TERAPIA A LUNGO TERMINE DELLA DERMATITE ATOPICA. Prof.ssa Nunzia Maiello. Dipartimento di Pediatria II Università di Napoli - Napoli
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1 TERAPIA A LUNGO TERMINE DELLA DERMATITE ATOPICA Prof.ssa Nunzia Maiello Dipartimento di Pediatria II Università di Napoli - Napoli La dermatite atopica (DA) è una delle più frequenti patologie cutanee in pediatria. E una malattia cutanea infiammatoria cronica multifattoriale,ereditaria, che colpisce soprattutto i bambini (circa l 80-90% di essi ha familiari di primo grado che soffrono di malattie atopiche). Le manifestazioni cliniche sono il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici (i più importanti),immuni, infettivi e ambientali. I fattori coinvolti nella patofisiologia dell eczema atopico sono riportati in tab1. Nell ambito di un corretto approccio terapeutico alla DA devono essere considerate tutte queste componenti patogenetiche; esso deve essere individualizzato e modulato in base allo stadio della patologia nel singolo soggetto, alla sua età e alla zona del corpo interessata. Nelle forme moderate-gravi è anche importante considerare un approccio multidisciplinare (v tab 2). Ai fini di un corretto trattamento, la prima cosa da fare è stadiare la gravità della patologia al momento tramite lo Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD). Una DA con uno SCORAD più alto di 40 è generalmente considerata grave mentre una DA con uno SCORAD al di sotto di 20 può essere considerata lieve Terapia a lungo termine dell EA La terapia dell eczema atopico è essenzialmente topica nella maggior parte dei casi. Una strategia terapeutica efficace dovrà essere tarata sulle necessità e sulle aspettative del paziente e della sua famiglia La gestione terapeutica contemplerà: quindi, una corretta educazione, l allontanamento dei fattori scatenanti, un ottimale strategia curativa della cute a base di emollienti e di farmaci antinfiammatori. Fondamentale è offrire alla famiglia un particolareggiato action plan terapeutico su cui sono riportate accurate indicazioni terapeutiche e di gestione della cute in base al livello di gravità della malattia. L uso di un action plan terapeutico migliora l aderenza alla terapia; la sua funzione è quella di instaurare una comunicazione fra il paziente (o i suoi genitori) e il medico in quanto esso è capace di chiarire alcuni aspetti fondamentali della dermatite e lo scopo della terapia;esso induce aspettative realistiche di gestione della DA portando anche a ridotta frustrazione. L action plan terapeutico va riportato ad ogni controllo, fornisce indicazioni sul trattamento giornaliero, su quando eseguire uno step up o uno step down della terapia, e su quando è urgente un consulto medico. Indentificazione dei fattori scatenanti I fattori scatenanti sono rappresentati dagli stress ambientali ed emozionali, dall esposizione ad allergeni (con susseguente flogosi allergica), ad irritanti, dalla sovrainfezione cutanea facilitata dal danno di barriera. Alcuni pollini possono promuovere la produzione di citochine proinfiammatorie ed indirizzare la risposta immune verso una risposta di tipo Th2. Ancora più dei pollini l allergia all acaro della polvere può essere responsabile di una DA tanto più grave quando più alti sono i livelli di acaro nell ambiente Gli allergeni dell acaro della polvere giocano un ruolo doppio nella patogenesi della DA. Essi inducono flogosi allergica ma interferiscono anche direttamente su struttura e funzione della barriera epidermica: il Der p 1 esibisce un attività cistein-proteasica che facilita l ingresso transepidermico rompendo le giunzioni strette. Esso è responsabile spesso di un intenso prurito per attivazione
2 della via delle PAR 2, (protease-activated receptor 2): il segnale via PAR 2 in pazienti con DA e barriera danneggiata porta a rilascio dei mediatori intensamente pruritogeni dai cheratinociti e dalle fibre nervose nell epidermide. L altro allergene molto importante dell acaro è il Der p 2, esso è strutturalmente omologo all MD2, una componente del complesso di segnale del Toll-like receptor 4 (TLR4). Alti livelli di Der p 2 accentuano l infiammazione allergica in misura TRL4 dipendente. Per tale motivo in questi bambini è fondamentale un accurato controllo ambientale (coprimaterassi, aspirapolvere con filtri Hepa etc). Alcuni allergeni alimentari, in particolare latte e uovo, possono fungere da triggers per alcuni piccoli pazienti (in genere di età 12 mesi ). Esiste una relazione tra gravità dell eczema e frequenza di sensibilizzazione IgE mediata da alimenti: più grave è l eczema, più precoce è l età in cui inizia e più alta è la possibilità di ritrovare di IgE specifiche, anche ad alti livelli, per alimenti in circolo. Ai fini della diagnosi di DA da AA,in ogni caso, il golden standard resta tuttora il test di provocazione orale. Oltretutto una reale efficacia delle diete di eliminazione nella DA, è stata confutata da una recente metanalisi. Non solo ma i genitori devono essere messi in guardia contro le diete estremamente ristrette, a maggior ragione se inutili, per i gravi e spesso gratuiti problemi nutrizionali che esse possono scatenare, in particolare in caso di APLV dove una carenza di vit D può essere frequente e complicare ancora di più il quadro infiammatorio-allergico. Nell ambito della gestione a lungo termine della DA è importante anche consigliare una alimentazione ricca in frutta,verdura (ricchi di antiossidanti naturali) e di pesce (omega 3) e controllare, in casi particolari, anche i livelli ematici di 25-OH vitamina, ai fini di una corretta supplementazione. Terapia Topica a lungo termine Essa si avvale dell uso di bagni ed emollienti che sono i cardini della terapia,e dell uso nel controllo della flogosi cutanea dei farmaci antinfiammatori topici come i corticosteroidi e gli inibitori della calcineurina Bagni: possono migliorare la penetrazione delle terapie topiche e possono essere particolarmente utili in caso di dermatiti infette. Per essi vale la regola ammollo e sigillo :dopo un immersione in una vasca di acqua tiepida per 10 minuti, 1 o 2 volte al giorno, in base alla gravità della DA, e rapido tamponamento della cute, si applicano entro 3 minuti emollienti in grande quantità per massimizzarne la ritenzione, con movimento ampio, carezzevole, seguendo la direzione dei peli. Non vanno mai usati i classici saponi, a maggior ragione quelli troppo schiumogeni, in quanto troppo alcalini (PH~9-10,5). Gli unguenti che sono occlusivi, specie in un ambiente caldo-umido, possono ostacolare la sudorazione e, quindi,causare prurito. Le lozioni o le creme possono irritare la cute perché contengono profumi e preservanti; in più le lozioni contengono molta più acqua delle creme e possono indurre secchezza cutanea da evaporazione Gli idratanti migliorano la funzione di barriera della cute e fanno parte del regime di trattamento giornaliero per tutti. In alcuni pazienti essi possono essere in grado anche di controllare da soli i sintomi(se essi sono lievi) in tutti gli altri vanno utilizzati in combinazione con altre terapie.essi hanno un effetto steroid sparing nei bambini piccoli con DA moderata-grave. Riducendo la secchezza della cute e migliorando la funzione di barriera della cute,possono avere anche effetto su prurito e dolore oltre a ridurre l esposizione a germi e ad allergeni sensibilizzanti. Gli emollienti devono essere usati in grande quantità, almeno 2 volte al giorno,in quanto in grado di migliorare la secchezza cutanea. La quantità di emolliente die da applicare nel lattante è di almeno 125 gr/settimana, essa sale almeno a 250 gr/settimana nel bambino più grandicello. La terapia a base di emollienti migliora xerosi e prurito in corso di applicazione dei corticosteroidi topici e contribuisce a preservare il miglioramento clinico dopo la loro sospensione. Particolarmente efficaci
3 sono le creme emollienti arricchite in ceramidi anche perchè ridotti livelli di ceramidi possono contribuire non solo a danneggiare la permeabilità di barriera, ma anche a rendere lo strato corneo suscettibile alla colonizzazione con lo stafilococco aureo. Un emolliente ricco in ceramidi aggiunto alla terapia standard in bambini con DA ostinata e recalcitrante porta a miglioramenti clinici non trascurabili. Gli emollienti vanno applicati anche quando si verifica un netto miglioramento dell infiammazione cutanea e anche d estate specie se il bambino suda molto o frequenta piscine. La scelta del tipo di emolliente va personalizzata in rapporto alle preferenze del paziente, allo stato della cute, alla stagione dell anno. Circa il tipo di emolliente da usare è molto importante sceglierne uno con un buon rapporto qualità prezzo in quanto è sempre valido l adagio: un buon prodotto effettivamente applicato è sempre molto più efficace di un prodotto costoso non acquistato o tenuto sullo scaffale. Sarebbe buona regola applicare prima il farmaco antinfiammatorio per uso topico, che così è assorbito al meglio, per poi a distanza di qualche tempo applicare l emolliente. Gli emollienti ricchi di sostante che attivano i PPAR alfa (perixosome proliferator activated receptor alfa) come l olio di girasole, sono in grado anche di favorire un miglior recupero della barriera cutanea la cui integrità è ridotta dalla terapia a base di antinfiammatori topici. Corticosteroidi topici(cst) Sono tuttora i farmaci cardine della terapia della flogosi cutanea peculiare della DA. Se non sono usati a dovere essa fallisce(steroidofobia). La potenza del CSI usato va tarata in base all età, alla gravità della DA e al tipo di area colpita. In genere per trattare viso e collo vanno impiegati CST a bassa potenza. Ma per le gravi riacutizzazioni si possono usare CST a moderata potenza per 3 5 gg. Uno studio condotto su bambini di 3 mesi di età ha evidenziato che il fluticasone propionato in crema allo 0,05% è sicuro ed efficace anche quando applicato sul viso ed altre parti delicate del corpo per circa 1 mese. Una guida che può aiutare il paziente e/o i suoi genitori ad applicare la dose giusta di CST è quella che si avvale della determinazione della finger tip unit (FTU) che è definita come l ammontare di crema capace di coprire la terza falange dell indice di un adulto. Essa corrisponde a 0,5 grammi di prodotto e serve a coprire una zona del corpo corrispondente a due mani, falangi incluse, di un adulto. Potenza ed effetti collaterali dei CST sono influenzati da: struttura molecolare del composto, dal veicolo, dalla quantità di farmaco applicata,dalla presenza di occlusione e da fattori relativi all ospite quali età, area di superficie corporea e peso,infiammazione cutanea, localizzazione anatomica della cute trattata, differenze individuali nel metabolismo cutaneo o sistemico del farmaco. Gli effetti collaterali sono direttamente correlati alla potenza del composto e alla durata del suo impiego terapeutico; le formulazioni in unguento, per il loro effetto occlusivo, comportano un maggiore assorbimento del principio attivo. Gli effetti collaterali topici e sistemi dei CSI sono noti. E peraltro fondamentale che la terapia a base di emollienti venga sempre praticata questo perché l applicazione dei CST, anche per meno di 3 settimane porta a disturbi della funzione di barriera con un significativo incremento nella perdita transdermica di acqua dalla cute atopica infatti i CST upregolano l mrna delle proteasi (enzima chemotriptico dello strato corneo) compromettendo, potenzialmente,ancora di più la funzione dei corneodesmosomi e l adesione dello SC. La discontinuazione dei CS, sistemici o topici, specie dopo una terapia a lungo termine, spesso conduce a riaccensioni della DA per un effetto rebound dovuto proprio a compromissione della barriera epidermica. Quando un paziente non risponde alla terapia a base di corticosteroidi topici per prima cosa bisogna pensare ad una scarsa aderenza terapeutica. Dovranno essere approntate terapie per l attacco e il mantenimento (terapia 2 giorni a settimana) di facile comprensione al fine di ottimizzare l impiego dei CST. Importante è anche mostrare come applicare il farmaco. La discussione sui potenziali effetti dei CSI a lungo termine
4 va fatta solo dopo il miglioramento secondario ad una terapia short time al fine di migliorare l aderenza alla terapia.una buona comunicazione fra medico e paziente ed il coinvolgimento del paziente (o della sua famiglia) nel pianificare un regime di trattamento sono aspetti fondamentali del rapporto medico-paziente. Tenere conto delle preferenze del paziente, specie per quanto attiene la selezione del veicolo, è essenziale per il rispetto di un piano terapeutico.bisogna anche capire il contesto economico, culturale e sociale in cui vive il bambino. Inibitori topici della calcineurina (TCI) Sono farmaci ad attività immunomodulatoria documentata. L inibizione della calcineurina porta a ridotta trascrizione dell IL-2 con conseguente riduzione nell attivazione T-cellulare e nella produzione di citochine. Essi causano deplezione delle cellule infiammatorie dendritiche(idec), ridotto rilascio di istamina dalle mastcellule e prevengono la proliferazione T-cellulare indotta dai superantigeni dello Staphylococcus aureus. Il tacrolimus, oltre ad indurre deplezione delle IDEC, è capace di incrementare la responsività nella differenziazione delle Cellule dendritiche tramite il TGFβ-1, supportando la differenziazione in cellule di Langherans. Il più grande vantaggio degli inibitori della calcineurina topici sta nel fatto che essi sono privi degli effetti collaterali indotti dai corticosteroidi topici quali atrofia cutanea, strie rubrae, telangectasie,inibizione dell asse ipofisi -surrene. In commercio sono reperibili il pimecrolimus crema (indicato dai 2 anni in avanti) ed il tacrolimus unguento alla concentrazione dello 0.03% (indicato in bambini di età superiore ai 2 aa) e dello 0.1% indicato per adolescenti (a partire da 16 aa) e adulti. L assorbimento sistemico di questi farmaci è molto basso, anche in bambini di età compresa fra 3 e 24 mesi. Per quanto attiene la loro efficacia nella terapia della DA, in base ad una recente metanalisi, è stato determinato che il pimecrolimus, essendo attivo come un CST a bassa potenza, è indicato nelle forme lievi di DA, nelle zone più sensibili agli steroidi topici, mentre il tacrolimus, essendo attivo come i CST a potenza maggiore, è indicato nelle forme di DA moderate-gravi. Non inducendo assottigliamento cutaneo essi sono particolarmente indicati nell eczema del viso e delle pieghe. Al momento, nonostante il Black Box dell FDA nel 2005, i dati concernenti la sicurezza di questi prodotti sono rassicuranti. Essi possono essere usati, in soggetti recalcitranti all uso dei corticosteroidi topici, specie per applicazioni in zone sensibili come il viso. A parte un ipotizzato effetto carcinogenetico non dimostrato al momento, il principale effetto collaterale degli inibitori topici della calcineurina, tacrolimus in particolare, è il bruciore che però è transitorio. L uso del tacrolimus unguento è associato con una ridotta colonizzazione da parte dello stafilococco aureo. Non è stato riportata una ridotta risposta alle vaccinazioni in seguito al loro impiego terapeutico. Recenti lavori ne hanno studiato l associazione terapeutica con i corticosteroidi topici usati anche per ridurre la permeabilità di barriera vs farmaci che sono meno assorbibili quanto meno è compromessa la barriera cutanea. I modelli di associazione sono differenti, essi vanno riportati in un ottimale action plan terapeutico che deve essere modulato in base all attività della DA. Recenti studi hanno evidenziato che il tacrolimus riduce i livelli di neuropeptidi nella cute atopica. Trattamento proattivo della DA La giustificazione clinica di questo recente approccio terapeutico sta nel fatto che esso può migliorare l eczema atopico e diminuire le anomalie infiammatorie che si associano alle riaccensioni della DA e alla DA cronica. Questo approccio preventivo consiste nell impiego intensivo della terapia topica antinfiammatoria fino alla risoluzione delle lesioni cutanee. Successivamente si consiglia l applicazione intermittente,a basse dosi,di solito 2 volte a settimana di antinfiammatori per
5 prevenire le riacutizzazioni della malattia. Alcuni studi clinici,che hanno paragonato l approccio terapeutico proattivo a quello reattivo usando corticosteroidi topici, hanno dimostrato l efficacia di questo regime terapeutico I TCIs potrebbero offrire alcuni vantaggi sui corticosteroidi topici nella terapia a lungo termine della DA perchè essi non inducono atrofia cutanea nè ridotta sintesi del collagene. Nell ottica di un trattamento proattivo della DA, bisogna addestrare i genitori all uso modulato di questi farmaci antinfiammatori topici. Conclusioni La natura della DA, malattia infiammatoria cronica-recidivante capace di incidere pesantemente sulla qualità della vita del bambino affetto e della sua famiglia, comporta un approccio terapeutico molto articolato e multidisciplinare. I nuovi approcci terapeutici, in particolare l impiego corretto della terapia proattiva, permettono un buon controllo dei sintomi nella maggior parte dei casi. Bibliografia essenziale 1. Hanifin, J.M., Cooper, K.D., Ho, V.C. et al. Guidelines of care for atopic dermatitis. JAAD 2004, 50: Sichere SH,Leung DYM Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insectsin 2011 J Allergy Clin Immunol2012;129: Elias PM, Hatano Y, Williams ML. Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: outsideinside-outside pathogenic mechanisms. J Allergy Clin Immunol 2008;121: Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol 2010;22: Chou JS et al Predictors of clinical success in a multidisciplinary model of atopic dermatitis treatment Allergy Asthma Proc 2011; 32: Chisolm SS et al Written action plans: Potential for improving outcomes in children with atopic dermatitis J Am Acad Dermatol 2008;59: Traidl-Hoffmann C, Mariani V, Hochrein H, Karg K,Wagner H, Ring J, et al. Pollen- associated phytoprostanes inhibit dendritic cell interleukin-12 production and augment T helper type 2 cell polarization. J Exp Med 2005;201: Schäfer T The impact of allergy on atopic eczema from data from epidemiological studies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: Bush RK Indoor allergens, environmental avoidance, and allergic respiratory disease. Allergy Asthma Proceeding 2008;29: Roelandt T, Heughebaert C, Hachem JP Proteolytically active allergens cause barrier breakdown. J Investig Dermatol 2008;128, F. Bath-Hextall, F. M. Delamere, H. C. Williams Dietary exclusions for improving established atopic eczema in adults and children: systematic review Allergy 2009;64: Noimark L et al Nutritional problems related to food allergy in childhood.pediatr Allergy Immunol Mar;19(2): Rosan Meyer1, Carina Venter2, Adam T. Fox3 & Neil Shah1 Practical dietary management of protein energy malnutrition in young children with cow s milk protein allergy Pediatric Allergy Immunology 2012: in press
6 14. Szczepanowska J, Reich A, Szepietowski JC. et al Emollients improve treatment results with topical corticosteroids in childhood atopic dermatitis: a randomized comparative study Pediatr Allergy Immunol Nov;19: Patrizi A,Capitanio B,Neri I et al A double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of MAS063DP (ATOPICLAIR) in the management of atopic dermatitis in paediatric patients. Pediatric Allergy and Immunology 2008;19: Callen J,Chamlin S, Eichenfield LF et al systematic review of the safety of topical therapies for atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2007;156: Krakowski AC, Dohil MA. Topical therapy in pediatric atopic dermatitis. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: Baumer JH Atopic eczema in children, NICE. Arch. Dis. Child. Ed. Pract. 2008;93; Bewley A Expert consensus:time for a change in the way we advise our patients to use topical corticosteroids.br. J Dermatol 2008:158: McCollum AD, Paik A, Eichenfield LF The Safety and Efficacy of Tacrolimus 21. Ointment in Pediatric Patients with Atopic Dermatitis Pediatric Dermatol 2010; Chase EP, Armstrong AW. Advances in management of atopic dermatitis: new therapies and novel uses of existing treatments Semin Cutan Med Surg Mar;31(1): Tab 1 Patofisiologia dell eczema atopico Alterata barriera cutanea (cute secca) da anomalie del metabolismo dei lipidi o da alterata formazione delle proteine epidermiche strutturali (mutazioni filaggrina, involucrina, loricrina, alterato rapporto del sistema proteasi-antiproteasi,etc), da alterazioni delle giunzioni strette Deviazione immune di tipo Th2 nella fase iniziale della malattia con conseguente iperproduzione di IgE (che può essere secondaria all alterazione di barriera) Anormale colonizzazione microbica con organismi patogeni come lo Stafilococco aureo o la Malassezia sympodialis con susseguente aumentata suscettibilità alle infezioni cutanee (in genere da alterazione del Ph cutaneo e della ridotta sintesi di peptidi antimicrobici anche citochine Th2 indotta) Forte componente psicosomatica con alterazione anche del sistema nervoso autonomo e secondaria aumentata produzione di mediatori da parte di diverse cellule infiammatorie
7 Tab 2 Approccio multidisciplinare all eczema atopico moderato-grave a) Allergologo/Pediatra di base 1) Valutazione della gravità della Dermatite Atopica con SCORAD o PO-SCORAD Stalder JF,. Barbarot S,. Wollenberg A et al Patient-Oriented SCORAD (PO-SCORAD: a new selfassessment scale in atopic dermatitis validated in Europe. Allergy 2011; 66: sito educazionale in rete) 2) Valutazione, nel bambino molto piccolo(età<1 anno) con DA moderata-grave, ribelle alla terapia correttamente eseguita,della presenza di Allergia Alimentare: skin prick test, Dosaggio IgE Specifiche,Test di provocazione orale, gold standard per la diagnosi) 3) Educazione dei genitori circa allergie alimentari( se presenti), controllo ambientale e meccanismi della DA:i genitori devono essere informati che stimoli aspecifici (anormale sudorazione, irritazione da lana, contatto con sostanze grasse o alcalinizzanti la cute) stimoli specifici (allergeni come acari,pollini etc) e stress emozionali possono indurre riacutizzazioni improvvise e che la cute secca rende il prurito più grave e più intenso 4) Verificare l adeguatezza calorica della dieta ed eseguire una valutazione nutrizionale anche nel bambino non a dieta di eliminazione Fornire informazioni circa gli specifici allergeni contenuti negli alimenti (se è dimostrata Allergia Alimentare), fornire informazioni circa i cibi alternativi Strategie per stimolare l aderenza alla terapia 1) Fornire un idoneo Action plan terapeutico molto dettagliato sull uso quotidiano di emollienti e su come, quando e a che dosi usare i farmaci antinfiammatori 2) Dimostrazione delle varie tecniche di trattamento della pelle (es applicazioni di bendaggi) 3) Investigare sulla corretta aderenza alla terapia 4) Consigliare l uso di di idratanti o di impacchi di ghiaccio per controllare il prurito 5) Bendaggio delle zone cutanee interessate per ridurre il danno da grattamento durante il sonno 6) Valutare la comprensione del piano di trattamento della cute e semplificarlo il più possibile 7) Valutare se esiste corticofobia 8) Puntualizzare l importanza del follow-up a breve termine nel centro per la DA 9) Coinvolgere il bambino grande nella terapia e stressare l importanza del monitoraggio da parte dei genitori sul trattamento della cute quando il ragazzino diventa indipendente
8 b) Psicologo Educazione sulle tecniche di distrazione per minimizzare il grattamento (attività che tengono le mani impregnate come costruire con i Lego, girare le pagine di un libro cantare con accompagnamento delle mani etc) Strategie di rilassamento per i bambini più grandi e per indurre sonno mod da Chou JS et al Predictors of clinical success in a multidisciplinary model of atopic dermatitis treatment Allergy Asthma Proc 2011; 32:
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