Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )
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- Ilaria Santi
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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
2 Ansiolitici o Tranquillanti minori In questa classe terapeutica sono comprese diverse categorie di farmaci con caratteristiche chimiche e meccanismo d azione differenti ma accomunati dalla simile utilità clinica in una serie di condizioni in cui è necessaria la riduzione dello stato d ansia Benzodiazepine Barbiturici Agonisti recettore 5HT1
3 FARMACI ANSIOLITICI-SEDATIVI Benzodiazepine
4 Benzodiazepine R 2 N O Diazepam Nitrazepam Temazepam Lorazepam R 1 R 1 R 2 R 3 R 4 Cl CH 3 H 2 H NO 2 H H 2 H Cl CH 3 H 2 H Cl H OH Cl C N R 4 R 3 Cl H C 3 N C N N OH N Triazolam Ad azione lunga metabolizzati in metaboliti farmacologicamente attivi a lunga durata d azione es. diazepam, clordiazepossido Ad azione breve metabolizzati in metaboliti farmacologicamente inattivi es. temazepam, triazolam
5 Metabolismo delle benzodiazepine La scelta di una determinata benzodiazepina per i vari usi terapeutici viene influenzata dal tempo di emivita Molte benzodiazepine vengono trasformate in metaboliti attivi con una emivita plasmatica spesso più lunga del composto d origine: IMPORTANTE CONOSCERE IL METABOLISMO ED IL PROFILO DEI METABOLITI ATTIVI
6 Effetti farmacologici delle benzodiazepine Ansiolitici Ipnotici Rilassanti del muscolo scheletrico Anticonvulsivanti Perdita della coscienza Tolleranza Dipendenza Usi terapeutici delle benzodiazepine Per gli stati d ansia (da preferire ai barbiturici) Sonniferi (da preferire ai barbiturici) Per trattare alcune forme di epilessia Per indurre anestesia basale es. diazepam (i.v.)
7 Benzodiazepine Anestesia basale Pre-anestesia = sonnolenza e riduzione stato d ansia La preanestesia riduce la quantità di anestetici inalatori necessaria per l anestesia generale Le benzodiazepine hanno largamente sostituito i barbiturici come ipnotici, sedativi ed ansiolitici Indice terapeutico : benzodiazepine >> barbiturici Preferenza dei pazienti : benzodiazepine >> barbiturici Indice terapeutico = Dose letale es. LD 50 Dose efficace ED 50
8 Meccanismo d azione benzodiazepine Le Benzodiazepine devono la maggior parte dei loro effetti farmacologici alla capacità di facilitare la trasmissione GABAergica GABA GABA = acido g-aminobutirrico GABA è il principale neurotrasmettitore inibitore nel SNC Circa 1/3 di tutti i terminali nervosi del cervello rilasciano GABA Diversi tipi di recettori GABA es. GABA A e GABA B Le benzodiazepine facilitano le azioni del GABA sui recettori GABA A I recettori GABA A hanno subunità a, b, g e d esistono diversi sottotipi delle varie subunità e sono possibili diverse combinazioni
9 GABA Sito di legame del recettore GABA A Agonista selettivo: muscimolo Antagonista selettivo: bicucullina NB subunità (a, b, g, d) con sottotipi Trasduzione del segnale recettore GABA A recettore canale: apertura di un canale al Cl - Sito di legame recettore GABA B Agonista selettivo: L-baclofene Antagonista selettivo: 2-idrossi-baclofene Trasduzione del segnale recettore GABA B Recettore accoppiato a proteine Gi inibizione adenilato ciclasi apertura di canali al K + chiusura di canali del ++ Ca
10 MODULATORI POSITIVI DELLE VIE INIBITORIE Recettore GABA A - Recettore ionotropico permeabile agli ioni Cl - - Media per le azioni inibitorie veloci del GABA - Il GABA si lega alla subunità b - Occorrono 2 molecole di GABA per aprire il canale Iperpolarizzazione e aumento della soglia di eccitabilità sinaptica
11 MODULATORI POSITIVI DELLE VIE INIBITORIE Il recettore GABA A rappresenta il bersaglio farmacologico di: Benzodiazepine - Ansiolitici - Ipnotico-sedativi - Anestetici generali - Anticonvulsivanti - Rilassanti muscolari
12 GABA e recettore GABA A GABA Picrotossina (antagonista non-competitivo) (riduce la durata di apertura del canale) Recettore GABA A Cl canale + GABA aumenta la frequenza di apertura del canale Agonisti selettivi: muscimolo Antagonisti selettivo: bicucullina
13 GABA e recettore GABA A Nel SNC la maggior parte dei recettori GABA sono post-sinaptici GABA Apertura dei canali Cl - Influsso di Cl - iperpolarizzazione post-sinaptica Inibizione trasmissione sinaptica Neurone che rilascia un trasmettitore eccitatorio Neurone GABAergico
14 Le benzodiazepine modulano positivamente la trasmissione GABAergica Meccanismo d azione Le benzodiazepine hanno siti di legame sul recettore GABA A. L attivazione del sito di legame delle benzodiazepine facilita l interazione del GABA con i propri siti recettoriali Aumento della frequenza di apertura del canale al cloro in presenza di GABA
15 Farmacologia del recettore GABA A Flumazenil: Antagonizza l azione delle benzodiazepine Barbiturici: Prolungano il tempo di apertura del canale al cloro anche in assenza di GABA Potenzia la funzione dei recettori GABA A ed ha una azione sinergica con i barbiturici e le benzodiazepine Metaboliti del progesterone (Neurosteroidi) Facilitano l interazione del GABA e delle BZ; anche attività gabaergica diretta
16 BENZODIAZEPINE Meccanismo d azione delle benzodiazepine + GABA BDZ Interazione allosterica: il legame delle BDZ aumenta l affinità del recettore per il GABA ed aumenta la frequenza di apertura del canale Canale ClC - Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ in base alla isoforma della subunuità a (a 1-6 ): BZ1 (ω1): effetto sedativo ipnotico (Zolpidem e Zaleplon) BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3-6 (ω3-6) : centrale e periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato)
17 BENZODIAZEPINE Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d azione : emivita > 48 h BDZ a durata d azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d azione : emivita <24 h BDZ a durata d azione brevissima : emivita 1-7 h Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Triazolam Prazepam Nitrazepam Oxazepam Midazolam Clordiazepossido Bromazepam Alprazolam Brotizolam Flurazepam Estazolam Temazepam Desmetildiazepam Lormatezepam
18 Relazione tra potenza ed efficacia farmacologica
19 Ligandi del recettore per le Benzodiazepine Agonisti ad es. diazepam (ansiolitico, anticonvulsivante) Agonisti parziali ad es. Ro (ansiolitico, anticonvulsivante) Antagonisti competitivi ad es. flumazenil (Ro ) (reversibile) Agonisti inversi parziali ad es. FG 7142 (ansiogeno, proconvulsivante) Agonisti Inversi ad es. DMCM (ansiogeno, convulsivante) Ligandi endogeni?? ad es. Inibitori legame del diazepam ( ipotesi non provata ) (un peptide ansiogeno, proconvulsivante)
20 Modello a due stati Benzodiazepine (BZ) agonisti Benzodiazepine (BZ) Agonisti inversi Recettore BZ nello stato attivo (on) Recettore BZ in stato (off) Aumenta affinità GABA-recettore Aumento apertura canale Nessun cambiamento affinità GABA-receptor Gli antagonisti BZ, come flumazenil, legano il recettore in stato on ed off
21 Intrinsic efficacy (%) Precoupling/Constitutive Activity of Benzodiazepine Receptors: Intrinsic Efficacy Model 100 Full agonist # Log concentration Partial agonist # Silent antagonist or no ligand * Partial inverse agonist Full inverse agonist # Intrinsic efficacy enhanced * Intrinsic efficacy unchanged Intrinsic efficacy decreased
22 Caratteristiche delle diverse benzodiazepine Oggi sul mercato esistono almeno 16 tipi diversi di benzodiazepine, che differiscono fra loro per velocità nell indurre l effetto psicoattivo e per la durata dello stesso. L uso clinico è fortemente condizionato dalla farmacocinetica. Le benzodiazepine ad azione breve, usate principalmente per la cura dell insonnia, includono estazolam, oxazepam e triazolam. Il midazolam è disponibile solo in forma iniettabile per essere utilizzato in aggiunta all anestesia Le benzodiazepine ad azione intermedia-breve più utilizzate comprendono alprazolam e lorazepam. Le sostanze ad azione più prolungata, fra le quali le più utilizzate sono diazepam, clordemetildiazepam e prazolam, vengono impiegate principalmente nel trattamento generale dell ansia. Il clonazepam è raccomandato per il trattamento delle crisi di panico. Il flunitrazepam, che produce effetti simili al diazepam, è diventata popolare come droga di abuso.
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24 Usi terapeutici Ipnotici-sedativi ansiolitici anticonvulsivanti Benzodiazepine Le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri miorilassanti Effetti collaterali Senso di stordimento, compromissione di funzioni mentali e motorie, debolezza, mal di testa, visione annebbiata, vertigini, nausea e vomito, sofferenza epigastrica e diarrea, reazioni allergiche, epatotossicità, TOLLERANZA N.B.: Possono provocare una grave depressione cardiovascolare e respiratoria se assunti insieme ad altri farmaci che deprimono il SNC (barbiturici, alcool)
25 Effetti collaterali e tossici Effetti tossici a carico del SNC: emicrania, irritabilità, confusione, deficit di memoria, depressione, insonnia e tremore. Blanda tolleranza ai loro effetti terapeutici e ad altri effetti comportamentali: a parità di dose assunta, tali effetti diminuiscono di intensità in funzione del tempo di assunzione. Riduzione dell attività GABA-ergica per desensibilizzazione del recettore per le benzodiazepine da prolungata esposizione alla sostanza. Sindrome d astinenza: Si manifesta in seguito a cessazione improvvisa dopo assunzione cronica. In generale durante l astinenza si verificano gli stessi sintomi che hanno richiesto il trattamento con la sostanza. Possono comparire tremori, insonnia in forma più grave e deliri, disturbi del sonno, problemi gastrointestinali, sensazione di malessere, perdita di appetito, ansia, disturbi percettivi come alterazione della soglia sensoriale per le luci, i suoni e gli odori: più marcata per le benzodiazepine che sono eliminate dal corpo più velocemente, come il triazolam e l alprazolam. Desensibilizzazione dei recettori per le benzodiazepine, decremento dell attività GABA-ergica ed aumento dell attività noradrenergica dei neuroni del Locus Coeruleus. In soggetti che abusano di più droghe o in cura con terapia di metadone contro l abuso di eroina, si instaura una forma di dipendenza psicologica alle benzodiazepine, dovuta principalmente agli effetti ansiolitici della sostanza.
26 DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI Zaleplon Sonata Zerene Zolpidem Stilnox Zolpidem Zopiclone Imovane Zopiclone Eszopiclone Lunesta (FDA) Zaleplon e Zolpidem: legano in maniera selettiva I recettori BZ1 coinvolti nell ipnosi Vantaggi rispetto a Benzodiazepine Minori effetti collaterali Minore modificazione delle fasi del sonno Minore rischio di insonnia rebound Minore tachifilassi In Italia, le schede tecniche dei singoli prodotti riportano che il trattamento deve essere breve (max 2 settimane). In alcuni pazienti danno dipendenza.
27 DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI AZIONE RAPIDA E BREVE EMIVITA Ramakrishnan & Scheid, Am. Fam. Phys. 2007
28 DERIVATI NON BENZODIAZEPINICI Zolpidem Stilnox Zolpidem Riduce la latenza di induzione del sonno Prolunga la fase 2 ed il sonno ad onde lente Non mostra tolleranza o effetti rimbalzo dopo uso continuo per 5 settimane Effetti collaterali/indesiderati a dosaggi giornalieri 20 mg Zaleplon Sonata Zerene Diminuisce la latenza di induzione del sonno La breve emivita consente la ri-somministrazione in caso di risveglio notturno Minori effetti sulla memoria e sulla attività psicomotoria (vs. BZD e Zolpidem)
29 Barbiturici Acidi deboli (derivati dell acido barbiturico) pk a è circa 8.0 X AH A + H + C H N N R 1 N X C N R 1 O C C C O O C C C O R 2 R 3 R 2 R 3 Barbitale Fenobarbitale Pentobarbitale Tiopentale R 1 R 2 X R 3 H C H 2 5 O C H 2 5 H C H C H 2 5 O 6 5 H C H 2 5 O CH (CH 3 ) C 3 H 7 H C 2 H 5 S CH (CH 3 ) C 3 H 7
30 Barbiturici Spesso classificati in base al tempo necessario per la comparsa dell effetto o per la durata d azione ad azione lunga (metabolismo lento e lenta escrezione renale) - es. barbitale, fenobarbitale ad azione breve (metabolismo rapido) - es. pentobarbitale ad azione brevissima (ridistribuzione dal SNC ad altri tessuti) - es. tiopentale rapida insorgenza d azione: 10 sec (i.v.) iniezione i.v. di tiopentale sangue Tessuti lipofili e molto perfusi - es. SNC sangue Altri tessuti
31 Effetti acuti dei barbiturici (Molti effetti sono simili a quelli prodotti dalle benzodiazepine) Ansiolitici Ipnotici Rilassanti del muscolo scheletrico Anticonvulsanti Analgesici (bassa efficacia anche iperalgesia) Perdita di coscienza Effetti sul sistema nervoso autonomo es. depressione respiratoria mediante un effetto sul centro del respiro (principale causa di morte da sovradosaggio)
32 Effetti causati da somministrazioni ripetute di barbiturici Tolleranza dipendenza Induzione degli enzimi microsomiali epatici Usi terapeutici dei barbiturici Negli stati d ansia (obsoleto) Sonniferi (obsoleto) Trattamento di alcune forme di epilessia es. fenobarbitale Per indurre anestesia es. tiopentale (i.v.) Per mantenere l anestesia es. tiopentale (i.v.) + N O Meccanismo d azione dei barbiturici Azione non specifica tipo anestetici generali Azione specifica struttura-dipendente 2
33 Meccanismo d azione di barbiturici e di alcuni steroidi GABA Barbiturici GABA aumenta la frequenza di apertura del canale I barbiturici aumentano e mimano le azioni del GABA al complesso recettoriale GABAa. Il legame dei Barbiturici riduce la velocità di dissociazione del GABA I barbiturici aumentano il tempo di apertura del canale del cloro attivato dal GABA. + + Cl - canale Recettore per i barbiturici A concentrazioni più elevate, i barbiturici attivano direttamente il canale al cloro anche in assenza di GABA, determinando l anestesia da barbiturici." N.B. La capacità dei barbiturici di attivare il canale al cloro Indipendentemente dalla presenza del GABA è responsabile della maggiore tossicità
34 Propofol, anestetico per via e.v. aumenta la trasmissione GABAergica agendo su un sito modulatorio accoppiato al recettore GABA A agisce anche come diretto agonista GABA A H 3 C H 3 C OH CH 3 CH 3 usato come anestetico per via e.v. ha una comparsa dell effetto leggermente maggiore rispetto a tiopentale (circa 30 sec) è insolubile in acqua (al contrario del tiopentale)
35 Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori) barbiturici benzodiazepines 5HT 1A Agonisti recettoriali Recettori 5HT 1A : presinaptici inibizione rilascio 5HT Gli agonisti del recettore 5HT 1A determinano minori effetti collaterali delle benzodiazepine Minore sonnolenza e/o incoordinazione motoria Minor rischio di dipendenza (??) Nausea, confusione, mal di testa, agitazione es. Azapirone, Buspirone (= agonista parziale)
36 Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori) L effetto terapeutico del Buspirone compare dopo giorni o settimane dall inizio del trattamento: Quindi l effetto è legato a meccanismi adattativi nel SNC Altri farmaci Antagonisti dei recettori 5-HT 3? es. ondansetron (anche importante farmaco anti-emetico) Inibitori uptake di 5-HT e 5-HT/noradrenalina es. fluoxetina (Prozac)
37 Farmaci ansiolitici (tranquillanti minori) Altri farmaci Antagonisti b-adrenoceptori es. propranololo Azioni periferiche Sopprimono il senso di ansia dovuto ad un aumentato tono simpatico es. sudorazione, tremore, tachicardia Altri farmaci propanedioli sostituiti es. meprobamato Azione centrale (agonista indiretto GABAa) Scarsa selettività
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