DOPING: quali i rischi?

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI FOGGIA Facoltà di Medicina e Chirurgia DOPING: quali i rischi? Dott. Tommaso CASSANO

2 Definizione di doping Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping Articolo 1 comma 1 (Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000) L attività sportiva è diretta alla promozione della salute individuale e collettiva e deve essere informata al rispetto dei principi etici e dei valori educativi richiamati dalla Convenzione contro il doping, con appendice, fatta a Strasburgo il 16 novembre 1989, ratificata ai sensi della legge 29 novembre 1995, n Ad essa si applicano i controlli previsti dalle vigenti normative in tema di tutela della salute e della regolarità delle gare e non può essere svolta con l ausilio di tecniche, metodologie e sostanze di qualsiasi natura che possano mettere in pericolo l integrità psicofisica degli atleti

3 Definizione di doping Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping Articolo 1 comma 2 (Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000) Costituiscono doping la somministrazione o l assunzione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l adozione o la sottoposizione a pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche ed idonee a modificare le condizioni psicofisiche o biologiche dell organismo al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti Articolo 1 comma 3 Sono equiparate al doping la somministrazione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l adozione di pratiche mediche, non giustificate da condizioni patologiche, finalizzate e comunque idonee a modificare i risultati dei controlli sull uso dei farmaci, delle sostanze e delle pratiche indicate nel comma 2

4 Definizione di doping Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping Articolo 1 comma 4 (Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000) In presenza di condizioni patologiche dell atleta documentate e certificate dal medico, all atleta stesso può essere prescritto specifico trattamento purché sia attuato secondo le modalità indicate nel relativo e specifico decreto di registrazione europea o nazionale ed i dosaggi previsti dalle specifiche esigenze terapeutiche. In tale caso, l atleta ha l obbligo di tenere a disposizione delle autorità competenti la relativa documentazione e può partecipare a competizioni sportive, nel rispetto di regolamenti sportivi, purché ciò non metta in pericolo la sua integrità psicofisica

5 Il doping secondo la World Anti-Doping Agency (WADA) Presenza nel fisico di un atleta di una sostanza proibita, dei suoi metaboliti e dei suoi markers. Uso e tentativo d uso di sostanze e metodi proibiti. Il rifiuto o il fatto di sottrarsi senza giustificazione valida ad un prelievo di campioni biologici. Violazione della disponibilità per i controlli fuori competizione, compreso l obbligo di fornire indicazioni precise sulla loro localizzazione. Falsificazione o tentativo di falsificazione di ogni elemento che faccia parte del processo di prelievo o d analisi dei campioni. Possesso di sostanze o metodi proibiti. Traffico di sostanze o metodi proibiti. Somministrazione o tentativo di somministrazione di sostanze o metodi proibiti. Assistenza, incitamento, aiuto, istigazione e tutte le altre forme di complicità che possano portare alla violazione del regolamento anti-doping.

6 Conferenza Mondiale sul Doping (Losanna 4 febbraio 1999) Il doping: 1. CONTRAVVIENE AI PRINCIPI ETICI DELLO SPORT E DELLA MEDICINA 2. VIOLA IL REGOLAMENTO DEL MOVIMENTO OLIMPICO 3. RAPPRESENTA UNA MINACCIA PER LA SALUTE DEI GIOVANI E DEGLI ATLETI

7 La parola doping deriva dal verbo inglese to dope utilizzato per indicare la pratica di drogare i cavalli o altri animali. Probabilmente il verbo origina dalla parola olandese doop (salsa) che a sua volta deriva da dope antico vocabolo riferito ad una bevanda alcolica stimolante usata in Sud Africa durante le danze tribali.

8 Storia del doping Già nelle Olimpiadi del 668 AC si assumevano sostanze stimolanti, in particolare gli atleti greci mangiavano funghi allucinogeni Tra gli atleti greci e aztechi diffusa era l abitudine di mangiare grandi quantità di carne, tra cui cuore umano prima delle gare Il ricorso a sostanze che fornivano aggressività e coraggio era molto diffuso tra i vichinghi Galeno ( DC) descrive nei suoi scritti le sostanze che gli atleti romani assumevano per migliorare la loro prestazione Verso la fine del 1800, ciclisti europei assumono eroina, cocaina e altre sostanze eccitanti Nel 1865 viene riportato per la prima volta in una rivista scientifica (BMJ) un caso di doping (un nuotatore espulso da una gara ad Amsterdam) Nel 1886 la prima morte conosciuta per doping: un ciclista gallese (Arthur Linton) dopo assunzione di trimetil alla Parigi-Bordeaux

9 Storia del doping Il vincitore della maratona nelle Olimpiadi del 1904, Thomas Hicks, aveva assunto stricnina e brandy durante la gara Il vincitore dei 100 metri di atletica nelle Olimpiadi del 1920 aveva bevuto sherry con uova crude prima della gara Morte nel 1949 del ciclista Falzini alla Milano-Rapallo per assunzione di simpamina Nelle Olimpiadi del 1960 un ciclista danese, Kurt Jensen, muore per avere usato amfetamine Per uso di amfetamine nel 1967 al Tour de France muore, scalando il Mont Ventoux, il ciclista inglese Tommy Simpson (sotto l occhio della televisione)

10 Storia del doping Nel 1968 la morte del calciatore francese Jean-Louis Quadri sempre per assunzione di amfetamine Olimpiadi di Helsinki del 1952 probabile data d inizio dell uso degli anabolizzanti; Campionati del Mondo sollevamento pesi a Vienna (1954) gli atleti sovietici, imbottiti di testosterone fanno incetta di medaglie d oro Come risposta all uso di ormoni sessuali maschili da parte dei sovietici, negli anni 50, gli americani sviluppano diversi steroidi anabolizzanti (il primo fu il metandrostenolone, Dianabol, messo a punto dal Dr. Ziegler)

11 Le sostanze proibite

12 2008 This list shall come into effect on 1 January 2008.

13 Sostanze la cui assunzione è proibita sia in competizione che fuori -1- S1. Agenti anabolizzanti 1. Steroidi androgenici anabolizzanti (AAS) a) AAS esogeni (es. danazolo, nandrolone, stanazolo, THG, ecc.) e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare b) AAS endogeni (es. testosterone, DHEA, ecc.) e metaboliti 2. Altri agenti anabolizzanti clenbuterolo, tibolone, zeranolo, zilpaterolo S2. Ormoni e sostanze correlate Eritropoietina (EPO), Ormone della crescita (hgh), Insulin-like Growth Factors (es. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs), Gonadotropine (LH, hcg, proibite solo nei maschi), Insulina, Corticotropine e altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare S3. Agonisti beta-2 Tutti proibiti: il loro uso richiede una Esenzione per Uso Terapeutico. Salbutamolo*, formoterolo, salmeterolo e terbutalina, per via inalatoria per l asma/ broncocostrizione indotte da esercizio, esenzione terapeutica abbreviata.

14 Sostanze la cui assunzione è proibita sia in competizione che fuori -2- S4. Agenti con attività anti-estrogenica 1. Inibitori delle aromatasi anastrozolo, letrozolo, aminoglutetimide, esemestano, formestano, testolattone 2. Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERMs) raloxifene, tamoxifene, toremifene 3. Altre sostanze anti-estrogeniche clomifene, ciclofenil, fulvestrant S5. Diuretici e altri agenti mascheranti Diuretici*, epitestosterone, probenecid, inibitori alfa-reduttasi (es. finasteride), plasma expander (es. albumina, destrano) *L Esenzione per Uso Terapeutico non è valida se le urine dell atleta contengono un diuretico in associazione con una sostanza proibita (anche livelli sotto-soglia)

15 Metodi proibiti sia in gara che fuori M1. Aumento del trasporto di ossigeno a) doping ematico: sangue autologo, omologo o eterologo, prodotti con globuli rossi di qualsiasi origine b) sostanze che aumentano artificialmente la cattura, il trasporto o il rilascio di ossigeno: es. sostanze chimiche perfluorate, efaproxiral (RSR13) o prodotti con emoglobina modificata M2. Manipolazioni chimiche e fisiche Uso di metodi che tentano di alterare i campioni raccolti per i test antidoping (es. cateterismi, sostituzione urine). Infusioni e.v. sono proibite, tranne che per legittimi trattamenti medici acuti M3. Doping genetico Uso non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici o la modulazione dell espressione genica che hanno la capacità di aumentare la performance atletica

16 Sostanze la cui assunzione è proibita in occasione delle competizioni S6. Stimolanti Amfetamine, cocaina, efedrina*, metilefedrina*, metilfenidato, modafinil, pemolina, selegilina, sibutramina, stricnina, ecc., e altre sostanze con struttura chimica o effetto farmacologico similare (* proibite quando le loro concentrazioni urinarie >10microg/ml) S7. Narcotici Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina S8. Cannabinoidi (es. hashish e marijuana) S9. Glucocorticosteroidi Proibiti per via orale, rettale, e.v. o i.m. a meno di Esenzione Terapeutica. Per altre vie (es. inalatoria, intrarticolare, ecc.) è richiesta una Esenzione Terapeutica Abbreviata. Per le preparazioni dermatologiche non ci sono restrizioni.

17 Sostanze proibite in particolari discipline sportive P1 Alcool*, es. automobilismo (>0.1 g/l), arco (>0.1 g/l), biliardo (>0.2 g/l), karate (>0.1 g/l), motociclismo (>0.1 g/l), motonautica (>0.3 g/l) ecc. La presenza dell alcool viene determinata mediante analisi dell espirato e/o del sangue. Come paragone si ricorda che in Italia il limite legale per la guida è di 0.5 g/l. P2 Beta-bloccanti* (es. atenololo, labetalolo, metoprololo, nadololo, sotalolo, timololo, ecc.) in diversi sport (es. automobilismo, arco**, bocce, biliardo, bridge, curling, ginnastica, motociclismo, pentatlon moderno, tiro al bersaglio**, sci (salti, snowboard acrobatico), wrestling, ecc.) *solo in competizione, **anche fuori competizione

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21 FARMACI CON SOSTANZE DOPANTI Le confezioni di farmaci, contenenti sostanze vietate per doping, devono recare un apposito contrassegno sull involucro e sul foglietto illustrativo D.M. 24 settembre 2003 L etichettatura dell imballaggio esterno delle confezioni di tali medicinali deve includere il seguente pittogramma e riportare la seguente avvertenza: per chi svolge attività sportiva: l uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping

22 Meccanismi d azione e reazioni avverse delle principali sostanze dopanti

23 Steroidi Androgenici Anabolizzanti (AAS) Ormoni maschili endogeni (es. testosterone) Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la disgregazione proteica Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es. nandrolone, danazolo, THG, ecc.) Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo gli effetti androgenici. Impresa non riuscita

24 - struttura tetraciclica fondamentale degli steroidi - CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 colesterolo HO H H

25 Ormoni steroidei propriamente detti

26 Produzione del testosterone Ipotalamo (-) GnRH Inibina (-) ipofisi ant. FSH LH testicolo S L (-) S Cellule del Sertoli L Cellule di Leydig Proteine leganti gli androgeni Sperma Testosterone (mediamente nell uomo 8 mg/die % testicolo 5-10% surrene)

27 Proteine leganti gli ormoni Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine plasmatiche; ; solo il 2% degli ormoni circolanti non sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva. L elevato legame prolunga l emivital degli ormoni Albumine: non specifiche; bassa affinità; ; (58% legame) Gamma globuline: globuline globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; ; (40% legame)

28 Colesterolo StAR P450scc/Adx/AdR PBR Pregnenolone Biosintesi degli Steroidi Androgenici Anabolizzanti CYP17 CPR (b 5 ) 17α-hydroxylase 17, 20-lyase 3βHSD I & II DHEA (Deidropiandrosterone) Androstenedione aromatasi Estrone 17βHSDIII 17βHSDV 17βHSDII 17βHSDI 17βHSDII 5α-Reduttasi I & II Testosterone Diidrotestosterone aromatasi (CYP19) 3αHSD Estradiolo Androstanediolo

29 Meccanismo d azione d del testosterone Diffonde nelle cellule target Metabolizzato a diidrotestosterone Si lega a recettori citoplasmatici Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi a livello del DNA in regioni promotrici (siti di fattori di trascrizione) e altera la trascrizione genetica

30 Schema semplificato del meccanismo d azione d ormonale CELLULA BERSAGLIO Ormone recettore Nucleo H/R DNA Gln Pro Gly trascrizione Complesso ormone recettore DNA Ormone Domini leganti

31 TESTOSTERONE 5-alfa reduttasi CYP19 (aromatasi) Diidrotestosterone Estradiolo Recettore androgeni (NR3A) Recettore androgeni (NR3A) Recettore estrogeni Genitali esterni Differenziamento nella gestazione Maturazione durante la pubertà Patologie prostatiche Follicoli piliferi Incrementata crescita durante la pubertà Genitali interni Sviluppo durante la gestazione Muscolo scheletrico Aumento massa e forza durante la pubertà Eritropoiesi? Osso Osso Chiusura epifisi, aumentata densità? Libido

32 Organi bersaglio ed effetti fisiologici del testosterone e dei suoi metaboliti SNC ( libido, benessere, aggressività) Ipotalamo/Pituitaria ( GnRH, LH, FSH; GH) Laringe (abbassamento voce) Petto ( dimensione) Fegato ( SHBG, HDL) Rene ( eritropoietina, ritenzione idrosalina) Genitali ( sviluppo, spermatogenesi, funzione erettile) Cute ( peli, produzione di sebo con conseguente acne) Ossa ( densità ossea) Muscolo ( massa magra, forza) Tessuto adiposo ( lipolisi, grasso addominale) Sangue ( ematocrito) Sistema immunitario ( produzione auto-anticorpi) Prostata ( dimensione)

33 Usi clinici Terapia sostitutiva Ipogonadismo prepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino alla pubertà; dosi basse di mantenimento postpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario alla distruzione dell adenoipofisi Invecchiamento e impotenza

34 Usi clinici Tumore mammella; endometriosi uso limitato a causa degli effetti virilizzanti Azione anabolica proteica: aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo delle azioni dei glucocorticoidi; ; utilizzato per persone di bassa statura (19-nortestosterone)

35 Specialità medicinali, contenenti steroidi anabolizzanti, per uso terapeutico in Italia Clobestol: Alfatrofodermin, Trofodermin DHEA: Gynodian depot Nandrolone: Deca-Durabolin, Dynabolon Mesterolone: Proviron Ossandrolone: Oxandrolone Testosterone: Andriol, Androderm, Androgel, Facovit, TestoEnant, Testogel, Testovis, Testoviron, Sustanon

36 AAS e doping

37 Steroidi anabolizzanti di uso comune Testosterone* Stanazolo Danazolo Nandrolone Diidrotestosterone (DHT) Deidropiandrosterone (DHEA) Androstenedione Metandienone Tetraidrogestrinone (THG) Ecc. ecc. C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000) *In giallo gli ormoni naturali

38 AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA Sono soprattutto: 1) gli inibitori delle aromatasi, che agiscono principalmente bloccando la conversione degli androgeni in estrogeni (anastrozolo); 2) gli antagonisti dei recettori per gli estrogeni (es. raloxifene, tamoxifene)

39 Modalità di assunzione degli AAS come doping Via somministrazione: orale o parenterale Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi decrescenti (regime piramidale) Stacking: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un particolare steroide Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a 100 volte superiori a quelle terapeutiche Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina corionica umana (hcg) per stimolare la produzione di testosterone endogeno soppresso dall assunzione cronica degli steroidi L aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da adeguati protocolli di allenamento

40 Tecniche antidoping per AAS Steroidi sintetici: individuabili con gascromatografia o spettrofotometria di massa HPLC-MS di metaboliti coniugati Per indagare la somministrazione esogena di testosterone viene usato il rapporto testosterone/epitestosterone nelle urine Un T/E > 4 è considerato doping (normale < 2) Altro rapporto indicativo: T/LH > 30

41 Antidoping AAS Strategie per evitare di essere individuati Utilizzo di sostanze difficili da individuare Periodi di astinenza AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi Diuretici per diluire le urine Uso di ketoconazolo: riduce l eliminazione del testosterone endogeno fornendo così un rapporto T/E normale Uso di finasteride per diminuire la formazione dei metaboliti 5a-ridotti: diidrotestosterone (DHT) Assunzione di epitestosterone Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)

42 Reazioni avverse degli AAS Cardiovascolari Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio Fegato Danno epatocellulare, colestasi Tumori Dislipidemia Aumento LDL, diminuzione HDL Attivazione lipasi epatiche

43 AAS: reazioni avverse a livello del SNC Euforia, mania, paranoia Aggressività, ira, tendenza all omicidio, abusi sessuali Depressione, tendenza al suicidio durante l astinenza

44 Dipendenza dagli AAS Dipendenza psicologica comune Dipendenza fisica controversa Sindrome d astinenza da AAS (modello bifasico) Prima fase (1-2 settimane) agitazione, instabilità vasomotoria Può essere necessaria ospedalizzazione Seconda fase (mesi) depressione, debolezza Esacerbazione sintomatologia da stato ipogonadale

45 Altre reazioni avverse degli AAS Bambini Fusione piastra epifisaria Arresto della crescita Infezioni Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali Rotture tendini (superallenamento?) Edemi per ritenzione idrica Policitemia

46 Reazioni avverse degli AAS specifiche per l uomo Infertilità Incidenza incrementata durante l uso Reversibile alla sospensione e con uso di gonadotropine corioniche Ginecomastia Iperplasia prostatica, tumori prostata

47 Reazioni avverse degli AAS specifiche per la donna Amenorrea Atrofia del seno Irsutismo Ispessimento del clitoride Abbassamento della voce Effetti spesso irreversibili

48 Anabolizzanti non ormonali BETA-2 2 AGONISTI Vietati in-out competizione USO TERAPEUTICO: VENGONO INOLTRE UTILIZZATI PER PREVENIRE L ASMA INDOTTA DALL ESERCIZIO FISICO EFFETTO SECONDARIO (DOPING): QUESTI FARMACI POSSIEDONO UN EFFICACE AZIONE SULLE MASSE MUSCOLARI SENZA DETERMINARE I NUMEROSI EFFETTI COLLATERALI LEGATI ALL USO DEGLI STEROIDI. Dosaggio terapeutico come anti asmatico: microgrammi al giorno Dosaggi nel doping: microgrammi al giorno

49 DOPING da BETA-2 2 AGONISTI Vietati in-out competizione Il clenbuterolo produce uno specifico anabolismo proteico sia nel muscolo normale che in quello in fase catabolica Crescita della massa e aumento della forza muscolare EFFETTI COLLATERALI dovuti agli alti dosaggi: tremore (molto marcato) ed effetti cardiovascolari quali tachicardia, palpitazioni, aritmie, ipertensione. Sono state inoltre osservate ansia, vertigini, cefalea, insonnia e spasmi muscolari.

50 Eritropoietina (EPO) Come è noto i globuli rossi (GR) trasportano l ossigeno ai tessuti e negli sport di resistenza, ad esempio ciclismo, sci di fondo, ecc., le richieste di ossigeno sono molto elevate Da tempo, pertanto, sono state indagate strategie per aumentare la produzione dei GR in modo da migliorare la performance sportiva La più recente strategia è basata sul ruolo dell eritropoietina nello stimolare il midollo osseo a produrre globuli rossi (GR) Come doping si usa la EPO ricombinante umana (rhuepo) e sostanze affini (es. darbepoietina) L EPO ha una vita relativamente breve nell organismo mentre il suo effetto stimolante può durare fino a due settimane

51 Eritropoiesi Squilibrio Aumentata capacità del sangue di trasportare O 2 Livelli ossigeno ematico normali Squilibrio Stimolo iniziale Ipossia per: diminuito numero GR, diminuita disponibilità di O 2 nel sangue, o aumentata domanda tissutale di O 2 L aumentata eritropoiesi incrementa il numero dei GR L eritropoietina stimola il midollo osseo Rene (e fegato a un grado minore) rilasciano eritropoietina

52 Eritropoiesi ed ipossia L eritropoiesi è controllata da un sistema a feedback molto sensibile, in cui un sensore a livello del rene percepisce le alterazioni nell apporto di ossigeno Il meccanismo si basa sulla presenza di un fattore di trascrizione (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) eterodimerico (HIF-1α e HIF-1β) che aumenta l espressione del gene dell eritropoietina HIF-1α è instabile in presenza di ossigeno e viene rapidamente degradato dalla prolil-idrossilasi con il contributo della proteina di von Hippel-Lindau Durante ipossia la propil-idrossilasi è inattiva di conseguenza HIF-1α si accumula attivando l espressione dell eritropoietina che stimola la rapida espansione dei progenitori eritroidi

53 Eritropoietine esogene Eritropoietina ricombinante umana (epoietina, rhuepo) Presenta solo lievi differenze (a livello delle catene di carboidrati) rispetto all EPO fisiologica, che tuttavia si riflettono sul comportamento chimico e fisico della molecola, ad esempio vi sono differenze nella carica elettrica Ai fini ergogenici la rhuepo viene utilizzata con somministrazioni iniettabili ogni 2-3 gg, per 3-4 settimane, associata a preparati di Ferro. Infatti, In condizioni di stimolazione da eritropoietina, diventa necessario fare sintetizzare l emoglobina negli atleti ad un ritmo molto più elevato che di norma e ciò necessita di un adeguato rifornimento di ferro per mantenere l efficienza eritropoietica. Emivita e.v. 8,5 ore Raggiunta la fase di mantenimento l assunzione può avvenire a dosi più basse, di più difficile individuazione ai controlli antidoping Darbepoietina Più stabile dell EPO, con emivita più prolungata (e.v. 25,3 ore) e maggiore efficacia; è più facilmente identificabile per caratteristiche strutturali diverse dal prodotto umano endogeno e per la minore clearance

54 Usi terapeutici dell eritropoietina (epoetina; Eprex, Globuren, Neorecormon ; darbepoetina: Aranesp, Nespo ) Anemia in corso di insufficienza renale cronica Anemia da zidovudina (anti-hiv) Anemia "refrattaria" Anemia post-chemioterapia antitumorale Carenze patologiche di EPO Mieloma Sindromi mielodisplasiche

55 I problemi dei test per l EPO Misure indirette per l EPO Misura della densità dei GR (ematocrito espresso in percentuale), dei livelli di emoglobina, conta dei reticolociti Nel ciclismo misurazioni dell ematocrito superiori al 50% portano alla sospensione. Valori superiori al 50% vengono ritenuti sospetti dal CIO La Federazione Internazionale di Sci ha imposto un limite di emoglobina di 18,5 g/dl nell uomo e di 16,5 g/dl nella donna, se riscontrati prima di una gara l atleta non può partecipare per preservare la sua salute Bisogna sottolineare che i valori di ematocrito ed emoglobina possono variare da atleta ad atleta e in risposta allo stesso esercizio. L ideale è avere il profilo ematologico nel tempo di ciascun atleta

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57 Reazioni avverse da eritropoietina esogena Ipertensione arteriosa (Incidenza 1-30%. Il meccanismo non è del tutto chiarito, l EPO ha un azione vasocostritrice inoltre l esposizione cronica provoca resistenza all azione vasodilatatrice dell ossido nitrico. Infine, l EPO promuove la crescita delle cellule muscolari lisce dei vasi con rimodellamento vascolare e ipertrofia che può contribuire al mantenimento dell ipertensione [Am J Kidney Dis 1999; 33:821-8]) Dolore osseo (non grave, transitorio, incidenza elevata = 40%) Convulsioni (per rapido incremento viscosità del sangue e perdita vasodilatazione ipossica con conseguente aumento resistenze vascolari) Cefalea Fenomeni tromboembolici (EP, IMA, ictus), tutti legati all iperviscosità ematica Anemia post-trattamento per diminuita produzione EPO endogena Aplasia pura della serie rossa (formazione anticorpi anti-epo?) Disordini mieloproliferativi (studi su animali, trattamenti a lungo termine?)

58 Danni da eritropoietina come doping I dati sulle reazioni avverse dell eritropoietina elencate in precedenza derivano quasi esclusivamente dai trattamenti terapeutici su pazienti con patologie sottostanti Non ci sono studi sul danno dell eritropoietina usata come doping su atleti sani Uno studio su atleti a cui fu data EPO per 6 settimane ha evidenziato un significativo incremento della pressione sistolica in risposta ad esercizio sub-massimale Non è sbagliato pensare che le reazioni avverse evidenziate nei pazienti possano verificarsi anche negli atleti sani anche se con un incidenza inferiore

59 Doping ematico Prima dell EPO si utilizzava la tecnica delle trasfusioni di sangue per incrementare il numero di globuli rossi L EPO ha rimpiazzato le trasfusioni in quanto determina un maggiore aumento di GR. Negli ultimi tempi, tuttavia, ci sono segnali di un ritorno alle autotrasfusioni in quanto non individuabili nei test Effetti simili a quelli dell EPO e del doping ematico si possono ottenere anche con gli allenamenti in altura e con le tende ipo-ossigenate

60 Doping ematico Due possibilità: Doping ematico omologo (sangue proveniente da un altra persona) Traditional transfusion medicine Donor Doping (team mate) Doping ematico autologo (autotrasfusione) Estrazione di es. 900 ml sangue - 5 sett. prima della gara Infusione del sangue centrifugato (cellule impaccate) 1 o 2 giorni prima della gara Con le trasfusioni si può incrementare la massa eritrocitaria del 20%

61 Vantaggi e svantaggi del doping ematico omologo Vantaggi Nessuna diminuzione della performance Svantaggi Possibilità di essere individuati!!! (individuazione degli antigeni minori dei GR del donatore) Contrarre malattie dal donatore Reazioni da trasfusione

62 Gli stimolanti del SNC

63 La via del piacere Gli stimolanti (es. cocaina, oppioidi, amfetamine,cannabinoidi) alterano le aree cerebrali che mediano le sensazioni di motivazione e di piacere

64 Meccanismo comune agli stimolanti: liberazione di dopamina

65 Stimolanti del SNC Cocaina Derivata dalla pianta Erythroxylon coca è un potente stimolante del SNC, agisce inibendo il reuptake della dopamina a livello delle sinapsi. Provoca euforia, fiducia in se stessi, potenza sessuale, non fa sentire la fatica, mantiene sveglie aumenta l attenzione. Provoca aritmie cardiache, infarto del miocardio, ipertensione o ipotensione, ansia, depressione, attacchi di panico, aggressività, irritabilità, psicosi tossiche, tremori, convulsioni, alterazione dei riflessi, mancata coordinazione motoria, paralisi muscolare, respirazione irregolare dipendenza, morte

66 Mortalità da cocaina: meccanismi

67 Stimolanti del SNC Amfetamine La prima amfetamina è stata sintetizzata nel Consentono un rendimento più elevato e allontanano la soglia della stanchezza. Aumentano la temperatura corporea, il battito cardiaco e la pressione sanguigna. Danno euforia, stimolando alcune aree del cervello, aumentano l aggressività, la concentrazione e l attenzione. Diminuiscono l appetito. Vengono utilizzate dagli atleti poco prima della competizione (gli effetti ricercati si evidenziano a breve termine e non con uso cronico) Sono probabilmente le sostanze che hanno provocato più morti nella storia del doping a causa delle gravi reazioni avverse Efedrina, pseudoefredina, fenilpropanolamina Farmaci utilizzati nel raffreddore (ma anche illegalmente come anoressizanti) hanno effetti simili alle amfetamine (anche come reazioni avverse) quando impiegati a dosaggi elevati

68 Reazioni avverse da amfetamine Effetti acuti o a rapida insorgenza Effetti da uso cronico Moder. gravi Gravi Gravi Anoressia Cefalea Impazienza Insonnia Irritabilità Movimenti inc. Nausea Palpitazioni Tremori Vertigini Vomito Allucinazioni Aggressività Angina pectoris Collasso circolatorio Confusione Convulsioni Delirio Emorragia cerebrale Infarto del miocardio Ipertensione arteriosa Paranoia Dipendenza Disturbi comportamentali Delirio paranoide Discinesia Neuropatie Perdita di peso Psicosi

69 Caffeina Stimolante del SNC Controversi gli effetti sulla performance L ultima lista WADA non l inserisce più tra le sostanze vietate (prima lo era per valori urinari superiori a 12 mcg/ml) Migliora l attenzione, accorcia i tempi di reazione provoca diuresi, fa sentire meno o ritarda l affaticamento Provoca dispepsia, danni cardiaci, disidratazione, la combinazione con altri stimolanti SNC può anche essere fatale

70 Influenze della caffeina che possono portare a migliorare la performance, ma anche a danni CAFFEINA Sistema Nervoso Centrale Cuore Muscoli scheletrici Mobilizzazione glucosio e grassi

71 Meccanismo attraverso cui la caffeina può incrementare la mobilizzazione dei grassi

72 Marijuana, hashish Cannabinoidi Presenti nella lista WADA Il principale principio attivo è il tetraidrocannabinolo (THC) Uso di tipo voluttuario. Molti atleti usano i THC come miorilassanti e ipnoinducenti Alcuni studi mostrano un maggior uso negli atleti maschi rispetto ai non atleti, l inverso per le femmine Più che migliorare possono peggiorare la prestazione sportiva Possono provocare percezione distorta, sindromi amotivazionali, paranoia, disturbi psicomotori, tachicardia, cefalea, diminuire il testosterone quando usati a lungo, tipici problemi respiratori da fumo

73 La cannabis indica La canapa indiana (cannabis indica) è una pianta originaria dell Asia Centrale, delle zone tropicali e temperate, ma ormai è coltivata in tutto il pianeta. Dalla canapa indiana si estraggono la marijuana e l hashish. Si ipotizza che l uso della canapa indiana è iniziato in età neolitica nei territori dell attuale Afghanistan. Da qui si sarebbe diffuso verso la Cina, dove il suo uso come sedativo è documentato in un trattato cinese di botanica del 1500 a.c. In India la canapa era ritenuta di origine divina, poiché si pensava provenisse dalla trasformazione dei peli della schiena di Visnù. In tutto il mondo islamico la canapa era tenuta in grandissima considerazione, poiché favoriva l unione con la divinità.

74 I Cannabinoidi: (contenuto in THC) Marijuana (0,5 1,5%) Ganja (2-4%) Hashish (3-7%) (nero, afgano, pakistano ) Olio di hashish (20-40%) Sintetici: nabilone, dronabinolo, con potenza superiore ai naturali

75 Effetti del THC Effetti sedativi ed euforici Effetti allucinogeni (a dosi alte) Sensazione di benessere Rilassamento, calore Aumento dell appetito Arrossamento tipico degli occhi Percezione alterata del tempo Sollievo dall ansia Ansia e panico (timore di perdere il controllo) Incoordinazione motoria Difficoltà alla concentrazione Stato confusionale Nausea.paranoia.compromissione delle capacità mnemoniche SLATENTIZZAZIONE DI PSICOSI SINDROME AMOTIVAZIONALE (apatia, il soggetto appare inerte, perdita di interessi, abulia )

76 Alcune caratteristiche del THC Distribuzione ai vari organi, soprattutto in quelli ad elevata concentrazione di adipe Eliminazione lenta: rimane nell organismo per svariati giorni L eliminazione lenta tende a prolungare ed intensificare gli effetti dei cannabinoidi successivamente fumati No sindrome astinenziale: tuttavia l interruzione può determinare nervosismo, irrequitezza, diminuizione dell appetito con perdita di peso, insonnia, aumento del sonno REM, tremore Dipendenza psicologica soprattutto dovuta al piacere indotto dalla sostanza e al condizionamento del gruppo Forte tolleranza

77 Narcotici Oppioidi Agiscono sui recettori µ, κ e δ, il loro principale effetto è quello analgesico. Danno euforia. Non aumentano la performance ma anzi la deprimono. L uso tra gli atleti è di tipo voluttuario. Vengono utilizzati nello sport anche per consentire l attività dopo traumi che causano ancora dolore Provocano stipsi, depressione respiratoria, nausea e vomito, miosi, edema polmonare, debolezza muscolare, ritenzione urinaria, sonnolenza, dipendenza, morte. Non facendo percepire il dolore possono aggravare il trauma esistente

78 L alcol vietato in alcuni sport ma l abuso dannoso per tutti Alcol Uso frequente In passato l uso di liquori (es. brandy) come doping era una pratica diffusa Tradizionalmente uno degli sport dove è più frequente l uso di alcol è il rugby

79 L alcol vietato in alcuni sport ma l abuso dannoso per tutti EFFETTI DOSE DIPENDENTI EFFETTI INDESIDERATI Riduzione ansia e tensione nervosa Depressione Attività riflesse già a piccole dosi Assunto a piccole dosi riduce l ansia e la tensione nervosa Aumento della sicurezza di sé Alte dosi e ripetute Depressione dell attività del sistema nervoso Alterazione della coordinazione Danni epatici

80 Farmaci che aumentano la Beta-2 agonisti performance Impiegati in clinica per il trattamento dell asma Isoproterenolo, epinefrina, norepinefrina Salbutamolo, terbutalina, salmeterolo Amine simpaticomimetiche, proprietà anaboliche e facilitanti l apporto d ossigeno Ha suscitato perplessità l elevato numero di atleti (soprattutto di endurance) che segnalano l uso terapeutico di beta-2-agonisti (607 atleti alle Olimpiadi di Sydney 2000 Reazioni avverse: tachicardia, aritmie cardiache, cefalea, tremori, agitazione

81 Alcune localizzazioni dei recettori beta adrenergici ed effetti in seguito a stimolazione e inibizione Tessuto Recettore Stimolazione Inibizione Vasi sanguigni ß-1, ß-2 Dilatazione Contrazione Cuore ß-1, ß-2 Effetto inotropo e cronotropo positivo Eff. inotropo e cronotropo negativo Muscolatura scheletrica ß-2 Tremori massa muscolare e velocità di contr. muscolare Diminuzione tremori Bronchi ß-1, ß-2 Dilatazione Contrazione

82 Farmaci utilizzati in certe discipline Beta-bloccanti, soprattutto β-1 selettivi: atenololo, bisoprololo, metoprololo, nebivololo Azione bradicardizzante, anti-tremore, effetto ansiolitico Usati negli sport in cui è importante una buona coordinazione posturale: tiro con l'arco, tiro al piattello, bowling, bob, trampolino, tuffi, nuoto sincronizzato, pentathlon, ecc. Effetti negativi sulla resistenza fisica

83 Usi clinici dei β BLOCCANTI Ipertensione Angina pectoris Infarto del miocardio Aritmie Scompenso cardiaco Profilassi dell emicrania

84 Reazioni avverse dei β BLOCCANTI Broncospasmo (controindicati negli asmatici) Ipoglicemia Crampi Aritmie, insufficienza cardiaca Insonnia, incubi Depressione, diminuzione libido Disturbi gastro-intestinali Cefalea, vertigini, diplopia

85 Altri farmaci (non vietati) anti-tremore: gli ansiolitici Barbiturici Benzodiazepine (BDZ) I barbiturici nella pratica clinica sono stati sostituiti, per la loro minore tossicità, dalla benzodiazepine (Valium, Halcion, En, Xanax, ecc. ecc.) E difficile stimare il ricorso agli ansiolitici da parte di atleti Gli effetti farmacologici delle BDZ sono: Ansiolitico Ipnotico Anticonvulsivante Miorilassante

86 BENZODIAZEPINE: reazioni avverse Comuni Eccessiva sedazione Effetti residui dopo l assunzione serale (hangover) Diminuzione della performance psicomotoria e cognitiva Stanchezza muscolare Meno comuni Disturbi della memoria (amnesia anterograda) Confusione mentale (soprattutto negli anziani) Rare Atassia, vertigini Effetti paradossi (stati di irrequietezza, irritabilità depressione Reazioni cutanee Il problema più serio è la possibilità d insorgenza della dipendenza

87 Perdere peso o mascherare Diuretici Rapida perdita di peso Particolarmente utilizzata nel wrestling, boxe, judo e negli altri sport che prevedono categorie di peso Aumentano l escrezione e la diluizione di sostanze illecite Usati, come detto, per ridurre la ritenzione di fluidi da uso di AAS L impatto sulla performance è complessivamente negativo Provocano disidratazione, ipotensione, crampi muscolari, squilibri elettrolitici

88 Il futuro del doping: i geni? Doping genetico I progressi nell ambito della genetica con la definizione del genoma umano (circa differenti geni) aprono prospettive molto interessanti per il trattamento di diverse patologie Il timore è che la manipolazione genetica venga applicata anche per cercare di migliorare la performance sportiva Segnali in questo senso sono già emersi. E già stato inserito nella lista WADA dei metodi proibiti Non bisogna credere che la manipolazione genetica delle cellule somatiche sia una pratica esente da rischi

89 DNA RNA Proteina GENE Trascrizione/ traslazione FUNZIONE Per Terapia Genica si intende il trasferimento di materiale genetico (DNA o RNA) alle cellule somatiche umane allo scopo di prevenire o trattare patologie. Il Doping genetico usa le stesse tecniche della Terapia Genica allo scopo di migliorare la prestazione sportiva.

90 Tre diverse modalità di trasferire materiale genetico EX-VIVO Le cellule target vengono isolate dal soggetto, coltivate, modificate geneticamente in vitro e quindi reimpiantate nello stesso soggetto In vitro V IN-VIVO topico IN-VIVO sistemico Introdurre dei vettori contenenti materiale genetico in una specifica localizzata sede del corpo Introdurre dei vettori contenenti materiale genetico nel sangue - muscolo - cervello - articolazioni - ecc. - endovena - intra-arteriosa - inalatoria, ecc

91 I tre possibili livelli del doping genetico Prima della competizione (effetti anabolizzanti) Manipolazione genetica Durante la competizione (sostanze che migliorano la performance) Dopo la competizione (sostanze di riparo)

92 Bibliografia DOPING ANTIDOPING A cura di Santo Davide Ferrara, Casa Editrice PICCIN FARMACOLOGIA a cura di F. Rossi, V. Cuomo, C. Ricciardi, Casa Editrice Minerva FARMACOLOGIA M.J.Micek,R.A.Harvey,P.C.Champe, Casa Editrice Zanichelli