Mediatore chimico. Recettore. Trasduzione del segnale. Risposta della cellula

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2 Mediatore chimico Recettore Trasduzione del segnale Risposta della cellula

3 I mediatori chimici sono prodotti da cellule specializzate e sono diffusi nell organismo da apparati di distribuzione Sistemi di distribuzione ad ampio raggio Neuroni neurotrasmettitori Cellule endocrine ormoni Sistemi di distribuzione a breve raggio Secrezione paracrina, autocrina, dipendente da contatto

4 Sistemi di distribuzione a breve raggio

5 Sistemi di distribuzione ad ampio raggio

6 Uno stesso mediatore può indurre, in differenti tipi cellulari, risposte diverse

7 Risposta a segnali extracellulari Lenta o Rapida Alcuni tipi di modificazione cellulare, come la crescita e la divisione cellulare comportano variazioni dell espressione e la sintesi di proteine nuove, per cui avvengono con tempi relativamente lunghi. Altri come il movimento cellulare, la secrezione, particolari risposte metaboliche non coinvolgono il nucleo cellulare per cui avvengono più rapidamente.

8 Segnali Mediatori chimici o Primi messaggeri Molecole che interagiscono con una specifica cellula bersaglio o competente perché dotata di specifici recettori. Recano il segnale iniziale che scatenerà la risposta cellulare Determinano modificazioni adattative della attività cellulare

9 Natura chimica del mediatore Diversi tipi di recettori

10 Piccole molecole idrofobiche si legano a recettori nucleari

11 Recettori intracellulari I recettori per gli ormoni steroidei sono spesso fattori di trascrizione che inducono una risposta cellulare attivando l espressione di specifici geni

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13 Recettori di superficie Esistono 3 classi principali di recettori di superficie 1. Recettori annessi a canali ionici 2. Recettori accoppiati alle proteine G 3. Recettori associati ad enzimi

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15 Tutti i recettori di superficie sono proteine allosteriche Un dominio extracellulare che contiene il sito di legame per il mediatore Un dominio intracellulare che contiene un sito funzionale coinvolto, direttamente o indirettamente, nella produzione della risposta

16 Direttamente L effettore è un dominio funzionale appartenente alla stessa proteina che svolge il ruolo di recettore Indirettamente Recettore ed effettore sono molecole indipendenti ma capaci di interagire funzionalmente tra loro tramite uno specifico raccordo molecolare che con la sua attività trasferisce il segnale dal recettore all effettore

17 Indirettamente I recettori accoppiati a proteine G costituiscono la più grande famiglia di recettori di superficie. Le proteine G sono sempre composte da 3 subunità proteiche e sono localizzate nel versante citoplasmatico della membrana cellulare.

18 In assenza di segnale il recettore e la proteina G sono inattivi L attivazione del recettore determina l associazione recettore-proteina G L associazione induce la subunità alfa a scambiare il GDP con il GTP. Questo fa dissociare la proteina G in una subunità alfa ed in un complesso betagamma

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20 La subunità alfa possiede attività GTPasica (GTP GDP + P), quindi dopo un breve intervallo idrolizza il GTP a GDP, si riassocia al complesso beta-gamma ed il segnale viene interrotto

21 Recettore Raccordo Molecole effetrici Tra le molecole effettrici che rispondono alle proteine G ricordiamo: Il sistema dell adenilato ciclasi

22 L adenilato ciclasi è un enzima integrato nella membrana plasmatica, con il sito attivo esposto sul versante citoplasmatico che catalizza la reazione: ATP camp + pirofosfato Il camp è un secondo messaggero di vita breve

23 Solitamente il camp attiva la protein chinasi A che a sua volta può attivare, fosforilandole, vari tipi di proteine

24 Segnale Adrenalina Tessuto bersaglio Muscolo Scheletrico Proteina G camp PKA Fosforilazione di enzimi che intervengono nel metabolismo del Glicogeno Produzione di Glucosio

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27 I recettori tirosina chinasi trasmettono il segnale alle proteine Ras

28 Le proteine Ras sono delle GTPasi che agiscono a valle dei RTK. Analogamente alle proteine G, vengono attivate dalla fosforilazione del GDP a GTP.

29 Le proteine Ras e Ras-like monomeriche determinano l attivazione di una proteina chinasi e la conseguente fosforilazione di specifici substrati. A loro volta, questi causano una specifica risposta cellulare, quale il cambiamento dell attività metabolica, variazioni della struttura e delle funzioni del citoscheletro, oppure la modulazione dell espressione genica.

30 L attivazione di Ras è mediata da due proteine, GEF (Guanine nucleotide exchange factor) e GAP (GTPase activating protein)

31 L attivazione di Ras attiva la cascata delle MAP chinasi (Proteine chinasi attivate da mitogeni)

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33 La via delle MAP chinasi può promuovere la proliferazione cellulare, attivando la trascrizione di alcuni geni che codificano per le cicline G1

34 Normalmente l attivazione di Ras è la risposta cellulare ad uno stimolo, mediata dall interazione tra un ligando ed il RTK. Nelle cellule in cui il protooncogene Ras è mutato, la proteina è sempre attiva e la risposta cellulare avviene anche in assenza di ligando.

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