!1960 Enovid : trattamento per i disturbi mestruali. In Europa: 1961 Anovlar 50 mcg di etinil-estradiolo 4 mg di noretisterone acetato

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2 Gregory Goodwin Pincus Min Chueh Chang John Rock Puerto Rico Haiti Mexico X 40!1960 Enovid : trattamento per i disturbi mestruali. It could hamper the ovulation In Europa: 1961 Anovlar 50 mcg di etinil-estradiolo 4 mg di noretisterone acetato

3 P : le generazioni 1^: noretindrone e etinodiolodiacetato 2^:levonorgestrel (NAOMI LOETTE MIRANOVA LEVONELLE) e norgestrel 3^: gestodene (ginoden), desogestrel (mercilon, cerazette), clormadinone (belara), etonorgestrel (nuvaring) e norgestimato (evra) 4^: drospirenone (yyy) e dienogest (klaira)

4 L associazione tra estroprogestinici e aumento del rischio di eventi trombotici e tromboembolici è nota sin dalla fine degli anni 60. In generale l incidenza di trombosi venosa in donne in età fertile è bassa, stimabile complessivamente attorno a 2-4 casi l anno ogni donne. L uso di OCC aumenta il rischio da due a sei volte, come dimostrato in numerosi studi di natura osservazionale. Gli estroprogestinici determinano anche un aumento molto limitato del rischio di trombosi arteriosa, stimabile tra 0.06 e 0,4 casi/anno ogni donne rispetto a un rischio di base di circa 2 casi ogni donne in età fertile.

5 > Risk in pregnancy Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, et al. Pregnancy-related mortality surveillance United States, In: Surveillance summaries. MMWR Surveill Summ 2003;52(No. SS-2):1 8. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, et al. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol 1999;94: James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006;194:

6 VTE: gravidanza e puerperio Pregnancy and the postpartum period carry an increased risk of VTE, with an incidence between 6.1 and 17.2 per 1000 deliveries. Compared with nonpregnant women, pregnant and postpartum women are approximately 4 to 5 times more likely to develop VTE. Roughly equal proportions of clinically apparent, pregnancy-related venous thromboembolic events are diagnosed in the antepartum and postpartum periods.

7 Virchow's triad

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9 I contraccettivi orali: aumentano i livelli di fattore II, VII, VIII, proteina C diminuiscono quelli di antitrombina III, inibitore del fattore tissutale e di proteina S.

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11 What postpartum hormonal contraceptive options are appropriate for women with thrombophilias? The risk of venous thromboembolism among women taking estrogencontaining oral contraceptives increases 35-fold to 99-fold and increases 16-fold among women heterozygous for factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations. The annual risk of venous thromboembolism is 5.7 per 10,000 among factor V Leiden carriers but increases to 28.5 per 10,000 among factor V Leiden heterozygous women using estrogencontaining contraceptives (relative risk, 34.7). Therefore, alternative methods, such as intrauterine devices (including those containing progestin), progestin-only pills or implants, and barrier methods should be used However, screening all women for thrombophilias before initiating combination contraception is not recommended.

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13 Although the absolute risk was low, both studies showed a 2- to 3-fold increased risk for nonfatal VTE with drospirenone compared with levonorgestrel. The UK study showed an odds ratio (OR) of 3.3 (95% confidence interval [CI], ), and the US study showed an OR of 2.4 (95% CI, ). Susan S. Jick, Dsc, from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program at the Boston School of Medicine, in Massachusetts, and colleagues reported their findings in 2 separate articles published online 2011 April 21 in the BMJ.

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16 2012 Apr 13 - Bayer has agreed to pay at least $110 million to settle the first 500 lawsuits over claims that its Yasmin group of birth-control pills caused blood clots, Bloomberg reported on Friday, citing two people familiar with the agreement.bayer had said in February that 170 Yasmin/Yaz cases in the U.S. had been settled out of court.a company spokeswoman said on Friday that Bayer would continue to consider settlements, declining to comment further.according to its 2011 annual report, there were 11,300 lawsuits pending in the United States as of February with people claiming Yasmin or Yaz caused injury or death.u.s. health regulators this week said that information about an elevated risk of blood clots will be added to the labels on the popular class of birth control pills that includes Bayer's Yaz and Yasmin.

17 2011 Although the absolute risk was low, both studies showed a 2- to 3-fold increased risk for nonfatal VTE with drospirenone compared with levonorgestrel. The UK study showed an odds ratio (OR) of 3.3 (95% confidence interval [CI], ), and the US study showed an OR of 2.4 (95% CI, ). Susan S. Jick, Dsc, from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program at the Boston School of Medicine, in Massachusetts, and colleagues reported their findings in 2 separate articles published online 2011 April 21 in the BMJ.

18 Apr 13 - Bayer has agreed to pay at least $110 million to settle the first 500 lawsuits over claims that its Yasmin group of birth-control pills caused blood clots, Bloomberg reported on Friday, citing two people familiar with the agreement.bayer had said in February that 170 Yasmin/Yaz cases in the U.S. had been settled out of court.a company spokeswoman said on Friday that Bayer would continue to consider settlements, declining to comment further.according to its 2011 annual report, there were 11,300 lawsuits pending in the United States as of February with people claiming Yasmin or Yaz caused injury or death.u.s. health regulators this week said that information about an elevated risk of blood clots will be added to the labels on the popular class of birth control pills that includes Bayer's Yaz and Yasmin.

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20 il noretindrone e il etinodiolodiacetato sono considerati di prima generazione, il levonorgestrel e il norgestrel di seconda generazione, il gestodene, il desogestrel e il norgestimato di terza generazione mentre la quarta generazione comprende il drospirenone e il dienogest Il rischio di tromboembolismo venoso è tre volte maggiore nelle donne che assumono OCC rispetto a coloro che non li assumono (OR 2.97, 95% CI ).

21 Il rischio d ictus ischemico aumenta di due volte nelle donne in terapia estroprogestinica rispetto a coloro che non assumono OCC (OR 1.90, 95% CI ) e l incidenza aumenta significativamente per le formulazioni ad alto dosaggio di etinilestradiolo rispetto a quelle a basso dosaggio (OR 2.37, 95% CI ). documenta che l entità del rischio è correlata sia alla dose di estrogeno che al tipo di progestinico presente nell associazione estro-progestinica,

22 Un identico raffronto è stato fatto per i progestinici di prima, seconda, terza e quarta generazione ottenendo OR rispettivamente di 4.06 (95% CI ), 3.28 (95% CI ), 4.06 (95% CI ) e 5.36 (95% CI )

23 Le donne che assumono OCC presentano un rischio tromboembolico aumentato di quattro volte, rispetto a coloro che non ne fanno uso (RR 3.5, 95% CI ). Considerando le diverse generazioni di progestinici, il rischio aumenta di 3.2 volte per i progestinici di prima generazione (linestrenolo e noretisterone), di 2.8 volte per quelli di seconda generazione (norgestrel e levonorgestrel) e di 3.8 volte per quelli di terza generazione (gestodene, desogestrel e norgestimato

24 Sebbene tutti le preparazioni estro-progestiniche siano associate a un aumento del rischio di trombosi venosa, questo è sicuramente più alto nelle combinazioni di 50 microgrammi di etinilestradiolo e levonorgestrel e molto basso in quelle di 20 e 30 microgrammi di etinilestradiolo e levonorgestrel. Le formulazioni contenenti microgrammi di etinilestradiolo e gestodene, desogestrel, ciproterone acetato o drospirenone hanno un rischio relativo simile, pari al 50-80% in più rispetto alle associazioni con levonorgestrel.

25 Nelle preparazioni contenenti gestodene, desogestrel e levonorgestrel si è rilevato un rischio dose dipendente alla concentrazione di etinilestradiolo. Le formulazioni ad alta dose (30-35 microgrammi) sono, infatti, associate a un maggior aumento del rischio trombotico. Stratificare il rischio trombotico solo attenendosi alla generazione di progestinico sembrerebbe quindi riduttivo e incompleto. Il rischio deve essere considerato singolarmente per le diverse combinazioni estro-progestiniche.

26 In termini assoluti questo si traduce in un aumento del rischio rispettivamente dello 0,3% e dello 0.004%, considerando un assunzione protratta per almeno 5 anni e iniziata all età di 20 anni. Sebbene ictus e tromboembolismo venoso, in quanto fattore scatenante dell embolia polmonare, siano associati a importanti conseguenze sul piano della mortalità e morbilità, devono essere considerati, in donne sane di età compresa tra i 15 e i 44 anni, eventi assolutamente non trascurabili ma rari, che rimangono tali anche dopo il moderato aumento in caso di assunzione di OCC.

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28 Patch = evra Ciascun cerotto transdermico da 20 cm²contiene 6 mg di norelgestromin (NGMN) e 600 mcg di etinilestradiolo (EE). Ciascun cerotto transdermico rilascia una media di 203 mcg di NGMN e 33,9 mcg di EE in 24 ore. Non se ne sa nulla circa gli effetti pro-vte ma certamente introduce 60% di estrogeno in più rispetto a 30 gamma OC. Lancet 2010: nessun vantaggio, ma molto spotting in più.

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30 Patient education materials, including product labeling, should place information regarding oral contraceptive use and venous thromboembolism risks in context by also providing information about overall venous thromboembolism risks and venous thromboembolism risks during pregnancy and the postpartum period. Decisions regarding choice of oral contraceptive should be left to clinicians and their patients, taking into account the possible minimally increased risk of venous thromboembolism, patient preference, and available alternatives.

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32 Newsletter n. 15 dell 11 febbraio 2014

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36 2014 La decisione su quale medicinale utilizzare deve essere presa solo dopo un confronto con la donna durante il quale venga valutato: il livello di rischio di TEV associato ai diversi medicinali, come i fattori di rischio della donna possano influenzare il rischio di TEV e TEA ed il riscontro delle sue preferenze Decisions regarding choice of oral contraceptive should be left to clinicians and their patients, taking into account the possible minimally increased risk of venous thromboembolism, patient preference, and available alternatives.

37 Note finali Il rischio di TEV è maggiore nel primo anno di utilizzo di qualsiasi COC o quando se ne riprenda l utilizzo dopo una sospensione di 4 o più settimane. Non vi è alcuna evidenza di differenze tra i COC a basso dosaggio (EE < 50 μg) per quanto riguarda il rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, accidente cerebrovascolare). I benefici associati all'utilizzo di un COC superano di gran lunga il rischio di effetti indesiderati gravi nella maggior parte delle donne.

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