Aspetti biomolecolari delle neoplasie intestinali: come il biologo ed il patologo aiutano l oncologo. Milo Frattini

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1 Aspetti biomolecolari delle neoplasie intestinali: come il biologo ed il patologo aiutano l oncologo Milo Frattini Formazione interna ICP

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3 Domande Esistono marcatori biologici in grado di predire: la prognosi di pazienti con cancro? quali pazienti debbano essere sottoposti a chemioterapia? l efficacia dei trattamenti chemioterapici?

4 Marcatori prognostici

5 Indicatori prognostici La stadiazione patologica fornisce le migliori indicazioni prognostiche : profondità di invasione numero di linfonodi metastatici Dukes TNM Meyerhardt et al, NEJM 2005;352:

6 Premessa Le valutazioni definitiva dei vari marcatori molecolari in rapporto alla prognosi e alla predizione di efficacia dei vari trattamenti chemioterapici sono problematiche a causa di: Criteri di inclusione dei pazienti nelle casistiche Metodologie di analisi Analisi dei dati

7 Generazione di instabilità dei microsatelliti (MSI) Chung, Annals of Int Med 2003;138:

8 MSI - prognosi Da meta-analisi della letteratura, 13 studi identificati In 11 studi c è significatività statistica di miglior prognosi per pazienti con MSI-H rispetto a MSI-L o MSS Probabile causa: la minor frequenza di mutazioni in questi tumori in K-Ras e p53, generalmente considerati come fattori di prognosi avversa Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:

9 MSI e predizione di efficacia di 5-FU Da meta-analisi della letteratura, 6 studi identificati 2 lavori mostrano che pazienti MSI-H trattati con 5-FU non migliorano la sopravvivenza, a differenza di MSI-L o MSS 2 studi trovano che pazienti trattati con 5-FU hanno sopravvivenza milgiore se MSI-L o MSS rispetto a MSI-H Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:

10 Conclusioni - MSI Forti ma non conclusive evidenze che MSI-H rappresenti un indicatore indipendente di prognosi favorevole Evidenze ancora troppo preliminari che MSI-H rappresenti un fattore che determina resistenza al trattamento con 5-FU

11 Jen et al, NEJM 1994; 331; Cromosoma 18q - prognosi

12 Cromosoma 18q - prognosi Da meta-analisi della letteratura, 16 studi identificati 12 lavori mostrano che pazienti con LOH del Ch18q hanno prognosi avversa Di questi, 2 studi trovano che pazienti con tumore a stadio II hanno prognosi sfavorevole Locker et al, J Clin Oncol 2006;24:

13 Cromosoma 18q e trattamento con 5-FU Da meta-analisi della letteratura, 3 studi identificati 1 lavoro mostra che pazienti trattati con 5-FU hanno miglior sopravvivenza se mostrano LOH del Ch18q 1 lavoro mostra che pazienti trattati con 5-FU hanno peggior sopravvivenza se mostrano LOH del Ch18q 1 lavoro non mostra differenze

14 Conclusioni - Cromosoma 18q Forti ma non conclusive evidenze che LOH del Ch18q rappresenti un indicatore indipendente di prognosi sfavorevole LOH del Ch18q puo rappresentare un utile indicatore di selezione dei pazienti in stadio II da trattare con 5-FU in adiuvante Evidenze troppo preliminari sulla relazione tra LOH del Ch18q ed efficacia del trattamento con 5-FU

15 Proposte su marcatori dal valore prognostico Analisi a tappeto su tutti i casi per lo stato di MSI e lo stato di LOH del cromosoma 18q? Analisi di LOH del cromosoma 18q in casi in cui siamo sotto la soglia di 12 linfonodi individuati e analizzati?

16 Marcatori predittivi

17 HER (ErbB)-Family cell proliferation tumoral metastasization tumoral invasion angiogenesis Ciardiello and Tortora, N Engl J Med 2008;358:

18 EGFR-targeted therapy Monoclonal Antibodies Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) Ciardiello and Tortora, N Engl J Med 2008;358:

19 K-Ras mutations: meta-analysis Plesec et al, 2009 Wild Type Response Rate (%) Mutated Response Rate (%) Study Patients KRAS mutations (%) Moroni et al Di Fiore et al Frattini et al Benvenuti et al K-Ras mutations associated with cetuximab/panitumumab resistance Khambata-Ford et al Karapetis et al Lievre et al and account for about 40% of NR patients De Roock et al Amado et al Van Cutsem et al Bokemeyer et al

20 New algorithm Evaluation of KRAS status Mutated KRAS Wild-type KRAS Very low or no probability of clinical benefit Mutated BRAF or Mutated PIK3CA or Loss of PTEN Evaluation of BRAF, PIK3CA, and PTEN status (Sartore-Bianchi et al, 2009) High probability of clinical benefit Wild-type BRAF and Wild-type PIK3CA and Normal PTEN

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22 Methods primary tumor DNA samples from 11 European centres 747 patients with CPT11-refractory CRC, treated with cetu+cpt11, between retrospective KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA mutation analysis De Roock W. Lancet Oncol 2010; 11:

23 Objective response wt 41.2% wt 39.9% wt 38.4% wt 36% De Rock W. Lancet Oncol 2010; 11:

24 Disease control wt 76% wt 82% De Roock W. Lancet Oncol 2010; 11:

25 Summary in CRC K-Ras BRAF EGFR IHC: no PTEN IHC: not yet PIK3CA ex20 EGFR FISH: not alone K-Ras cod 61 N-Ras

26 Effect of K-Ras mutations on EGFR-targeted therapies K-Ras codon 13 mutation K-Ras codon 12 mutation (A)Any cetuximab vs. no cetuximab[e1][i2] K-Ras wild-type (De Roock et al, JAMA 2010 in press)

27 Effect of K-Ras mutations on EGFR-targeted therapies K-Ras codon 13 mutation K-Ras codon 12 mutation K-Ras wild-type (A)Cetuximab monotherapy vs. no cetuximab (De Rocck et al, JAMA 2010 in press)

28 Summary in CRC K-Ras cod 12 BRAF EGFR IHC: no PTEN IHC: not yet PIK3CA ex20 EGFR FISH: not alone K-Ras cod 61 N-Ras