Le nuove linee guida: percorsi ragionati interdisciplinari su casi clinici adulti e pediatrici

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1 Le nuove linee guida: percorsi ragionati interdisciplinari su casi clinici adulti e pediatrici Sabato 21 marzo 2015 ore Sala Girardi PIME Via Mosè Bianchi 94 Milano n. Evento Crediti n. 5

2 Gestione del nodulo tiroideo: cos è cambiato Le nuove linee guida: percorsi ragionati interdisciplinari su casi clinici adulti e pediatrici Sabato 21 marzo 2015 ore Sala Girardi PIME Via Mosè Bianchi 94 Milano COORDINATORE Annamaria Masu U.O. di Medicina II A.O. San Paolo Polo Universitario Milano PROGRAMMA Registrazione Partecipanti Saluto del Presidente dell Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri di Milano o di altro Consigliere da lui delegato Presentazione del Corso MODERATORE Paolo Fogagnolo Dirigente Medico U.O. di Oculistica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano caso clinico: il nodulo singolo normofunzionante Giovanni Pompili U.O. di Radiologia Diagnostica ed Interventistica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Annamaria Masu Discussione caso clinico: il nodulo iperfunzionante Luca Tagliabue U.O. di Medicina Nucleare A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Loredana De Pasquale U.O. di Chirurgia II Chirurgia Endocrina e Senologica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Discussione

3 caso clinico: referto citologico. proliferazione follicolare, cosa fare? Luca Carsana U.O. di Anatomia Patologica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Stefania Rossi U.O. di Anatomia Patologica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Loredana De Pasquale Discussione Intervallo MODERATORE Giorgio Ghilardi U.O. di Chirurgia II Chirurgia Endocrina e Senologica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano caso clinico: il nodulo maligno Luca Carsana Stefania Rossi Loredana De Pasquale Giorgio Ghilardi Silvia Tresoldi U.O. di Radiologia Diagnostica ed Interventistica A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Discussione caso clinico: il nodulo nel bambino Roberta Giacchero U.O. di Pediatria A.O. San Paolo Polo Universitario Milano Loredana De Pasquale Discussione tavola rotonda con i relatori Compilazione schede di valutazione e di verifica

4 Caso clinico 1 Alice Alice, 20 aa, non nota per patologie pregresse, non riferisce alcun sintomo ascrivibile a distiroidismo, non calo ponderale, non alterazioni di ritmo cardiaco, non alterazione del sonno. Tuttavia si è accorta, da circa un mese, di un aumento del volume del collo, progressivo, senza dolore locale, con lieve predominanza dal lato destro. Nelle settimane il gonfiore è diventato più evidente, senza alcun disturbo associato, non disfonia, non disfagia, non tosse, non dispnea. Per tale motivo si è recata dal medico che ha rilevato una tiroide palpabile, con nodulo sul lato destro di circa 4 cm, di consistenza parenchimatosa Voi che cosa avreste fatto?. Si consiglia di eseguire dosaggi ormonali Dosaggio di TSH FT4, che sono risultati nei limiti di norma

5 E adesso voi che avreste fatto?... Si suggerisce di eseguire ecografia tiroidea Rilievo di nodulo con caratteristiche ecografiche di benignità Esistono parametri ecografici che permettono di indirizzare verso una diagnosi di nodulo benigno o maligno. Le caratteristiche ecografiche più comunemente associate ad una nodularità maligna sono la struttura solida, ipoecogena, la presenza di microcalcificazioni, un aspetto più alto che largo (taller than wide) ed una vascolarizzazione prevalentemente intralesionale. Altri segni meno comuni di malignità possono essere il riscontro di un alone ipoecogeno incompleto, di margini irregolari. Segni frequentemente associati alla benignità sono la presenza un alone anecoico completo e regolare, una vascolarizzazione a canestro e una struttura a parziale componente colloido cistica. (Management of thyroid follicular proliferation Pompili G Tresoldi S et al, Ultrasound Med Biol Aug;39(8):1350-5) Conclusioni Il nodulo tiroideo rappresenta una delle patologie endocrine più frequenti, con prevalenza di 3% -7% in base al rilievo del riscontro mediante palpazione che sale al 20%-/70% in base al riscontro mediante US. Aumentano con l incremento dell età, con la ridotta assunzione di iodio e sono più frequenti nei soggetti femminili, con frequenza quattro volte superiore al sesso maschile. La rilevanza clinica risiede nella necessità di escludere la presenza di carcinomi tiroidei, che si presentano nel 5%-15% dei casi in relazione al sesso del soggetto dell età, della storia di esposizioni a radiazioni ionizzanti, o familiarità.

6 L assenza di sintomi ascrivibile al nodulo e alla potenziale malignità dello stesso inducono ad una particolare attenzione nella diagnostica dei noduli tiroidei, la cui incidenza è in progressivo aumento, stimata 2.4 volte maggiore negli ultimi30 anni. Ciò è dovuto, in parte, anche alle tecniche diagnostiche più accurate ed al miglioramento della sopravvivenza dei soggetti affetti da tumore. Il 42-77% dei noduli sono lesioni benigne, di tipo non neoplastiche; mentre tra le forma neoplastiche il 15-40% è rappresentato da adenomi e solo 8-17% è di natura maligna. Dalla diffusione della malattia e dalla importanza della diagnostica neoplastica è nata la necessità di definire linee guida, a carattere internazionale, che definiscano un corretto approccio diagnostico ed una condivisa metodologia terapeutica. Dall analisi delle più recenti linee guida americane, europee ed italiane abbiamo pertanto definito. Le linee guida relative alla diagnosi ed al trattamento del nodulo tiroideo che saranno illustrate in questo nostro incontro, che contengono criteri di raccomandazione di alto grado di evidenza. La prima distinzione viene fatta tra i noduli palpabili (rilevati clinicamente) e quelli non palpabili (definiti anche incidentalomi). L approccio clinico prevede la raccolta delle notizie anamnestiche, con particolare attenzione a fattori di rischio e sintomi presenti o rilevabili, e l esame obiettivo A questo segue la diagnostica biochimica e strumentale. La terapia prevede un trattamento chirurgico o medico, a seconda di quale è la risultante diagnosi conclusiva. Per quanto riguarda il nodulo benigno normofunzionante, non è indicata alcuna terapia medica, ma viene consigliato il follow-up osservazionale con controlli periodici degli indici biochimici tiroidei e della ecografia, non esiste una uniformità sui tempi di esecuzione dei controlli, ma si concorda nello sconsigliare controlli ravvicinati ecografici. E opinione comune di suggerire controlli ad intervalli semestrali o annuali a secondo del caso.

7 Caso clinico 2 Carlo Carlo, 86aa, noto per epatopatia HCV correlata, da alcuni mesi riferisce calo ponderale, palpitazioni, astenia ingravescente e iniziale decadimento cognitivo. Che cosa fare?.. Vengono dosati gli ormoni tiroidei che risultano i seguenti: TSH uui/dl (v.n. > uui/dl FT3 4,82 pg/dl (v.n pg/dl) FT4 7.45ng/dl ( ng/dl) Quadro biochimico indicativo di ipertiroidismo, ma di che natura? che cosa fare?.

8 Si esegue ecografia tiroidea, che rileva la presenza di nodulo tiroideo singolo in lobo destro con nodulo che presenta una vascolarizzazione spiccata, intranodulare, con qualche micro calcificazione; consigliato ago aspirato A questo punto che cosa fare?. L ipertiroidismo in generale e soprattutto nelle persone sopra i 65 anni è associato ad una maggiore mortalità e morbidità. Tra i sintomi dell ipertiroidismo ricordiamo le palpitazioni, il calo ponderale, il tremore, ma anche, soprattutto nelle persone anziane, cambiamento dell umore, alterazione del comportamento e dell attenzione o memoria, che possono essere facilmente confusi con problemi relativi all invecchiamento cerebrale patologico su base degenerativa o meno. Da un punto di vista diagnostico nel sospetto di ipertiroidismo, dopo un esame obiettivo generale e locale è necessario prescrivere innanzitutto la valutazione della funzione tiroidea. Regione Lombardia, in assenza di ulteriori indicazioni da parte del medico prescrittore, riconosce il dosaggio del TSH reflex come marker della funzione ghiandolare. La metodologia reflex significa che, qualora il TSH fosse alterato in un senso o nell altro viene automaticamente dosato anche l FT4. Questa metodologia per un primo screening è sufficiente poiché la stragrande maggioranza delle tiroidi (85%) produce FT4 (levotiroxina). In questa prima fase NON è giustificata la richiesta di valutazione di titoli anticorpali. In caso di Paziente con tossicosi tiroidea (incremento dei valori ormonali tiroidei) è necessario in primo luogo conoscere se ciò è dovuto ad ipertiroidismo (cioè alla neoproduzione incontrollata di ormoni) oppure alla liberazione di ormoni già formati (tiroidite), poiché questo ha rilevanti ricadute sul trattamento; l unica metodica in grado di rispondere a questa domanda è la scintigrafia della tiroide, che DEVE, in ogni caso concludersi con una diagnosi clinica. In seconda battuta andrà eseguita una ecografia (NON il contrario, almeno nel paziente ipertiroideo) per valutare la presenza di noduli suscettibili eventualmente di approfondimento diagnostico mirato mediante esame citologico su ago-aspirato. In caso di tossicosi tiroidea l iter della diagnostica DEVE essere questo altrimenti ci si espone a fraintendimenti clinici, come dimostra il caso analizzato.

9 E necessario soprattutto che il dosaggio del TSH non sia anteriore ad una settimana rispetto alla scintigrafia. La scintigrafia tiroidea, invece, NON trova indicazione in pazienti eutiroidei od ipotiroidei. Per eseguire la scintigrafia tiroidea eventuali terapie anche specifiche (tapazole o betabloccanti) somministrate per controllare una tossicosi periferica particolarmente impegnativa NON interferiscono con l esame e non devono essere sospesi; non è inoltre necessario il digiuno. La gravidanza è invece una controindicazione assoluta mentre l allattamento in corso non costituisce una controindicazione assoluta ma richiede alcune precauzioni per contenere la dose al neonato. Per quanto concerne la terapia degli ipertiroidismi il radioiodio costituisce un valido presidio. In linea del tutto generale si può dire che le linee guida attuali, impongono, soprattutto nelle persone anziane, la risoluzione alla radice della patologia tiroidea causa di ipertiroidismo e tossicosi, attraverso chirurgia o radioterapia metabolica. Per le patologie nodulari iperfunzionanti infatti le terapie antitiroidee farmacologiche non raggiungono un effetto duraturo e sono gravate di significativi effetti collaterali. Nel caso di strumi diffusi autonomi (m. di Basedow) è consentito invece un trattamento con antitiroidei di sintesi anche se la terapia deve durare mesi, richiede contini controlli, è efficace circa nel 50% dei casi, ed è relativamente controindicata la gravidanza in corso di trattamento (nel senso che andrebbe evitata per il possibile peggioramento dell ipertiroidismo nel primo trimestre per la somiglianza biochimica tra la beta HCG ed il TSH). La somministrazione del radioiodio in mani esperte ed in pazienti selezionati è una terapia sicura, relativamente priva d effetti collaterali, non produce un incremento di neoplasie solide o della serie bianca e/o l aumento della frequenza delle malformazioni in bambini nati trattate con radioiodio, anche se devono essere prese in considerazione particolari precauzioni per queste popolazioni. In particolare controindicazioni assolute sono la gravidanza e l allattamento in atto. E inoltre necessario attendere almeno sei mesi dalla esecuzione della radioterapia per un eventuale concepimento anche per raggiungere un ottimale omeostasi tiroidea.

10 Caso clinico 3 Albertina Albertina, 40aa, si accorge di una piccola tumefazione cervicale anteriore che non prende in considerazione per qualche mese. In seguito al persistere di tale tumefazione, decide di rivolgersi al proprio medico, dopo una visita clinica, consiglia il dosaggio di ormoni tiroidei, con rilievo di TSH 1.6uUI/Dl, indicativo di normale funzionalità tiroidea. Albertina esegue anche una ecografia tiroidea che rileva un nodulo di 1.6cm, solido ipoecogeno, con microcalcificazioni contestuali e vascolarizzazione mista intra e perilesionale. a questo punto che cosa fare? La citologia per ago aspirato con ago sottile è una metodica altamente affidabile nella diagnostica delle lesioni nodulari della tiroide principalmente nell'identificazione delle lesioni sicuramente benigne e in quelle sicuramente maligne. Esistono, tuttavia, delle situazioni caratterizzate da ridotta o non ottimale specificità diagnostica in cui il reperto citologico non consente di discriminare tra lesioni iperplastiche, o adenomatose, e tumori a basso grado di malignità.

11 In questi casi si ricorre alla definizione diagnostica di "proliferazione follicolare" che intende descrivere un quadro contrassegnato dalla presenza di abbondante quota di tireociti monomorfi riuniti in strutture follicolari o microfollicolari con scarsa o assente sostanza colloide di fondo. Le eventualità diagnostiche che si possono ipotizzare di fronte ad un reperto citologico di proliferazione follicolare sono il nodulo di iperplasia follicolare, l'adenoma follicolare, il carcinoma follicolare capsulato minimamente invasivo e la variante follicolare del carcinoma papillare. Le linee guida internazionali prevedono che il ricorso alla diagnosi di PF non debba superare la quota di 20-30%. L'iter di approfondimento si basa sulla correlazione con il dato clinico, radiologico e funzionale potendo prevedere a) una sorveglianza clinica con ripetizione del prelievo citologico a distanza ravvicinata, b) la biopsia escissionale chirurgica. In casi particolarmente complessi è possibile sottoporre il campione da agoaspirato o da agobiopsia a dei test immunoistochimici e molecolari atti a identificare in una fase preoperatoria l'espressione di alcuni marcatori fenotipici o mutazioni indicativi di una malignità della proliferazione cellulare allo scopo dì aumentare il livello di specificità diagnostica.

12 Caso clinico 4 Valentina Valentina è una donna di 51 anni, nata in Ucraina e giunta in Italia da circa dieci anni. In anamnesi patologica remota riferiva un isterectomia per fibroma, ipertensione arteriosa e sovrappeso. Per questo era stata valutata dal Curante, con riscontro durante la visita di una tumefazione del collo. Erano stati prescritti un dosaggio del TSH, risultato nella norma e un ecografia tiroidea, che aveva evidenziato la presenza di due noduli, entrambi solidi, uno al lobo sinistro di 3 cm, ipoecogeno, con microcalcificazioni, vascolarizzazione intra-nodulare, margini regolari ed alone periferico ed uno al lobo destro di 2.5 cm, solido ipoecogeno, con vascolarizzazione mista e margini regolari. Il nodulo del lobo sinistro era stato sottoposto a FNA eco-guidato, con esito di TIR1. Che fare? Il carcinoma papillare insieme al follicolare rappresenta i carcinomi differenziati della tiroide, che originano dalle cellule epiteliali della ghiandola, in grado di captare lo iodio, sintetizzare ormoni e secernerli, rispondendo allo stimolo del TSH. L eziologia è sconosciuta, anche se è stato riconosciuto un fattore di rischio importante, che è l esposizione alle radiazioni ionizzanti, soprattutto in giovane età.

13 L incidente nucleare di Chernobyl ha supportato questa ipotesi, facendo registrare un drammatico incremento di nuovi casi di carcinoma papillare soprattutto fra i bambini esposti. Il carcinoma papillare rappresenta l 85-90% dei tumori maligni tiroidei ed è l istotipo con la prognosi migliore, avendo una sopravvivenza a 10 anni del 93%. Nonostante la buona prognosi, in termini di sopravvivenza, rimane elevata la percentuale di recidive di malattia. In una delle casistiche più ampie riportate in letteratura (Mazzaferri), ad un follow-up di 45 anni, la mortalità per questo tipo di tumore è bassa (intorno all 8%), mentre la percentuale di recidiva è del 47%. Sia gli eventi letali, che le recidive, in genere si verificano entro 10 anni dal trattamento, ma possono riscontrarsi anche molti anni dopo (fra i 35 e i 45 anni dal trattamento iniziale). L andamento della malattia è influenzato da diversi fattori legati al paziente, considerati sfavorevoli: l età alla diagnosi, inferiore ai 15 anni e superiore ai 45, il sesso maschile, una storia familiare positiva per ca. papillare. Circa il 5% di questi tumori è in forme familiari a trasmissione autosomica dominante, come la sindrome di Gardner o di Cowden, condizioni in cui risulta più aggressivo. Anche fattori legati al tumore influenzano la prognosi: alcune varianti istologiche di carcinoma papillare sono più aggressive, quali quella a cellule alte ( tall cell ), con sclerosi diffusa ( diffuse sclerosing ) e a struttura solida o trabecolare. La presenza di metastasi linfonodali al momento della diagnosi è un argomento dibattuto, riguardo alla prognosi in termini di sopravvivenza e di recidiva e non c è accordo nel definire se questa sia un fattore sfavorevole o meno. La positività per metastasi a distanza, che si ha nel 10% dei carcinomi papillari, sembra peggiorarne la prognosi, anche se la sopravvivenza è comunque di d decenni, grazie alla possibilità di aggredire con terapia radio metabolica le eventuali localizzazioni secondarie. Il trattamento dei carcinomi papillari, senza metastasi linfonodali evidenti, è la tiroidectomia totale. In letteratura è dibattuto e non chiaro il ruolo della linfoadenectomia profilattica del VI livello. E invece acquisito che la linfoadenectomia latero-cervicale mono-o bi-laterale, è indicata, solo in caso di presenza di metastasi linfonodali. A completamento della chirurgia c è la terapia radio metabolica, che sfrutta la capacità di captare lo iodio da parte delle cellule tiroidee e quindi di eventuali residui post-chirurgici e metastasi a distanza. Altra misura terapeutica da adottare è la terapia con levo-tiroxina a dosaggio TSHsoppressivo. Per il follow-up è fondamentale il monitoraggio della tireoglobulina e degli anticorpi anti-tireoglobulina. Il primo marker è molto utile, perché essendo presente solo nel tessuto tiroideo, un suo rialzo può essere indice di ripresa di malattia o locale o a

14 distanza. Il dosaggio degli anticorpi anti-tireoglobulina è indispensabile perché, in caso questi siano elevati, possono inficiare il risultato della tireoglobulina. Nel sospetto di recidiva di malattia, è importante la rivalutazione clinica del paziente e poi un ecografia cervicale, per rivalutare la loggia tiroidea e i linfonodi. In seguito a questa si definirà l opportunità di eseguire una scintigrafia total body. Per questo motivo, il follow-up del paziente operato per carcinoma differenziato della tiroide è in genere del Medico nucleare e dell Endocrinologo.

15 Caso clinico 5 Sabrine Paziente di 12 anni con linfonodo laterocervicale destro: trattata in precedenza dal Curante con antiinfiammatori e terapia antibiotica per os senza alcun miglioramento. Viene richiesta un'ecografia che evidenzia un nodulo di morfologia ovoidale ad ecostruttura solida disomogenea iporiflettente irregolarmente vascolarizzata al color Doppler, compatibile con tumefazione linfonodale; sono presenti altre 2 immagini linfonodali con analoghe caratteristiche cografiche in regione sottomandibolare... un'altra analoga in regione sovraclaveare destra. Il lobo tiroideo appare ingrandito ad ecostruttura disomogenea con grossolana nodularità di 15 mm di diametro a profili sfumati variamente vascolarizzata al color Doppler. Che cosa fare? Esami ematochimici: nella norma che fare?..

16 IL NODULO TIROIDEO IN ETÀ PEDIATRICA I noduli tiroidei rappresentano una delle patologie endocrine più comuni. In età pediatrica hanno una prevalenza inferiore rispetto all'età adulta, ma con un grado di malignità maggiore. La prevalenza in età pediatrica varia dall'1% al 5% dei soggetti, anche se i dati disponibili sono piuttosto scarsi e la prevalenza nel sesso femminile è meno marcata di quella dell'età adulta. I tumori della tiroide rappresentano comunque la neoplasia endocrina più frequente in età pediatrica e il loro grado di malignità è decisamente maggiore rispetto all'età adulta (Corrias et Al, 2010; Dinauer et Al, 2008). La percentuale di malignità è più elevata nel sesso maschile, nei noduli isolati (20-40%) e diminuisce nel gozzo multinodulare (1%). Devono essere valutati attentamente i soggetti con familiarità per neoplasie tiroidee o per tireopatie in genere, i soggetti con MEN (malattie endocrine multiple) di tipo 2, in presenza di condizioni geneticamente determinate (anche se rare) che si associano ad una maggiore frequenza di noduli e tumori tiroidei (sindrome amartoma-tumore PTEN, poliposi familiare intestinale, sindrome di Peutz-Jeghers, complesso Carney, sindrome di McCune-Albright) (Corrias e Mussa, 2013). Nell'anamnesi personale è importante valutare la residenza in zone a carenza iodica, pregresse radioterapia o chemioterapia, esposizione a radiazioni ionizzanti soprattutto nella regione del capo/collo. L'esame clinico locale è importante per rilevare eventuali tumefazioni linfonodali che spesso costituiscono il primo segno di carcinoma tiroideo in età pediatrica (valutare le caratteristiche della tumefazione cervicale e le caratteristiche palpatorie dei noduli). Gli esami della funzionalità tiroidea in presenza di un nodulo nel 90% dei casi sono nella norma. Come negli adulti, anche in età pediatrica valori di TSH ai limiti superiori del range di normalità potrebbero costituire un fattore di rischio per l'insorgenza del carcinoma tiroideo (Mussa et Al., 2013). È utile il dosaggio degli anticorpi antitireoperossidasi e anti-tireoglobulina ed eventualmente anti-tireorecettore. La valutazione della calcitonina è un indice diagnostico importante nel sospetto di un carcinoma midollare ma non è consigliata come routine poiché influenzata spesso da fattori esogeni, endogeni e per mancata standardizzazione dei range di normalità per l'età, ma eseguita in casi selezionati. L'ecografia tiroidea ricopre un ruolo fondamentale nel definire le caratteristiche morfologiche e strutturali dei noduli e dei linfonodi, per valutare il rischio neoplastico e stabilire il percorso diagnostico-terapeutico.

17 L'agobiopsia con ago sottile fornisce un'accuratezza diagnostica dell'80-90% ed è considerato il gold-standard diagnostico. L'esame citologico consente di definire le caratteristiche delle cellule esaminate e informazioni sulle caratteristiche biologiche del nodulo (Classificazione di Bethesda, 2012) Il trattamento chirurgico è indicato per: il carcinoma tiroideo le lesioni citologicamente follicolari l'adenoma tossico le forme di MEN2 (da eseguire a diverse età a seconda del tipo di mutazione) L'intervento chirurgico deve essere seguito da un adeguato follow-up. Con la terapia sostitutiva con l-tiroxina il TSH deve essere mantenuto ai limiti inferiori e si utilizza la tireoglobulina sierica come marker di recidiva. I bambini con carcinoma tiroideo, adeguatamente trattati, hanno un buon indice di sopravvivenza, maggiore di quello degli adulti, arrivando al 91% a 30 anni (Hogan et Al, 2009)

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