Scheletrico Striato. Cardiaco Striato. Liscio

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Rita Grillo
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1 IL METABOLISMO DEL TESSUTO MUSCOLARE Scheletrico Striato La maggior parte della massa muscolare corporea Volontario Cardiaco Striato Cuore Involontario Liscio Non striato Visceri e vasi sanguigni Involontario

2 Lente Metabolismo aerobico Molta mioglobina (ROSSE) Molti mitocondri Elevata vascolarizzazione Contrazione prolungata Veloci Metabolismo anaerobico Ricche di glicogeno ed enzimi glicolitici Pochi mitocondri (BIANCHE) Contrazioni brevi ma intense

3 CONTRAZIONE MUSCOLARE

4 Lega e idrolizza l ATP Alta affinità per l ADP CONTRAZIONE MUSCOLARE : le proteine contrattili

5 CONTRAZIONE MUSCOLARE : il ruolo del Ca2+

6 CONTRAZIONE MUSCOLARE : il ruolo dell ATP

7 CONTRAZIONE MUSCOLARE : il ruolo dell ATP

9 ADENILATO CHINASI AMP : attivatore allosterico della PFK (glicolisi)

10 BIOENERGETICA DELLA CONTRAZIONE: LE FIBRE BIANCHE

[ATP] Conferisce un autonomia di 5-6 secondi.

11 FOSFOCREATINA una FONTE ADDIZIONALE di ATP nelle Fibre Bianche gruppo guanidinico DEPOSITO di ATP VELOCITA Fino a 6 volte la [ATP] Conferisce un autonomia di 5-6 secondi. Interviene tutte le volte che si effettuano sforzi improvvisi di elevata intensità.

Arginina Glicina Sintesi a livello epatico e renale.

Metionina Creatina chinasi enzima abbondante nel

La sua presenza a livello ematico segnala citolisi a

Es: infarto del miocardio; distrofie muscolari;

12 Arginina Glicina Sintesi a livello epatico e renale. Trasporto al muscolo (scheletrico e cardiaco) Metionina Creatina chinasi enzima abbondante nel muscolo scheletrico e nel cuore. La sua presenza a livello ematico segnala citolisi a livello di questi due tessuti. Es: infarto del miocardio; distrofie muscolari; lesioni muscolari di origine traumatica o infiammatoria. CREATININA : metabolita inattivo, eliminato con le urine

13 BIOENERGETICA DELLA CONTRAZIONE: LE FIBRE BIANCHE Fosforilazioni a livello del substrato (minore rendimento dispetto alla fosforilazione ossidativa) AUMENTI DI Ca 2+ STIMOLANO LA DEMOLIZIONE DEL GLICOGENO Glicogeno Sintasi Glicogeno Fosforilasi CAM chinasi (Ca 2+ )

14 FONTI DI ATP NELLE FIBRE BIANCHE ADENILATO CHINASI FOSFOCREATINA GLICOGENO AUMENTI DI Ca 2+ STIMOLANO LA DEMOLIZIONE DEL GLICOGENO GLICOLISI

15 LA CONTRAZIONE STIMOLA LA GLICOLISI glicogeno Glucosio-6P ADENILATO CHINASI Fruttosio-6P PFK ATP AMP AMP : attivatore allosterico della PFK (glicolisi) Fruttosio 1-6 dp Fosfoenolopiruvato Pir K ATP Piruvato

16 L intensa attività glicolitica consuma elevate quantità di NAD + Elevato rapporto NADH/NAD + Un elevata produzione di lattato induce il fenomeno dell AFFATICAMENTO Gli ioni H + derivati dalla dissociazione dell acido inibiscono allostericamente la PFK rallentando la glicolisi (mentre l ATP continua ad essere consumato nella contrazione) IL MUSCOLO CESSA DI CONTRARSI PER SCARSITA DI ATP

17 Metabolismo del glucosio nelle fibre bianche durante la contrazione Esportazione di Lattato e Alanina

19 Esportazione di Lattato e Alanina

21 BIOENERGETICA DELLA CONTRAZIONE: LE FIBRE ROSSE Basso contenuto di FOSFOCREATINA OSSIDAZIONE di: Piruvato Lattato Corpi chetonici Acidi grassi Parte del lattato prodotto dalle fibre bianche viene utilizzato dalle fibre rosse per produrre piruvato. Nelle fibre rosse c è un elevato rapporto NAD+/NADH nel citosol.

23 Aumenti di Ca 2+ STIMOLANO il Ciclo di Krebs attivando le DH Aumenti di Ca 2+ STIMOLANO l ossidazione del piruvato nel Ciclo di Krebs

Regolazione a breve termine (fosforilazione): PKA e CAM chinasi fosforilano e attivano l enzima 3 H 2 O Regolazione a lungo termine (espressione del gene mrna): PKA e CAM

prolungata) contengono piccoli depositi di TAG il muscolo non esprime recettori per il glucagone: il digiuno non modifica le riserve di TAG muscolari Il muscolo contiene

24 Regolazione a breve termine (fosforilazione): PKA e CAM chinasi fosforilano e attivano l enzima 3 H 2 O Regolazione a lungo termine (espressione del gene mrna): PKA e CAM chinasi (via CREB) mrna Il lavoro muscolare mobilizza le riserve lipidiche: - contrazione muscolare (Ca2+) Le fibrocellule muscolari rosse (a contrazione lenta e prolungata) contengono piccoli depositi di TAG il muscolo non esprime recettori per il glucagone: il digiuno non modifica le riserve di TAG muscolari Il muscolo contiene recettori, e quindi risponde a: - insulina (la lipasi è inibita mediante defosforilazione) adrenalina (recettori β legati a Gs: la lipasi è attivata mediante fosforilazione da PKA)

25 Nel muscolo non ci sono gli enzimi per la sintesi degli AG. L enzima quindi controlla UNICAMENTE la concentrazione dell inibitore allosterico del trasporto mitocondriale Acetil CoA carbossilasi Chinasi Ca 2+ /CAM dipendente PKA Riducendo la concentrazione dell inibitore allosterico della Carnitina-acil transferasi, la fosforilazione porta ad un AUMENTO del trasporto degli ACIDI GRASSI nel mitocondrio β-ossidazione Acetil-CoA NADH FADH 2 Catena respiratoria Ciclo di Krebs Velocizzato dal complesso Ca 2+ -calmodulina

26 Le fibre rosse esprimono gli enzimi (assenti nel fegato), grazie ai quali i corpi chetonici di origine epatica sono convertiti in Acetil-CoA Fibre MUSCOLARI ROSSE

Calmodulina e CAM chimasi Demolizione glicogeno Idrolisi dei trigliceridi β-ossidazione AG Conversione di corpi chetonici in Acetil-CoA Attivazione Ciclo di Krebs CONSUMO DI O 2 Il lavoro

27 Calmodulina e CAM chimasi Demolizione glicogeno Idrolisi dei trigliceridi β-ossidazione AG Conversione di corpi chetonici in Acetil-CoA Attivazione Ciclo di Krebs CONSUMO DI O 2 Il lavoro muscolare stimola la circolazione attraverso meccanismi neuroendocrini. Il flusso di sangue per 100 g di tessuto muscolare è 5 ml/min nel muscolo a riposo e 50 ml/min nel muscolo in contrazione

28 MUSCOLO e NUTRIZIONE stato post-prandiale Assenza di recettori per il glucagone: l ipoglicemia non ne altera il metabolismo. Il muscolo esprime recettori per l insulina: dopo un pasto aumenta la captazione del glucosio dal sangue Muscolo = 35 kg Tessuto Adiposo = Kg questo processo insulino-dipendente è il principale responsabile del recupero dai carichi glicemici dello stato post-prandiale.

GLICEMIA SISTEMICA e GLICEMIA PORTALE Volume di sangue totale: 5l Volume del circolo enteroepatico: 20% = 1l Volume circolo sistemico = 4l In fase post-prandiale il fegato trattiene PARTE del

29 GLICEMIA SISTEMICA e GLICEMIA PORTALE Volume di sangue totale: 5l Volume del circolo enteroepatico: 20% = 1l Volume circolo sistemico = 4l In fase post-prandiale il fegato trattiene PARTE del glucosio assorbito. Il maggior volume del circolo sistemico, tuttavia, fa sì che la quantità di glucosio non trattenuta dal fegato si diluisca di circa 4 volte, riducendone la concentrazione. Assieme all attività glucostatica del fegato, questo spiega le differenze tra la glicemia portale e la glicemia sistemica e i loro livelli di fluttuazione. L aumento della captazione del glucosio insulina-dipendente, nel muscolo e nel tessuto adiposo, è responsabile della riduzione della glicemia sistemica dopo un pasto.

La contrazione determina un simultaneo aumento di uptake del glucosio da parte delle cellule muscolari con conseguente riduzione della

31 La fusione delle vescicole contenenti GLUT4 sulla loro membrana condivide molti passaggi con il processo di SECREZIONE. Come tale, può essere stimolato ANCHE da incrementi del Ca 2+ intracellulare, oltre che dall insulina. La contrazione determina un simultaneo aumento di uptake del glucosio da parte delle cellule muscolari con conseguente riduzione della glicemia E il meccanismo biochimico che spiega l effetto ipoglicemizzante dell attività fisica. Una regolare attività fisica previene l insorgenza e allevia molti disturbi associati al diabete.

32 MUSCOLO e NUTRIZIONE stato post-prandiale INSULINA: aumento la captazione del glucosio dal sangue Muscolo = 35 kg Tessuto Adiposo = Kg Destino del glucosio assorbito

MUSCOLO e NUTRIZIONE: stato post-prandiale INSULINA: aumenta la captazione del glucosio dal sangue e viene attivata la Protein fosfatasi-1 Fibre bianche Rallentamento della glicolisi per effetto

33 MUSCOLO e NUTRIZIONE: stato post-prandiale INSULINA: aumenta la captazione del glucosio dal sangue e viene attivata la Protein fosfatasi-1 Fibre bianche Rallentamento della glicolisi per effetto inibitorio dell ATP su PFK e Pir K. Attivazione sintesi di glicogeno per azione della Protein fosfatasi-1 (attivazione della glicogeno sintasi e inattivazione della glicogeno fosforilasi) La maggior parte del glucosio viene immagazzinata come glicogeno

Fibre rosse Minor presenza degli enzimi del metabolismo del glicogeno Il carico di glucosio 6P non viene smaltito per questa via, ma viene utilizzato per la glicolisi, anche se la PFK è inibita dall

34 Fibre rosse Minor presenza degli enzimi del metabolismo del glicogeno Il carico di glucosio 6P non viene smaltito per questa via, ma viene utilizzato per la glicolisi, anche se la PFK è inibita dall ATP. La glicolisi va a rilento, ma, in queste condizioni, è l unica via in grado di smaltire il Glu-6P Tra gli intermedi glicolitici sono importanti i triosi fosfati (DHP) che vengono utilizzati per la sintesi di glicerolo 3-P Questa reazione DRENA gli intermedi dal flusso glicolitico

35 Nel muscolo non ci sono gli enzimi per la sintesi degli AG. Non c è LIPONEOGENESI Gli Acidi Grassi arrivano, attraverso il sangue, sotto forma di TAG nei chilomicroni (intestino) e VLDL ( fegato- sintesi stimolata da insulina) La LIPASI LIPOPROTEICA è poco attiva in presenza di insulina (al contrario di quanto accade nel tessuto adiposo) Lipoproteina Lipasi (membrana delle cellule endoteliali) CH 3 -(CH 2 ) n -C OH Acil CoA sintetasi + HS-CoA CH 3 -(CH 2 ) n -C O ATP AMP + 2Pi S-CoA O + H 2 O

Glicerolo 3P (dalla glicolisi) e di acidi grassi favoriscono la

36 Malonil CoA Viene inibito il trasporto degli AG nel mitocondrio Pi H 2 O Protein fosfatasi -1 Insulina Elevate concentrazioni di Glicerolo 3P (dalla glicolisi) e di acidi grassi favoriscono la sintesi dei trigliceridi - parte della riserva energetica delle fibre rosse

37 MUSCOLO e NUTRIZIONE: digiuno Gli Acidi Grassi arrivano, attraverso il sangue, sotto forma lipoproteine La LIPASI LIPOPROTEICA è MOLTO attiva in assenza di insulina (al contrario di quanto accade nel tessuto adiposo) Idrolisi dei TAG ed entrata degli acidi grassi Attivazione ad AcilCoA In assenza di insulina l ACC è fosforilata: il MalonilCoA scende Malonil CoA Gli acidi grassi vengono trasportati nel mitocondrio e ossidati

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