiscono mediante tutti e tre i meccanismi, mentre l attività dei non steroidei è mediata solo dal primo. Il primo antiandrogeno steroideo ad essere utilizzato, con dosaggi da 100 a 300 mg/die è stato il Ciproterone Acetato derivato dall idrossiprogesterone ((10)). Gli effetti collaterali sono in parte legati all attività farmacologica come la riduzione della libido, e il deaicit erettivo, ed in parte legati ad attività non farmacologica come cardiotossicità ed epatotossicità. Non sembra esistere una superiorità del CPA rispetto ai LH- RH né nei confronti della Flutamide mentre sono dimostrati effetti collaterali importanti come fenomeni trombo embolici nei pazienti trattati con CPA( (11), (12)) La monoterapia con antiandrogeni non steroidei, rispetto a quella con antiandrogeni steroidei e con LH- RH analoghi, inaluisce meno negativamente sulle funzioni sessuali. Al presente l utilizzo degli antiandrogeni non steroidei, come monoterapia di prima linea, non può essere raccomandato ( per il problema del progressivo innalzamento della testosteronemia che potrebbe richiedere un ulteriore incremento della quantità di farmaco nel tempo). Gli Antiandrogeni steroidei (Ciproterone acetato), agendo centralmente e perifericamente, non determinano un aumento progressivo dell LH e del Testosterone, come succede per gli antiandrogeni puri. Gli Antiandrogeni non steroidei o puri ( Flutamide e Bicalutamide) si somministrano per os e, rispetto alla terapia con antiandrogeni steroidei e con LH- RH analoghi, Pagina 5

6 salvaguardano maggiormente le funzioni sessuali. Tra gli effetti collaterali sono descritti la ginecomastia, i Alush cutanei, i disturbi gastroenterici e l innalzamento degli enzimi epatici. La Flutamide è stata il primo antiandrogeno non steroideo utilizzato nell attività clinica. Ha una emivita di 5-6 ore per cui deve essere somministrato alla posologia di 250 mg tre volte al giorno ( (13)). Sono stati pubblicati diversi studi, ma difaicilmente confrontabili e valutabili per diversità di caratteristiche. Alcuni autori ((14)) hanno dimostrato un attività sovrapponibile tra Flutamide e la castrazione. L effetto farmacologico negativo sulla funzione erettile, rilevata dai diversi studi ((15), (16)), varia dal 20 all 80%. Tra gli eventi avversi si segnalano la diarrea e l epatotossicità. La Bicalutamide, alla dose di 50 mg/die, ha dimostrato un beneaicio sulla sopravvivenza inferiore rispetto alla castrazione. Solo la posologia di 150 mg/die ha dimostrato beneaici sovrapponibili ((17)). Lo studio dell Early Prostate Cancer Programme ((18), (19)) ha dimostrato che la Bicalutamide 150 mg/die trova indicazione nel CaP localmente avanzato e in casi selezionati di CaP metastatico (M1); mentre è controindicato (sopravvivenza inferiore rispetto al placebo) nei pazienti con malattia localizzata. 3) Il blocco massimale MAB o BAT. La castrazione medica o chirurgica riduce la testosteronemia del 95% in quanto una quota di androgeni continua ad essere prodotta dal surrene e convertita nelle cellule prostatiche in DHT. Per contrastare l attività degli androgeni surrenalici si somministra, in aggiunta alla castrazione farmacologica o chirurgica, un antiandrogeno. Come già detto in precedenza il BAT trova indicazione, per due settimane, nel caso sia necessario scongiurare il fenomeno del Alare- up in pazienti che hanno iniziato un trattamento farmacologico con LH- RH analoghi mentre i dati della letteratura riportano vantaggi Pagina 6

7 limitati del blocco massimale rispetto al solo uso LH- RH nella terapia continuativa. I pazienti con malattia metastatica minima ( senza dolore osseo e con buon performance status) sono quelli che maggiormente beneaiciano del MAB ; mentre si segnala una maggior incidenza di effetti collaterali, costituiti principalmente da diarrea, nausea, epatotossicità, ginecomastia, che sono causa di sospensione del trattamento nel 10% dei casi e di diminuzione della qualità della vita. Il MAB con antiandrogeno non steroideo (Alutamide, bicalutamide) offre migliori risultati rispetto a quello con ciproterone acetato. La terapia con LH- RH analoghi è da considerarsi lo standard come trattamento di prima linea (con associazione agli antiandrogeni, per le prime due settimane, nei pazienti a rischio di complicanze da Alare- up). L impiego di Bicalutamide come terapia adiuvante ha ridotto il rischio di progressione clinica.( (20)) Deprivazione androgenica intermittente Il trattamento del CaP con antiandrogeni porta, dopo un tempo variabile e per motivi non del tutto chiari, ad una ormono- dipendenza con conseguente progressione della malattia. Per contrastare l ormono- dipendenza è stata proposta la deprivazione androgenica intermittente. La procedura prevede di iniziare il trattamento androgenico- soppressivo e interromperlo dopo che il PSA ha raggiunto concentrazioni inferiori a 1 ng/ml; si monitorizza il PSA e quando questo si porta su valori di 6-8 ng/ml viene ripresa la terapia. Il Aine è di favorire la proliferazione di una popolazione cellulare androgeno- indipendente. A questo Aine si aggiunge che durante la pausa terapeutica,che può durare da pochi mesi a 1-2 anni, regrediscono gli eventi avversi legati al farmaco e si ha una diminuzione del costo della terapia. Per un giudizio deainitivo, tale strategia necessita ancora di ulteriori studi ( (21)). Pagina 7

8 Nei pazienti asintomatici con CaP localmente o regionalmente avanzato, trattati con radioterapia, vi sono buone evidenze che l associazione con terapia ormonale porta a maggiori vantaggi sui tempi di progressione della malattia e sulla sopravvivenza rispetto alla scelta di iniziare la terapia ormonale alla comparsa dei segni di progressione della malattia ((22)). 1- Ciatto S. Lo screening per il carcinoma prostatico: un pericolo incombente. Rivista SIMG. 2003, 6 2- Documento Minale di consenso sullo screening per il carcinoma prostatico elaborato a seguito della Consensus Conference di Firenze ( ). 3- American College of Phisicians. Clinical Guideline: Part III. Screening for Prostate Cancer. Ann Intern Med. 15 March : National Cancer Institute: SEER Cancer Statistic Review Washington D.C.: National Institutes of Health. Publication n ; American College of Preventive Medicine (ACPM): Screening for prostate cancer in American men. Am J. Prev. Med Jul; 15 (1): De Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the European Randomized Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer. 2002;98: Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined istological grading and clinical staging. J Urol 1974;111: Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O Fallon WM, Zincke H. Decline in Pagina 8

9 bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, Mayo Clinic Proc 2001;76: Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action. Expert Opin Investig Drugs 2001;10; Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efmicacy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998;34: Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilboestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3): Schröder FH, Whelan P, de Reijke TM, Kurth KH, Pavone Macaluso M, Mattelaer J, van Velthoven RF, Debois M, Collette L. Metastatic prostate cancer treated by Mlutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Protocol Eur Urol 2004;45: Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efmicacy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998;34: Boccon- Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997;32: Delaere KP, Van Thillo EL. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991;18(Suppl 6); Schröder FH, Whelan P, de Reijke TM, Kurth KH, Pavone Macaluso M, Mattelaer J, van Velthoven RF, Debois M, Collette L. Metastatic prostate cancer treated by Mlutamide versus Pagina 9

10 cyproterone acetate. Final analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Protocol Eur Urol 2004;45: Tyrrell CJ, Denis L, Newling DWW, Soloway M, Channer K, Cockshott ID. Casodex mg daily, used as monotherapy for the patients with advanced prostate cancer. An overview of the efmicacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose- ranging studies. Casodex Study Group. Eur Urol 1998;33: See W, Wirth M, McLeod D, Iversen P, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, Tyrrell C, Wallace DMA, Delaere KPJ, Vaage S, Tammela TLJ, Lukkarinen O, Persson B, Carroll K, Kolvenbag GJCM. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: Mirst analysis of the Early Prostate Cancer Program. J Urol 2002;168: Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex Early Prostate Cancer Trialists' Group. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer programme at median followup of 5.4 years. J Urol 2004;172: Collette L, Studer UE, Schröder FH, Denis LJ, Sylvester RJ. Why phase III trials of maximal androgen blockade versus castration in M1 prostate cancer rarely show statistically signimicant differences. Prostate 2001;48: Pether M, Goldenberg SL. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93: Lawton CA, Winter K, Murray K, Machtay M, Mesic JB, Hanks GE, Coughlin CT, Pilepich Pagina 10

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