CARCINOMA MAMMARIO HER2 POS - CASO CLINICO-

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Roberta Valentino
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1 11 11 Corso di aggiornamento in Oncologia e Ematologia CARCINOMA MAMMARIO HER2 POS - CASO CLINICO- Dott.ssa Silvia Sanguineti Sestri Levante, 18 maggio 2013

4 CASO CLINICO Donna di 41 anni alla diagnosi Familiarità oncologica per neoplasia mammaria e intestinale Nessuna comorbidità

5 ESORDIO CLINICO (LUGLIO 2010) Mastite carcinomatosa sinistra: agoaspirato positivo per cellule da carcinoma duttale G3 ER neg PgR neg Ki67 Ki67 50% 50% c-erberb-b2 3. Positività anche dei linfonodi ascellari omolaterali. Stadiazione sistemica con TC total body e scintigrafia ossea: assenza di secondarietà.

50% c-erberb-b2 3. Positività anche dei linfonodi ascellari omolaterali.

6 AVVIO CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE (LUGLIO-NOVEMBRE 2010) Chemioterapia sequenziale con antracicline e taxani per 6 cicli (3 FEC 3 Taxotere). Avvio di Trastuzumab concomitante a Taxotere. Tossicità: nausea e vomito G2, astenia G2, neutropenia G3, anemia G2, diarrea G1. Risposta parziale di malattia a livello locale Ristadiazione sistemica: sempre negativa per secondarismi

Avvio di Trastuzumab concomitante a Taxotere.

7 FACTORS ASSOCIATED WITH COMPLETE RESPONSE TO NEOADJUVANT THERAPY Tumor size< 2 cm (MD Anderson 1938,Bonadonna 1990,NSABP B ) Negative Hormonal Receptor Status High Grade 26% vs. 14% pcr(nsabp B18 cancer 2002) High Proliferative Activity 23% vs.7% pcr(ieo,ann Oncol 2000) 29% vs 4% ccr(md Anderson,cancer 2002) Combination of (PSCC-France,Asco 2002) ER- and G3 ER- and Ki67>20 44% pcr 60% ccr

14% pcr(nsabp B18 cancer 2002) High Proliferative Activity 23% vs.

8 CHIRURGIA (NOVEMBRE 2010) Mastectomia radicale sinistra modificata sec Madden con inserzione di espansore tissutale. Esame istologico: carcinoma intraduttale con aree di microinvasione e metastasi in 2 dei 25 linfonodi ascellari asportati. La neoplasia giunge in stretta prossimità di un margine laterale di exeresi (0.9 mm). Stadio ypt1a pt1a G3 N1a ER 5% PgR neg Ki67 60%, cc-erbb2 3

Esame istologico: carcinoma intraduttale con aree di microinvasione e metastasi in 2 dei 25

9 TERAPIA ADIUVANTE (2011) In considerazione dello stadio iniziale (mastite carcinomatosa) e della presenza di margine close, si è avviata la paziente a radioterapia adiuvante sulla regione mammaria sinistra (50 Gy) e sulla regione sopraclaveare sinistra (50 Gy). In considerazione della positività per c-erbb2 è stato completato il trattamento adiuvante con Trastuzumab per la durata complessiva di 1 anno. Monitoraggio periodico (trimestrale) della funzionalità cardiaca con ecocardiogramma.

10 AVVIO FOLLOW-UP (NOVEMBRE 2011) Viene avviato follow-up clinico strumentale con visita clinica e ematochimici trimestrali per i primi 2 anni, mammografia annuale, esami strumentali da programmare sulla base della clinica e dei markers.

trimestrali per i primi 2 anni, mammografia annuale, esami

11 RECIDIVA DI MALATTIA (SETTEMBRE 2012) Durante visita di follow-up riscontro di addensamento sovraclaveare sx sospetto: all ecografia confermata la presenza di alcune formazioni linfonodali aumentate di dimensioni con perdita degli echi ilari, fortemente sospette, di 12 mm di diametro massimo. Agoaspirato: C5. Profilo recettoriale ER neg PgR neg c-erbb2 3. Ristadiazione sistemica TC total-body: piccole nodularità polmonari bilaterali (circa 10 a dx e 12 a sx) di cui la più voluminosa di circa 9 mm alla base sx, fortemente sospette. Linfadenomegalie in regione sovraclaveare sx di circa mm. PET total-body: presenza di malattia evolutiva in sede linfonodale sovraclaveare sinistra, sottopettorale e ilare sx. Micronoduli polmonari bilaterali sospetti per localizzazioni di malattia.

Ristadiazione sistemica TC total-body: piccole nodularità polmonari bilaterali (circa 10 a dx e 12 a sx) di cui la più voluminosa di circa 9 mm alla base sx, fortemente sospette.

12 IMMAGINI TAC

13 TERAPIA DI PRIMA LINEA (NOVEMBRE 2012) La paziente viene inviata all attenzione dei colleghi oncologi dell IST di Genova dove viene avviata terapia con Pertuzumab (in associazione a Trastuzumab e Vinorelbina) in protocollo sperimentale.

Genova dove viene avviata terapia con Pertuzumab (in

14 HER2 TARGETING HAS CHANGED THE NATURAL HISTORY OF HER2HER2-POSITIVE ADVANCED BREAST CANCER Dawood et al, J Clin Oncol 28;92, 2009

15 PROPOSED MECHANISMS OF ACTION OF TRASTUZUMAB Spector, J Clin Oncol 27;5838, 2009

16 HER2:HER3 DIMERS MAY PROVIDE AN ESCAPE MECHANISM FROM TRASTUZUMAB MECCANISMI DI RESISTENZA A TRASTUZUMAB Homodimers HER2:HER2 HER3:HER3 Heterodimers HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 Signaling activity Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996; Tzahar, et al.et Mol Biol Sergina al. Cell Nature

HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 Signaling

17 DIFFERENT MECHANISMS OF ACTION OF TRASTUZUMAB AND PERTUZUMAB ON HETERODIMERS Pertuzumab previene la dimerizzazione HER2-HER3 PERTUZUMAB PERMETTE DI SUPERARE LA RESISTENZA A TRASTUZUMAB

18 PERTUZUMAB, DEMONSTRATES SYNERGISTIC ACTIVITY WITH TRASTUZUMAB HER2 receptor Pertuzumab e Trastuzumab si legano a 2 diversi epitopi del recettore HER2 Pertuzumab Trastuzumab Subdomain IV of HER2 Inibisce la via del segnale HER-2, prevalentemente ligando-indipendente Dimerization domain of HER2 Inibisce la formazione di dimeri di HER2 Sopprime diverse vie di segnale, effettuando un blocco più completo del segnale originante da HER2 PERTUZUMAB E TRASTUZUMAB HANNO ATTIVITA SINERGICA Junttila et al. Cancer Cell 2009

ligando-indipendente Dimerization domain of HER2 Inibisce la formazione di dimeri di HER2 Sopprime diverse vie di segnale,

19 TERAPIA DI PRIMA LINEA-RIVALUTAZIONE Risposta di malattia (TC dopo 2 mesi): Risposta Ottima completa a livello linfonodale risposta parziale a livello polmonare (residua un solo nodulo basale sx di circa 9 mm)

a livello linfonodale risposta parziale a livello

20 TERAPIA DI PRIMA LINEA-RIVALUTAZIONE Prosegue con il trattamento sperimentale Risposta di malattia (TC dopo ulteriori 2 mesi): Persiste la risposta completa a livello linfonodale Lieve PD polmonare (nodulo basale sx di 12 mm, comparsa di altri 2 piccoli noduli polmonari a sx)

Persiste la risposta completa a livello linfonodale Lieve PD

21 TERAPIA DI SECONDA LINEA (APRILE 2013) Viene avviata terapia sperimentale con TDM-1, tuttora in corso

22 TRASTUZUMAB-DM1 E un coniugato farmaco-anticorpo costituito dall anticorpo Trastuzumab e da un agente citotossico derivato della maytansina (DM1)

23 T-DM1 SELECTIVELY DELIVERS A HIGHLY TOXIC PAYLOAD TO HER2-POSITIVE TUMOR CELLS Attività simile a Trastuzumab attraverso il legame al recettore HER2 Trasporto intracellulare di un potente agente anti-microtubulo T-DM1 binds to the HER2 protein on cancer cells Receptor-T-DM1 complex is internalized into HER2-positive cancer cell Potent antimicrotubule agent is released once inside the HER2-positive tumor cell

25 LIMITS IN TARGETTING Predictive biomarker (baseline test) Unselected population Biomarker-positive Biomarker-negative Esempio HER 2 Treatment Treatment Terapia mirata anti-her 2 = Responder/Benefit = No responder/no benefit Treatment

26 THE FUTURE?? Cancer patient Chirurgia/biopsia Tessuto neoplastico Array analysis Fingerprint (impronta digitale) del tumore Trattamento individualizzato

27 Grazie per l attenzione Capolavori d Italia

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