- TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE - MEMORIA IMMUNOLOGICA

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1 - TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE - MEMORIA IMMUNOLOGICA 12 1

2 Come fa il SI adattativo a rispondere a milioni di antigeni estranei diversi in modo altamente specifico? Teoria della selezione clonale 1) I linfociti sono già indirizzati a rispondere ad un particolare antigene; 2) I recettori specifici sono presenti sulla superficie dei linfociti. 12 2

3 Il sistema immunitario è dotato di memoria La teoria della selezione clonale consente di comprendere le basi cellulari della memoria immunologica La memoria immunologica è generata durante la risposta primaria. La maggior parte delle cellule effettrici muoiono nel giro di pochi giorni o settimane, mentre le cellule della memoria sono perenni 12 3

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5 RISPOSTA PRIMARIA E SECONDARIA 12 5

6 Risposte anticorpali primaria e secondaria La risposta secondaria indotta da una II esposizione all antigene A è più veloce e più forte di quella primaria ed è specifica per A, indicando che il SI ha ricordato in modo specifico di aver incontrato in precedenza l antigene A. Lo stesso tipo di memoria immunologica si osserva nelle risposte mediate da cellule T. 12 6

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8 I GRUPPI SANGUIGNI SONO UNA FORMA DI IMMUNITA NATURALE Gruppi sanguigni A, B, AB, 0 REAZIONE TRASFUSIONALE Gli anticorpi anti A e anti B iniziano a comparire nel plasma a circa 6 mesi di vita. Si tratta di anticorpi naturalmente presenti nel plasma. Gli individui sono esposti ad antigeni simili ad A e B appartenenti a batteri intestinali. Gruppo 0 (possono essere Donatori Universali) Gruppo AB (possono essere Riceventi Universali) Bisogna considerare altri antigeni eritrocitari come il Fattore Rh (Macacus Rhesus) Per il fattore Rh non si sviluppano anticorpi naturali Malattia emolitica del neonato Durante la gravidanza il sangue di madre e feto non si mescolano. La placenta fa da filtro ma permette il passaggio di anticorpi 12 8

9 I LINFOCITI RISPONDONO SOLTANTO AGLI ANTIGENI PRESENTATI DALLE CPA Interazioni sinergiche tra macrofagi, linfociti B e linfociti T helper 12 9

10 LINFOCITI T IMMUNITA CELLULO MEDIATA Mentre linfociti B e anticorpi difendono contro invasori presenti nel liquido extracellulare, i linfociti T difendono contro invasori occulti, nascosti all interno di cellule, dove gli anticorpi e il sistema del complemento non arrivano. I bersagli sono le cellule infettate da virus e le cellule cancerose 12 10

11 I Recettori delle cellule T I recettori delle cellule T esistono solo in forma legata alla membrana e non vengono secreti 12 11

12 Linfociti T Riconoscono un frammento di antigene presentato sulla superficie di una cellula bersaglio. Le tre proteine coinvolte nell attivazione di una cellula T da parte di una cellula che presenta l antigene 12 12

13 T citotossiche e T helper (Th1 e Th2) Esistono due sottopopolazioni di linfociti T Linfociti T CD8 (citotossici) Linfociti T CD4 (prevalenza helper) CD4 e CD8 stabilizzano i complessi recettore-peptide- MHC aumentando la forza complessiva di interazione tra cellula e cellula. sono detti corecettori in quanto generano dei segnali intracellulari ed hanno un ruolo diretto nell attivazione delle cellula T

14 Linfociti T citotossici Riconoscono le cellule infette in quanto le molecole MHC trasportano frammenti di proteine microbiche verso la superficie cellulare

15 Enzimi proteolitici Elevata concentrazione di Ca ++ extracellulare La coda di Fas contiene un dominio di morte che si attiva per legame con il ligando 12 15

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17 Difese antivirali del Sistema Nervoso Si è ritenuto per molto tempo che le uniche difese antivirali per i neuroni fossero quelle dirette contro i virus liberi nel liquido extracellulare. Oggi è noto che gli anticorpi possono distruggere i virus all interno dei neuroni (entrerebbero a livello delle terminazioni sinaptiche oppure legando la superficie dei neuroni indurrebbero modificazioni cellulari con conseguente arresto della replicazione virale) L herpes virus persiste per anni nei neuroni e si riacutizza. Ciò dimostra che questi meccanismi non forniscono una difesa antivirale infallibile per i neuroni 12 17

18 Virus HIV che causa la sindrome da immunodeficienza acquisita su un linfocita T helper, il bersaglio primario dell HIV I linfociti T helper costituiscono il % dei linfociti circolanti e pertanto Sherwood, rappresentano FISIOLOGIA UMANA. Dalle cellule l interruttore ai sistemi, Zanichelli editore generale S.p.A. Copyright 2008 del sistema immunitario 12 18

19 T helper Attivate dalle cellule che presentano l antigene: cellule dendritiche interdigitate, cellule del Langerhans, cellule B e macrofagi. Secernono citochine (risposta infiammatoria), inteferone (risposta antivirale), interleuchine (proliferazione) Il fattore di crescita dei linfociti B (BCGF) Fattore di crescita dei linfociti T (TCGF) o IL2 Chemotassine che richiamano Neutrofili e macrofagi Fattore di inibizione della migrazione macrofagica (MIF) 12 19

20 IL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA (MHC) 12 20

21 Le molecole MHC - Le cellule T riconoscono l antigene sotto forma di frammenti peptidici, generati all interno della cellula ospite e trasportati sulla superficie cellulare da proteine speciali dette molecole MHC. -Sono le molecole che fungono da antigeni bersaglio nelle reazioni immunitarie generate a seguito di trapianti. -Sono proteine estremamente polimorfiche, cioè mostrano una elevata variabilità genetica da un individuo ad un altro. Il pattern di molecole MHC varia tra individui e fornisce una carta d identità molecolare

22 Esistono due classi principali di molecole MHC Riconoscimento da parte di cellule T di peptidi estranei associati a proteine MHC di classi diverse 12 22

23 Le molecole MHC di classe I e di classe II possiedono funzioni differenti 12 23

24 TOLLERANZA IMMUNOLOGICA 12 24

25 Tolleranza immunologica Il SI impara a non rispondere ai propri antigeni Tolleranza immunologica acquisita. Se cellule di un ceppo di topo sono introdotte in un topo neonato di un altro ceppo, alcune di queste cellule sopravvivono e il ricevente accetterà un trapianto solo da esso. Talvolta quindi gli antigeni non propri possono indurre il SI a diventare non responsivo in modo specifico verso di ess. Il trapianto di pelle da un topo adulto marrone ad uno bianco, è sopravvissuto solo perché il topo bianco, alla nascita, ha ricevuto una iniezione di cellule del topo marrone ed è perciò diventato immunologicamente tollerante verso di esse. Tolleranza immunologica naturale. La mancanza di risposta del SI di un animale alle sue macromolecole

26 Induzione della tolleranza immunologica ad autoantigeni Quando un linfocita immaturo lega il suo aa nell o.l.c. può: 1) Essere indotto ad alterare il recettore che produce (editing del recettore) 2) Può morire per apoptosi (delezione clonale) Se un linfocita immaturo sfugge alla tollerenza nell olc, e lega il suo aa nell olp puo morire o essere inattivato se in ASSENZA di un SEGNALE COSTIMOLATORE. Se questo segnale è presente, il linfocita, nell olp, è stimolato a proliferare o a differenziare in una cellula effettrice o della memoria. I microbi sono di solito responsabili dell induzione di segnali costimolatori. Aggiungi: IGNORANZA IMMUNOLOGICA (o SEQUESTRO DEGLI ANTIGENI): alcune molecole self non vengono mai a contatto con il liquido extracellulare (es la tireoglobulina sequestrata nelle strutture ormonosecernenti della tiroide). PRIVILEGIO IMMUNITARIO: tessuti come i testicoli e gli occhi sfuggono all attacco immunitario durante i trapianti. Le membrane plasmatiche delle cellule dotate di questo privilegio hanno una molecola che induce l apoptosi dei linfociti che potrebbero attaccarli 12 26

27 MALATTIE AUTOIMMUNI Viene meno la tollerenza agli antigeni propri. Esempi: Sclerosi multipla (mielina); miastenia grave (recettori per l acetilcolina delle cellule muscolari scheletriche); diabete mellito di tipo 1 (cellule beta del pancreas). L incidenza nelle femmine è circa il triplo di quella dei maschi CAUSE: Alterazioni tissutali provocate da lesioni o malattie portano ad esposizione di autoantigeni normalmente inaccessibili. Es la tiroidite di Hashimoto porta ad Ab anti tireoglobulina con distruzione della capacità ormonosecernente della tiroide. Modificazione di autoantigeni a causa di farmaci, virus, mutazioni, sostanze chimiche, etc Cross reattività. Es - la febbre reumatica: la faringite streptococcica è causata da batteri i cui antigeni sono simili ad autoantigeni presenti sui tessuti che rivestono le valvole cardiache. La risposta infiammatoria determina lesione di questi tessuti. La maggiore frequenza nelle femmine ha portato a legare queste patologie all assetto ormonale oppure ad una eredità della gravidanza 12 27

28 IMMUNOSORVEGLIANZA 12 28

29 I linfociti T hanno anche la funzione di riconoscere cellule mutate (divisione e crescita cellulare) e distruggerle prima che queste si trasformino in cell cancerose. Queste mutazioni possono essere casuali o indotte da cancerogeni (radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche etc) o da virus

30 Immunosorveglianza contro il cancro Messa in atto da 3 tipi cellulari e dall interferone 12 30

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