INCRETINE NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO DI TIPO II: ADRs causate dagli inibitori della DPP-IV

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1 INCRETINE NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO DI TIPO II: ADRs causate dagli inibitori della DPP-IV Le incretine sono ormoni rilasciati da alcune cellule intestinali in risposta all ingestione di cibo ed in grado di modulare il rilascio di insulina e glucagone. Le due principali incretine endogene sono il peptide glucagone 1 simile (GLP-1) e il polipeptide inibitorio gastrico (GIP). Entrambe aumentano la secrezione d insulina ma solo il GLP-1 sopprime la secrezione di glucagone. Entrambe vengono rapidamente inattivate dall'enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP- IV). [1] Il GIP è prodotto dalle cellule K nel duodeno prossimale e nell ileo. Le sue principali funzioni sono quelle di stimolare la secrezione d insulina glucosio dipendente e la proliferazione e sopravvivenza delle cellule β pancreatiche. [2] Il GLP-1 è invece prodotto dalle cellule dalle cellule L intestinali e, oltre ad esercitare effetti diretti sul pancreas, inibisce lo svuotamento gastrico, diminuisce il senso di fame, inibisce la secrezione di glucagone e rallenta la produzione di glucosio endogeno. L insieme di questi processi contribuisce ad abbassare la glicemia nei diabetici di tipo 2. La FDA e l EMA hanno approvato, per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2), due classi di farmaci che agiscono sul sistema delle incretine: Analoghi del GLP-1: exenatide e liraglutide. L exenatide richiede due somministrazioni giornaliere per via sottocutanea 60 minuti prima dell assunzione dei pasti principali; la liraglutide richiede invece una sola somministrazione al giorno. Entrambe queste molecole sono associate a buoni risultati nell ottenimento di un compenso glicemico adeguato (riduzione dell HbA1c media fino all 1,5%), di una perdita di peso (fino a circa 3,5 kg) e a un basso rischio di ipoglicemia. [3;4] Fig.1: Azione del GLP-1

2 Inibitori della DPP-IV: vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin e linagliptin. Sono piccole molecole somministrate per via orale. In Italia sono disponibili il sitagliptin e vildagliptin, anche in associazione alla metformina, saxagliptin e linagliptin. Sitagliptin e saxagliptin prevedono la mono somministrazione giornaliera, ad eccezione di quando impiegate in associazione alla metformina, mentre vildagliptin è somministrato due volte al giorno. Inibitori della DPP-IV Il principale meccanismo attraverso il quale gli inibitori della DDP-4 esercitano la loro azione antidiabetica è relativa all aumento della concentrazione di GLP-1 e GIP. Questo migliora la funzione delle cellule β, come dimostrato dall aumento della secrezione di insulina, [6] e inibisce la secrezione di glucagone, [7] determinando una riduzione della sintesi di glucosio endogeno. [8] Nei trials clinici, sia in mono che in politerapia, l utilizzo di inibitori della DPP-IV ha determinato effetti marginali sul metabolismo lipidico. Tuttavia in un recente studio l uso del vildagliptin, assunto alla dose di 50 mg due volte al giorno per quattro settime consecutive, riduce il livello dei trigliceridi dell 85%. [9] Allo stesso modo i chilomicroni contenenti trigliceridi si riducono del 91% così come i chilomicroni apolipoproteina B-48 e i chilomicroni colesterolo. Questo potrebbe quindi aggiungere un ulteriore potenziale effetto benefico alla terapia con inibitori della DDP-IV. Gli effetti dell inibizione della DPP-4 sulla pressione sanguigna sono marginali, anche se studi hanno evidenziato come questi farmaci possano ridurre la pressione sanguigna. Sicurezza e tollerabilità Gli inibitori della DPP-IV sono stati a lungo testati e si sono dimostrati validi e sicuri in studi a lungo e a breve termine. [10, 11] In questi trials l insorgenza di reazione avverse è paragonabile al placebo sia quando utilizzati in monoterapia che in associazione. Nello specifico questi farmaci non sono associati a nausea o vomito, tipici degli analoghi del GLP-1, mentre sono stati segnalati casi di ADRs quali infezioni del tratto respiratorio superiore, rinofaringite e cefalea. Ipoglicemia Reazioni di ipoglicemia, a seguito dell assunzione di vildagliptin e sitagliptin in monoterapia, sono molto rare, le stime parlano di una incidenza dell 1,2% con sitagliptin mentre 0,9% con placebo. Anche se impiegati in associazione alla metformina le reazioni di ipoglicemia sono molto rare. La cosa cambia invece se il sitagliptin viene aggiunto ad una terapia già in corso a base di glimepiride. In questi casi può verificarsi un aumento dei casi di ipoglicemia (12% contro il 2% della sola glimepiride). [12] Così quando gli inibitori della DPP-IV sono utilizzati in associazione

3 ad altri ipoglicemizzanti è consigliabile la riduzione del dosaggio di uno dei due o di entrambi al fine di evitare crisi ipoglicemiche. Un'altra osservazione interessante è che nello studio in cui vildagliptin è stato aggiunto all insulina, il numero di eventi ipoglicemici era inferiore nel gruppo trattato con vildagliptin (113 eventi) rispetto al gruppo trattato con placebo (185 eventi) in associazione. [13] Questi studi complessivamente dimostrano un basso rischio di ipoglicemia durante il trattamento con inibitori della DPP-IV. Come precedentemente affermato, gli inibitori della DPP-IV, aumentando la concentrazione delle incretine endogene, inibiscono la secrezione di glucagone. Ciò è un vantaggio nel trattamento dell iperglicemia ma potrebbe essere un problema laddove, in casi di gravi crisi ipoglicemiche, la contro-regolazione potrebbe essere compromessa. Uno studio recente ha affrontato questo problema e ha dimostrato che, contrariamente all inibizione della secrezione di glucagone post prandiale, cioè quando i livelli di glucosio sono elevati, la secrezione del glucagone in caso di ipoglicemia indotta dal vildagliptin era inalterata. [14] Anomalie nelle analisi di laboratorio L incidenza di anomalie nelle analisi di laboratorio con sitagliptin, vildagliptin e saxagliptin è molto rara. Un cenno particolare però lo merita il valore degli enzimi epatici. Infatti alla dose di 50 mg una o due volte al giorno non si ha nessuna alterazione dei valori enzimatici mentre la dose di 100 mg una volta al giorno comporterebbe un lieve aumento di questi valori. [15] Pertanto è da preferire il dosaggio di 50 mg una o due volte al giorno. Al fine di evitare eventi indesiderati è stato stabilito che nel foglietto illustrativo di questi farmaci debba essere riportato che il valore degli enzimi epatici va determinato prima dell'inizio del trattamento con vildagliptin e valutato nuovamente a intervalli di 3 mesi durante il primo anno di terapia. Funzionalità renale Il vildagliptin è eliminato prevalentemente attraverso il metabolismo epatico mentre il sitagliptin viene eliminato immodificato per via renale. [16] E facilmente intuibile, quindi, che nei soggetti con insufficienza renale i livelli di sitagliptin possano aumentare considerevolmente. La FDA ha pertanto raccomandato che la funzione renale venga valutata prima di iniziare il trattamento con sitagliptin e che nei pazienti con moderata (clearance della creatinina < 50 ml min.) o grave (clearance della creatinina <30 ml min.) insufficienza renale, la dose deve essere ridotta a 50 mg o 25 mg, rispetto alla normale dose di 100 mg al giorno.

4 Selettività degli DDP-IV Oltre a GLP-1, DPP-IV può scindere un numero di compounds bioattivi. Per esempio potrebbe inattivare la sostanza P, il neuropeptide Y e le chemochine. Ciò può implicare che DPP- IV, oltre ad essere coinvolto nell omeostasi del glucosio, possa anche regolare altri processi biologici, come la pressione sanguigna, l infiammazione neurogenica e il sistema immunitario, che quindi potrebbero essere potenziali aree di ADRs durante il trattamento con inibitori della DPP-IV. Tuttavia, nessuno evento particolare in queste aree di interesse di questi eventi è stato riportato in studi in vivo. I dati disponibili suggeriscono che gli inibitori della DPP-IV sono farmaci di grande valore nel trattamento del DM2. Ora è importante definire il posizionamento di questi farmaci nella terapia. Oggi, quando dieta ed attività fisica non riescono a controllare adeguatamente la glicemia, il trattamento di prima scelta nel trattamento del DM2 è la metformina. L utilizzo degli inibitori della DPP-IV non è da considerare un alternativa alla metformina ma il loro utilizzo in monoterapia è indicato nei soggetti in cui la metformina è controindicata o causa gravi eventi avversi. Il principale collocamento degli inibitori della DPP-IV è invece quello in associazione alla metformina laddove la sola metformina non garantisce un controllo glicemico adeguato. Il razionale di questa associazione si basa sul sinergismo d azione derivante dall utilizzo contemporaneo di questi farmaci. Infatti la metformina aumenta le concentrazioni di GLP-1, probabilmente attraverso una stimolazione diretta della secrezione di questa incretina, mentre l inibitore della DPP-IV inibisce la sua degradazione aumentandone ulteriormente la concentrazione. [17]

5 BIBLIOGRAFIA 1. Drucker DJ. Incretin-based therapies: A clinical need filled by unique metabolic effects. Diabetes Educ 2006;32: Kim W, Egan JE. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008;60: Gallwitz B. Glucagon-like peptide-1-based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol 2005;4: Arulmozhi DK, Portha B. GLP-1 based therapy for type 2 diabetes. Eur J Pharm Sci 2006;28: Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a metaanalysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin. 2011;27(Suppl 3): Mari A, Sallas WM, He YL et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90: Ahre n B, Landin-Olsson M, Jansson PA et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89: Balas B, Baig MR, Watson C et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single dose administration in type 2 diabetic patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; 92: Matikainen N, Ma ntta ri S, Schweizer A et al. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49: Raz I, Hanefeld M, Xu L et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49: Ristic S, Byiers S, Foley J et al. Improved glucaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. Diabetes, Obesity & Metabolism 2005; 7:

6 12. Garber A.J, Foley J.E, Banerji M.A etal. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes, Obesity & Metabolism 2008; 10: Fonseca V, chweizer A, Albrecht D et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50: Ahre n B, Schweizer A, Dejager S et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 94: Novartis AG. New Galvus clinical data reinforces efficacy profile; safety update provided to regulatory agencies. Press Release November 6, Karasik A, Aschner P, Katzeff H et al. Sitagliptin, a DPP-4 inhibitor for the treatment of patients with type 2 diabetes: a review of recent clinical trials. Current Medical Research and Opinion 2008; 24: Migoya EM, Miller JL, Larson PJ et al. Sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, and metformin have complimentary effects to increase active GLP-1 concentrations. Diabetologia 2008; 50(suppl. 1): S52.