Environmental factors and mental health: a behavioural study in laboratory mice

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1 Diss. ETH No Environmental factors and mental health: a behavioural study in laboratory mice A dissertation submitted to the ETHZURICH For the degree of Doctor of Seiences Presented by Susanna Pietropaolo Laurea in Scienze Biologiehe, Universita di Bari Born April 1 s t, 1977 Italian Citizen Accepted on recommendation of Prof. Dr.Joram Feldon, examiner Dr. Benjamin K.Yee, co-examiner Prof. Dr. Enrico Alleva, co-examiner 2008

2 ABSTRACT Human stud ies have demonstrated that environmental factors, i.e., levels of education, physical activity and social interactions, may have a crucial long-life impact on the maintenance of mental health. Environmental stimulation can markedly influence the development of various neuropsychiatric disorders, includ ing schizophrenia (SZ) and Alzheimer disease (AD), even in individuals with genetically-determined high risk. Animal studies represent an invaluable tool to investigate the association between environmental factors and mental health observed in the human population. Research in laboratory animals has the critical advantages of (i) providing a controlled sampie in terms of rearing history and genetic background, (ii) standardizing the environmental manipulation to which all experimental subjects are exposed, (iii) allowing the evaluation of the environmental impact on the genetic predisposition to develop a certain disorder, capitalizing on the availability ofgenetically-modified mouse lines. In the first part ofthe present thesis we evaluated the impact of different components of the rearing environment on the behaviour of w ild type mice, and assessed the relevance of these environmental man ipu lat ions to model neuropsychiatric disorders. We also invest igated whether sing le environmental variables may account for the behavioural impact of their combination. First, we focused on environmental enrichment, i.e. a combination of social and physical stimulation obtained by grouphousing animals in large cages equ ipped w ith toys and running wheels. In Chapter 2, we demonstrated that home-cage wheel running activity cannot account for the behavioural effects of the exposure to an enriched environment. In subsequent chapters we investigated the effects of subtracting selected components of the standard rearing environment on mouse behaviour. In Chapter 3. we described the extensive behavioura l impact of preventing home-cage grid -c1imbing activity which is commonly performed in laboratory mice housed in standard conditions. In Chapter 4, the outcomes of social deprivation were assessed, and discussed in view of the applications ofthis environmental man ipulation as an anima I model for schizophrenia. In Chapter 5. we demonstrated that the deprivation of physical contact among cagemates cannot accountforthe effects ofsocial isolation on mouse behaviour. The second part ofthe present thes is invest igat ed the impact of environmental factors on the genetic predisposition to develop mental dysfunction. We chose the example of AD because of (i) the well -known contribution of gene-environment interactions to its etiopathology, (ii) the availability of genetically-mod ified mouse lines wh ich are able to fully mimicthe major hallmarks ofad-pathol ogy, e.g., the 3xTg-AD mouse model. Since AD is a multifaceted disorde r, we first performed an extens ive evaluation of the behavioural profile of the 3xTg-AD mou se line, demonstrating that th is AD model is

3 Abstract indeed associated with both cognitive and non-cognitive AD-Iike behavioural traits (Chapter 8). Subsequently, we evaluated the impact of a stimulating (wheel running, Chapter 9) or impoverished (social isolation, Chapter 10) environment on the expression of AD-like symptoms. Wheel running attenuated the cognitive deficits displayed by mutant mice, without affecting any of the non-cognltlve AD-like symptoms. Social isolation did not alter the cognitive impairment, but partially attenuated the non-cognitive alterations of 3xTg-AD animals. None of the environmental manipulations affected brain ß-amyloid pathology. In conclusion, the present findings suggest that manipulations of the social or non-social environment are able not only to induce extensive behavioural effects in wild type animals, but also to affect, although in a Iimited manner, behavioural traits which are genetically determined. 2

4 SINTESI Numerosi studi negli esseri umani dimostrano l'importanza di fattori ambientali quali l'educazione, l'attlvita fisica, le interazioni sociali, nello sviluppo di vari disturbi di natura neuropsichiatrica, come la schizofrenia e ii morbo di Alzheimer. I modelli animali possono rappresentare un prezioso strumento per la valutazione degli effetti delle modificazioni ambientali sulla salute mentale. Infatti, I'utilizzo degli animali di laboratorio consente di (i) disporre di un campione di soggetti omogeneo dal punto di vista genetico e ambientale, (ii) valutare l'lrnpatto dei fattori amb ientali sulla predisposizione genetica a sviluppare una determinata patologia, grazie all'arnpla disponiblllta di raditori geneticamente modificati, (iii) standardizzare le manipolazioni ambientali effettuate. La prima parte di questa tesi ha 10 scopo di valutare I'influenza di diversi fattori ambientali sul comportamento di topi wild type e la lora rilevanza in modelli animali di malattia mentale. Inoltre, i nostri studi hanno valutato ii ruolo di modificazioni di singole componenti ambientali nel produrre gli effetti della lora combinazione. La nostra ricerca si e' innanzitutto focalizzata sugli effetti dell'arricchimento ambientale, un modella sperimentale largamente utilizzato nella ricerca neurocomportamentale. Un ambiente arricchito nei raditori e tipicamente ottenuto esponendo gli anima Ii a una stimolazione sia fisica che sociale, owero alloggiandoli in gruppi in gabbie plu ampie dei normale, fornite di vari oggetti e ruote girevoli per compiere esercizio fisico. Nel Capitolo 2 della presente tesi abbiamo dimostrato che l'esercizio fisico compiuto nella ruota non e sufficiente da solo a indurre gli effetti comportamentali dell'esposizione a un ambiente arricchito. Nei capitoli successivi abbiamo invece considerato gli effetti dei "sottrarre" alcune componenti dal tipico ambiente standard. Per esempio, nel Capitolo 3 sono state descritte le modificazioni comportamentali indotte dall'impedire un'attivita tipica dei topi di laboratorio alloggiati in ambienti standard, ii "qrld-dimbinq", owero I'arrampicarsi sulla griglia metallica che costituisce il coperchio della gabbia. Nel Capitolo 4 abbiamo invece valutato gli effetti dell'isolamento sociale e la lora rilevanza ai fini di un modella murino di schizofrenia. Infine 10 studio presentato nel Capitolo 5 ha considerato il ruolo della depr ivazione di interazioni fisiche (rispetto al contatto non-fisico) nel determinare le conseguenze comportamentali dell'isolamento sociale. La seconda parte di questa tesi ha esaminato gli effetti dei fattori ambientali sulla predisposizione genetica a sviluppare una patologia neurapsichiatrica. Si e optato per l'esernpio dei morbo di Alzheimer polehe (i) il ruolo delle interazioni geniambiente nella ezlopatologla di questo morbo eben riconosciuto, (ii) a causa della 3

5 Sintesi disponibillta di modell i murini geneticamente modificati in grado di modellare le principali caratteristiche di questa malattia neuropsichiatrica, e.g.,. ii modella 3xTg AD. Polehe il morbo di Alzheimer e una patologia multifattoriale, abbiamo innanzitutto condotto una valutazione dei fenotipo comportamentale dei modella 3xTg-AD, includendo comportamenti di tipo non strettamente cognitivo (si veda ii Capitolo 8), e confrontando le fasi iniziali e avanzate della patologia (6 e 12 mesi di et ä). Qulndi, abbiamo proceduto alla valutazione degli effetti di una forma di stimolazione (esercizio fisico nella ruota girevole, si veda il Capitolo 9) e una di deprivazione ambientale (isolamento sociale, si veda ii Capitolo 10) sui sintomi espressi nel modella murino di Alzheimer. l.'esercizlo fisico nella ruota girevole non ha ridotto i sintomi non-cognitivi, ma ha migl iorato le capaclt ä di apprendimento spaziale nei topi transgenici. AI contra rio, I'isolamento sociale non ha indotto effetti cognitivi nel modello 3xTg-AD, ma ha attenuato, anche se solo parzialmente, alcuni sintomi di tipo non-cognitivo. Nel complesso, i presenti risultati dimostrano che modificazioni dell 'ambiente sociale e non-sodale sono in grado non solo di produrre effetti marcati sul comportamento di topi wild-type, ma di alterare, per quanta in modo limitato, i disturbi neurocomportamentali indotti da mutazioni genetiche. 4