La profilassi anti-trombotica in Medicina Interna: si o no?

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1 La profilassi anti-trombotica in Medicina Interna: si o no? Luigi Ria U.O.C. di Medicina Interna Centro Trombosi ed Emostasi P.O. S.Cuore di Gesù Gallipoli ASL LECCE

2 European Journal of Internal Medicine 2012; 23

3 Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna: Le Evidenze

4 Rischio approssimativo di TVP in pz ospedalizzati* PATIENT GROUP DVT prevalence, % MEDICAL PATIENTS GENERAL SURGERY MAJOR GYNECOLOGIC SURGERY MAJOR UROLOGIC SURGERY NEUROSURGERY STROKE HIP or KNEE ARTHROPLASTY, HFS MAJOR TRAUMA SCI CRITICAL CARE PATIENTS * Basato su screening obiettivo di TVP asintomatica in pazienti non sottoposti a profilassi Geerts WH, et al. Chest 2008; 133: 381S-453S

5 DECESSI PER EMBOLIA POLMONARE IN PAZIENTI CHIRURGICI E INTERNISTICI Pazienti chirurgici 25% 75% Pazienti internistici Il 75% dei decessi per Embolia Polmonare riguarda i pazienti internistici Sandler DA, Martin JF J R Soc Med 1989; 82:

6 Venous Thromboembolism Prophylaxis of acutely ill Hospitalized Medical Patients: results of clinical trials VTE NNT = 10 p<0,001 RRR 63% NNT = 45 p=0,0015 RRR 44% 10.5 NNT = 20 p=0,029 RRR 47% Placebo Enoxaparin 40 mg/die MEDENOX * (Samama MM, NEJM, 1999) Placebo Dalteparin U/die PREVENT (Leizorovicz A, Circulation, 2004) Placebo Fondaparinux 2,5 mg/die ARTEMIS (Cohen AT, BMJ, 2006) *TEV al giorno 14; TEV al giorno 21; TEV al giorno 15; Francis C. W. N Engl J Med, 2007; 356: modif.

7 Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic Venous Thromboembolism in hospitalized medical patients Outcome events examined during anticoagulant prohylaxis RR (fixed) 95% CI RR (fixed) 95% CI Any Pulmonary Embolism 8 studies; n: 19,699 pts Fatal Pulmonary Embolism 5 studies; n: 18,710 pts Symptomatic DVT 3 studies; n: 4,357 pts All cause mortality 5 studies; n: 7,355 pts Major Bleeding 7 studies; n: 7,355 pts 0.43 ( ) 0.38 ( ) 0.47 ( ) 0.97 ( ) 1.32 ( ) Favors Treatment Favors Placebo Dentali F et al. Ann Int Med 2007; 146:

8 STUDIO ENDORSE (Epidemiologic international day for the evaluation of patients at risk for venous thromboembolism in the acute hospital care setting) Studio internazionale cross-sezionale in 32 Paesi su pazienti in 358 ospedali per valutare la prevalenza di TEV e la correttezza della profilassi effettuata in questo setting I pazienti medici rappresentano il 55% del campione Pazienti a rischio* per TEV (%) *Secondo criteri ACCP ,5 16,4 n= Pazienti medici 39,5% 64,4 37,7 n= Pazienti chirurgici 58,5% Non in profilassi In profilassi Non in profilassi In profilassi Cohen AT et al.lancet 2008;371:

9 Studio GEMINI In-hospital symptomatic VTE and antithrombotic prophylaxis in Internal Medicine. 27 Unità di Medicina Interna 4846 pazienti (2006) Profilassi sottoutilizzata Impiego della profilassi in pazienti con indicazione 41.6% 58.4% SI NO Incidenza TEV sintomatico (3.65%) Gussoni G et al Thromb Haemost 2009; 101:

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12 Prevention of VTE in Nonsurgical Patients 2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical Patients 2.3. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of thrombosis, we recommend anticoagulant thromboprophylaxis with lowmolecular-weight heparin (LMWH), low-dose unfractionated heparin (LDUH) bid, LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B) For acutely ill hospitalized medical patients who are bleeding or at high risk for bleeding, we recommend against anticoagulant thromboprophylaxis (Grade 1B). Kahn SR, et al. Chest :2 suppl e195s-e226s;

13 Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna: La profilassi prolungata

14 Enoxaparina 40 mg sc od Enoxaparina 40 mg sc od R Placebo In aperto Doppio cieco Follow-up Giorno ± ± 10 Ultrasonografia obbligatoria Ann Intern Med 2010;153:8-18

15 NNT :46 RRR = 44% 5 p=0,0011 4,9 NNT :121 RRR = 34% p=0,0319 Placebo Enoxaparina 4 3,7 Incidenza (%) 3 2 2,8 2,5 RRR = 73% p=0, ,1 p=0,2498 p= ,3 0,2 0,0 0,1 0,0 0 TEV TVP prossimale TEV sintomatico EP EP fatale Hull RD et al. Ann Intern Med 2010;153:8-18

16 6 p=0,007 5,7 Placebo Enoxaparina p=0,024 5,2 5 Incidenza (%) ,8 NNH:224 p=0,019 3, ,15 Emorragie totali Emorragie maggiori Emorragie minori 0,6 Hull RD et al. Ann Intern Med 2010;153:8-18

17 Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna: Ruolo dei DOACs

18 Apixaban 2.5 mg BID for 30 d. vs Enoxaparin 40 mg OD for 14 d. NEJM 2011; 365:

19 Rivaroxaban 10 mg OD for 35 ±4 d. vs Enoxaparin 40mg OD for 10±4 d. NEJM 2013; 368:

20 Rivaroxaban 10 mg OD for 35 ±4 d. vs Enoxaparin 40mg OD for 10±4 d. NEJM 2013; 368:

21 Extended Prophylaxis in Hospitalized Patients Extended thromboprophylaxis Primary efficacy endpoint* (%) Absolute Risk reduction TE Major bleeding (%) Increased Bleeding Risk EXCLAIM Placebo (2010) 1 Extended Enoxaparin MAGELLAN Enoxaparin/placebo (2011) 2 Extended Rivaroxaban (15/4001) (43/3997) 0.2 ADOPT (2011) 3 Enoxaparin/placebo Extended Apixaban (6/3217) (15/3184) *EXCLAIM, proximal DVT, symptomatic PE or fatal PE Day 10 to Day 38; *MAGELLAN, asymptomatic proximal DVT, symptomatic VTE and VTE-related death Day 1 to Day 35; *ADOPT, Total VTE/ VTE-related death; TE, treatment-emergent 1. Hull RD et al, 2010; 2. Cohen AT et al, 2011; 3. Goldhaber SZ et al, 2011

22 Prevention of VTE in Nonsurgical Patients 2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical Patients 2.8. In acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial course of thromboprophylaxis, we suggest against extending the duration of thromboprophylaxis beyond the period of patient immobilization or acute hospital stay (Grade 2B) Chronically Immobilized Patients 5.1. In chronically immobilized persons residing at home or at a nursing home, we suggest against the routine use of thromboprophylaxis (Grade 2B) Kahn SR, et al. Chest :2 suppl e195s-e226s;

23 NEJM 2011; 365:

24 Venous Thromboembolism Prophylaxis for Medical Patients: Who Needs it? (Invited Commentary) E tempo di bilanciare il nostro obiettivo per garantire che ogni paziente ad alto rischio riceva una profilassi e che non la riceva il paziente a basso rischio. Dopo più di 20 anni di ricerca sulla profilassi del TEV rimangono ancora due gravi lacune nelle nostre conoscenze: 1. Come possiamo prevedere in modo attendibile il rischio? E necessario un modello di previsione validato che prenda in considerazione i fattori di rischio noti di TEV. 2. Che cosa si intende per basso rischio? C è bisogno di un modello decisionale analitico per determinare una soglia per il trattamento. Poiché la gran parte dei pazienti ha un rischio da 0,5 a 1,0% la comprensione di questa soglia è di fondamentale importanza. Rothberg MB. JAMA Intern Med 2014;174(10):1585-6

25 Difficoltà nella stratificazione del rischio TEV nel paziente internistico La valutazione del rischio tromboembolico usata nei clinical trials, basata sulla diagnosi di ammissione, non è sufficiente a causa della eterogeneità delle patologie internistiche presenza di multipli fattori di rischio paziente-specifici l immobilizzazione di per sé non rappresenta una condizione sufficiente per raccomandare la profilassi farmacologica periodi di esposizione al rischio TEV molto meno prevedibili rispetto al paziente chirurgico Il rischio emorragico del paziente non è stato adeguatamente valutato e quindi utilizzato per la selezione dei pazienti

26 Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna: Quale score per la valutazione del rischio tromboembolico?

27 J Thromb Haemost 2010; 8: HR = % 39.7% 60.3%

28 J Thromb Haemost 2010; 8: PADUA PREDICTION SCORE Fattori di rischio Punteggio Cancro in fase attiva 3 Pregresso TEV 3 Mobilità ridotta* 3 Conosciuta condizione trombofilica** 3 Recente ( 1 mese) trauma e/o chirurgia 2 Età 70 anni 1 Scompenso cardiaco NYHA III/IV e/o insufficienza respiratoria IMA o ictus ischemico 1 Infezione acuta e/o malattia reumatica 1 Obesità (BMI 30) 1 Trattamento ormonale in corso 1 *Allettato, ma si reca autonomamente ai servizi igienici; **difetti di antitrombina, proteina C o S, fattore V di Leiden, mutazione G20210A della protrombina, sindrome da anticorpi antifosfolipidi 1

29 Thromb Haemost 2014; 111: Spyropoulos AC et al. CHEST 2011; 140 (3): Thromb Haemost 2014; 112:

30 Punteggio PADUA GENEVA IMPROVE (Im 1 P 3 A 1 C 2 T 2 I 1 LL 2 ) 3 Cancro attivo Pregresso TEV Ridotta mobilità Trombofilia nota Confronto fra gli score Pregresso TEV 2 Recente trauma e/o chiurgia (1 mese) Età > 70 anni Insuff. cardiaca/resp. acuta IMA (< 4 settimane) Stroke (< 3 mesi) Infezione acuta Malattia reumatica acuta Neoplasia attiva Sindrome Mieloproliferativa Pregresso TEV Sindrome nefrosica Trombofilia nota Trombofilia nota Paralisi AA. II. Neoplasia attiva 1 Età > 70 anni Insuff. cardiaca/resp acuta IMA /stroke (1 mese) Infezione acuta Malattia reumatica acuta Obesità (BMI >30) Trattamenti ormonali Immobilità > 3 giorni Viaggio recente >6 ore Obesità (BMI >30) Insuff. venosa cronica Gravidanza Disidratazione Trattamenti ormonali Immobilizzazione >7 gg Degenza in Terapia Intensiva Età > 60 anni Alto rischio 4 (39,7% dei pz) 3 (65% dei pz) 4 (5.5% dei pz) 2-3 rischio moder. (31,1%) 0-1 rischio basso (63,3%)

31 Nendaz M et al. Thromb Haemost 2014; 111:

32 Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna: Quale score per la valutazione del rischio emorragico?

33 CHEST 2011; 139: IMPROVE Bleeding Risk Assessment Score Fattori di rischio Punteggio Insufficienza renale moderata (GFR vs 60 ml/min) 1 Sesso maschile 1 Età anni 1.5 Cancro attivo 2 Malattia reumatica 2 Catetere venoso centrale 2 Ricovero in unità di terapia intensiva /area critica 2.5 Insufficienza renale severa (GFR <30 ml/min) 2.5 Insufficienza epatica (INR > 1.5) 2.5 Età 85 anni 3.5 Conta piastrinica < mm 3 4 Sanguinamento nei 3 mesi precedenti 4 Ulcera gastroduodenale in fase attiva 4.5

34 Decousus H et al. CHEST 2011; 139: 69-79

35 Limiti degli score

36 Secondo la "McGinn scale" la validazione esterna degli score dimostra un livello 2 di evidenza. Per raggiungere il livello 1 di evidenza sono necessarie analisi di impatto Il prossimo obiettivo, attualmente non soddisfatto, è lo sviluppo di uno score validato per il rischio emorragico Lo score ideale dovrebbe valutare contemporaneamente il rischio emorragico ed il rischio tromboembolico per identificare i pazienti per i quali la profilassi antitrombotica si traduce in un rapporto rischio-beneficio complessivamente favorevole Potrebbero essere utili RCT che valutino trattamenti farmacologici utilizzando score validati in combinazione con nuovi markers di aumentato rischio tromboembolico Thromb Haemost 2014; 112:

37 Cohen AT et al. J Thromb Haemost 2014; 12:

38 APEX: Clinical Trial Design Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended Duration Betrixaban Study Cohen AT et al. Am Heart J 2014 ; 167(3):

39 MARINER Studio di fase 3 Efficacy and safety of Rivaroxaban vs placebo in the prevention of symptomatic VTE and VTE-related death post-hospital discharage in high risk, medically ill patients) Key Inclusion Criteria: The duration of the index hospitalization must have been at least 3 and no more than 10 consecutive days Must meet venous thromboembolism (VTE) risk criteria with a total modified IMPROVE VTE Risk Score of: greater than or equal 4, or 3 with D- dimer > 2* upper limit of normal (ULN), or 2 with D-dimer > 2*ULN

40 Conclusioni I Nel paziente ricoverato con patologia internistica acuta l identificazione del paziente ad alto rischio di TEV, da sottoporre a profilassi farmacologica, appare di importanza fondamentale Il Padua Prediction score è attualmente lo score validato e raccomandato dalle Linee Guida (ACCP 2012) Altrettanto importante è la definizione del rischio emorragico (bilancio rischio/beneficio della profilassi) Una buona definizione del rischio emorragico è ottenibile con lo score Improve ma necessita di ulteriori studi di conferma Una rivalutazione del rischio tromboembolico e del rischio emorragico deve essere effettuata entro 24 ore dal ricovero e ogni volta che la situazione clinica si modifica

41 Conclusioni II Nel paziente internistico la profilassi prolungata del TEV oltre il periodo di degenza in ospedale non è raccomandata I risultati dei Trial (Exclaim, Magellan, Adopt) NON dimostrano un vantaggio della profilassi prolungata nei pazienti di pertinenza medica per un aumentato rischio emorragico in questi pazienti E importante identificare sottogruppi di pazienti con elevato rischio di TEV ed con basso rischio emorragico che potrebbero giovarsi della profilassi estesa APEX e MARINER potrebbero identificare un nuovo marker di aumentato rischio tromboembolico nei pazienti internistici

42 Grazie!