Fegato ed infezioni. Eventi non infettivi. Cause infettive non virali

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1 Fegato ed infezioni SPECIALITA MEDICO-CHIRURGICHE II Malattie Infettive Il fegato può essere aggredito direttamente da virus, batteri e protozoi. Inoltre, il viscere può essere coinvolto dagli effetti fisiopatologici di gravi processi infettivi, quali sepsi o polmonite Eventi non infettivi Caratteristiche simili a quelle dell epatite virale acuta possono essere manifestate da disordini non infettivi, ad esempio Reazioni da farmaci Intossicazione da funghi Alterazioni circolatorie Cause infettive non virali Lieve epatite, con aumento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina (spesso di modesta entità, x2-5) e con eventuale ittero, può conseguire a infezioni causate da Batteri Micobatteri Rickettsie Funghi

2 Agenti batterici In questi casi la sintomatologia più importante è solitamente extraepatica Esempi Sepsi Polmonite pneumococcica TB polmonare, miliare tubercolare Altre infezioni batteriche: brucellosi, tularemia, peste, legionellosi Menzione particolare Sifilide precoce, primaria o secondaria Leptospirosi Febbre Q (Coxiella burnetii) Tossine batteriche Bacillus cereus: una tossina emetica può causare insufficienza epatica fulminante Meccanismo: inibizione dell ossidazione mitocondriale degli acidi grassi Steatosi microvesicolare Necrosi medio-zonale Età giovanile Grave impegno epatico può essere manifestato da talune infezioni neonatali (perinatali o connatali) Nel giovane affetto da epatopatia acuta l epatite virale costituisce l eventualità più probabile

3 Virus che producono quadri epatitici, pur non essendo primariamente epatotropi Svariati agenti virali possono interessare il fegato causando una condizione clinico-patologica di epatite acuta EBV, CMV, VZV, virus Lassa, virus della febbre gialla, HIV Principali agenti elettivamente epatotropi Virus dell epatite A, HAV Virus dell epatite B, HBV Virus dell epatite D, agente delta (HDV) Virus dell epatite C, HCV Virus dell epatite E, HEV Virus dell epatite G, HGV

4 Epatite fulminante L epatite virale acuta può essere una malattia severa La mortalità è approssimativamente 1% nelle forme itteriche La frequenza della malattia fulminante dipende dall agente causale Maggiore nell epatite B e D Elevata letalità assume l epatite E al terzo trimestre di gravidanza (circa 10%) HAV Il virus dell epatite A appartiene alla famiglia delle Picornaviridae Inizialmente indicato come Enterovirus tipo 72, è stato quindi collocato in un genere separato, contenente una sola specie (Heparnavirus) Esiste un solo sierotipo Aspetti virologici Simmetria icosaedrica, 32 capsomeri Assenza di involucro pericapsidico Il diametro del virione è nm Il genoma consiste in un filamento di RNA a polarità positiva (circa nucleotidi)

5 Organizzazione del genoma Stabilità Questo virus è stabile in un ampio range di ph ed è etere-resistente Esso viene inattivato solo parzialmente dal trattamento a 60 C per ore Le caratteristiche di resistenza rendono il virus adatto a persistere per un certo tempo nell ambiente e nell acqua Infezione sperimentale HAV può infettare sperimentalmente varie specie di scimmie Il virus si replica in svariate colture cellulari ottenute dall uomo o da primati Si accumula in vescicole citoplasmatiche senza produrre effetto citopatico

6 Immunoistochimica L antigene virale (HAAg) è stato visualizzato mediante immunofluorescenza diretta nel fegato di scimmie infettate sperimentalmente La fluorescenza interessa diffusamente il citoplasma Microscopia elettronica Virioni sono riconoscibili nel fegato e nelle feci all indagine elettronmicroscopica Il virus è presente nel fegato, nella bile, nel sangue e nelle feci durante la tarda fase di incubazione e nel corso della fase preitterica della malattia acuta. Anticorpi Gli anticorpi anti-hav (inizialmente di classe IgM) si elevano precocemente. Durante la convalescenza la classe IgG diviene prevalente. Queste persistono indefinitamente e conferiscono una solida immunoprotezione.

7 Serbatoio e trasmissione Si ritiene che l unico serbatoio naturale sia rappresentato dall uomo L infezione è trasmessa per via fecale-orale Trasmissione Il paziente è contagiante solo per un breve periodo, prima dell esordio dei sintomi e durante la fase clinica dei prodromi La trasmissione è solitamente è mediata da acqua o cibo contaminati, talora latte (contenitori!) Via parenterale Non ha luogo una viremia persistente, quindi la trasmissione parenterale con sangue infetto, benché possibile, risulta improbabile.

8 Aspetti temporali Il periodo di incubazione è 2-6 settimane L infezione non cronicizza L immunità post-infettiva è permanente L infezione è comune nei i bambini, nei quali solitamente assume decorso benigno, subclinico Caratteristiche epidemiologiche Alta contagiosità, diffusione rapida fra i contatti Outbreaks spesso con sorgente puntifome identificabile in un malato o in un soggetto in fase di incubazione Epidemie dopo la sospensione delle pratiche igieniche (disastri naturali, inondazioni) Soggetti e circostanze Ingestione di molluschi bivalvi provenienti da acque contaminate da acque fognarie, crudi o poco cotti Viaggi verso paesi a basso standard igienico Adulti istituzionalizzati Bambini che frequentano asili Omosessuali (pratiche sessuali) Epidemie Lo scarso igiene personale e il contatto diretto hanno un ruolo fra i bambini, in particolare fra quelli che frequentano scuole ed asili. Epidemie nelle comunità sono legate all inquinamento delle acque o alla manipolazione del cibo. Acque fognarie possono contaminare coltivazioni di ortaggi.

9 Sieroprevalenza La sieroprevalenza (presenza di anticorpi nel siero espressa come percentuale del campione studiato) nei diversi strati di età fornisce informazioni sulla circolazione del virus nella popolazione Cresce con l età In declino nei Paesi ad alto standard igienico ed economico

10 Vaccinazione Vaccino inattivato adsorbito Adulto: 1440 EL.U./dose (Havrix) = 1 ml o 50 U/dose = 1 ml (Vaqta); è consigliata una dose di richiamo dopo 6-12 mesi Bambino (5 mesi-10 anni): 0,5 ml; è consigliata una dose di richiamo dopo 6-12 mesi Who Needs Vaccination for Hepatitis A? Children 2 years of age and older living in areas with high rates of hepatitis A People traveling to areas with high rates of hepatitis A Men who have sex with men Injecting and noninjecting drug users Individuals with clotting-factor disorders (eg, hemophilia) Persons with chronic liver disease People who work directly with HAV, either through handling HAV-infected primates or working directly with the virus Immunizzazione passiva: dosaggio

11 HBV Epatite B Virus a DNA, famiglia delle Hepadnaviridae Il diametro del virione è 42 nm L acido nucleico è DNA Si distinguono diversi subtipi

12 HBsAg La membrana pericapsidica contiene l antigene di superficie (HBsAg), che circola nel sangue anche sotto forma di particelle sferiche di 22 nm particelle tubulari

13 Anti-HBs HBsAg è la componente immunogena del vaccino contro l epatite B Questo antigene induce anticorpi protettivi, neutralizzanti (anti-hbs) che conferiscono immunità persistente Core Il nucleocapside contiene il core antigen (HBcAg), l antigene e (HBeAg), una singola molecola di DNA a doppio filamento incompleto, costituito da circa 3200 coppie di basi una DNA polimerasi HBeAg Polipeptide codificato nella regione precore/core Circola come particella separata Espresso alla superficie degli epatociti infetti Ottenibile dalla particella di Dane previa demolizione della stessa con tensioattivi In tal caso esprime epitopi comuni anche ad HBcAg

14 Diffusione HBV è uno dei patogeni virali più importanti per la specie umana Diffusione cosmopolita anche in popolazioni isolate geograficamente e culturalmente Più di 2 miliardi di persone (un terzo della popolazione mondiale) è stato infettato La mortalità è oltre un milione per anno Infetti cronici Rappresentano il principale serbatoio Nel sangue del portatore la carica virale può essere elevatissima Il numero degli infetti cronici assomma a 350 milioni Questi individui continuano a produrre virus per molti anni Fra gli infetti cronici non curati in maniera adeguata, il 25-40% è destinato a soccombere a cirrosi epatica o a carcinoma epatocellulare Aspetti geografici Nella cintura tropicale-subtropicale la prevalenza dei positivi per HBsAg è 5-20% (Asia sud-orientale, Africa subsahariana) In Nord Europa e Nord America la prevalenza dei sieropositivi per HBsAg è minore (0,1-0,9%). L Italia è in posizione intermedia

15 Cambiamenti epidemiologici Nei Paesi ad elevato livello socioeconomico il tasso di trasmissione è cominciato a declinare prima della vaccinazione di massa Cambiamento nelle forme di comportamento ad alto rischio Prevenzione della trasmissione in contesto sanitario La vaccinazione ha ridotto ulteriormente l incidenza delle nuove infezioni

16 Trasmissione verticale Il contagio madre-neonato è frequente soprattutto nelle aree ad elevata prevalenza Si tratta soprattutto (90-95%) di trasmissione perinatale attraversando il canale del parto a seguito di trasfusione materno-fetale Il rischio è più elevato se la madre è HBeAg+ Il neonato va incontro ad una epatite lieve, con frequente cronicizzazione Trasmissione parenterale In passato, la trasmissione è stata associata a pratiche nosocomiali, Contatto con o infusione di sangue ed emoderivati, trapianto, aghi, bisturi, lancette, siringhe, dispositivi riusabili per accesso venoso, dialisi renale Lo scambio di aghi e siringhe fra tossicofili fornisce tuttora una via di diffusione importante Trasmissione sessuale L infezione può essere contratta con il coito eterosessuale e mediante contatti omosessuali Virus infettante è nella saliva e nello sperma La vagina viene contaminata da sangue durante le mestruazioni; HBsAg è riconoscibile in diversi altri secreti, compresi quelli cervicovaginali Altre vie Il virus resiste a lungo su superfici contaminate da sangue o fluidi corporei (>settimana) Può essere trasmesso tramite stretto e prolungato contatto interpersonale (bambini, disabili mentali istituzionalizzati) Probabile ruolo per contatto inapparente di secrezioni infette con cute non intatta o per oggetti a contatto con mucose (spazzolini, posate, stoviglie)

17 Gruppi a rischio Nei Paesi a bassa endemia HBV è comune solo in gruppi a rischio (drogati, soggetti sessualmente promiscui) Nei Paesi ad alta endemia l infezione è meno legata a tali gruppi trasmissione verticale trasmissione orizzontale fra bambini piccoli Marcatori sierologici e storia naturale dell infezione Guarigione sierologica Nell infezione acuta a decorso benigno HBeAg scompare prococemente, sostituito dal corrispondente anticorpo (sieroconversione HBe) Segue la negativizzazione di HBsAg e la comparsa dopo un perido di latenza (fase finestra ), di anti-hbs (sieroconversione HBs) Anti-HBs è neutralizzante e conferisce immunità durevole

18 Sieroconversione tardiva di HBe L epatite B che non si risolve entro sei mesi evolve cronicamente in due fasi La prima si accompagna ad intensa replicazione virale ed è HBeAg(+) Nella seconda la replicazione si riduce fortemente, il livello transaminasemico decresce, HBV DNA e HBV DNA pol non sono più rilevabili nel plasma HBeAg sparisce, mentre compare anti-hbe Integrazione Il genoma di HBV è ora integrato in quello dell ospite nella maggior parte degli epatociti La probabilità di tale evento cresce con il trascorrere del tempo Il genoma integrato non è in grado di provvedere alla replicazione di HBV pur assicurando l espressione di HBsAg Mutanti pre-core Mutazioni che insorgano nel promoter precore o core impediscono la produzione di HBeAg La frequenza è proporzionale alla durata dell infezione (frequenza del 25% nei casi osservati per almeno 16 anni) La più comune di queste mutazioni è G A in posizione 1986 Si genera uno stop-codon prematuro nella regione pre-core Conseguenze Il mutante pre-core tende a divenire dominante nella popolazione virale quasispecie Il virus continua a replicare attivamente La malattia tende a evolvere in maniera più severa La terapia antivirale tende ad essere meno efficace

19 Interpretazione dei marcatori sierologici anti-hbc HBsAg HBeAg anti-hbe IgM IgG anti-hbs periodo d'incubazione epatite acuta portatore persistente /- + - portatore persistente /- + + convalescenza guarigione infezione recente senza HBsAg documentabile guarigione con perdita di anti-hbs immunizzazione senza infezione o guarigione con perdita di anti-hbc Patogenesi Strategia hide and infiltrate, di guerriglia HIV non è direttamente citopatico Non c è correlazione fra livello di replicazione virale ed severità della malattia Immunità e malattia Pazienti con deficit nell immunità T cellulare possono avere viremia elevata e malattia epatica lieve L immunità dell ospite ha un ruolo importante del determinare la lesione epatocitaria Nell epatite acuta ha luogo una intensa lisi degli epatociti Immunità ed esito Nell epatite fulminante l eliminazione degli antigeni virali può essere molto rapida L epatite acuta itterigena solitamente non cronicizza Nell epatite cronica la risposta immune è relativamente debole e risulta inefficace nel rimuovere il virus

20 Incubazione Il periodo d incubazione (intervallo fra l esposizione e l aumento delle aminotrasferasi) è giorni (picco 60-90) L intervallo fra l esposizione e la comparsa di HBsAg nel siero può scendere a 1-2 settimane Clinica L esordio è generalmente insidioso La malattia decorre in tre fasi, preitterica, itterica e di risoluzione La probabilità di contrarre la malattia itterigena è in funzione dell età <10% nei bambini sotto ai 5 anni 30%-50% nelle età successive Cronicizzazione Molti (30%-90% ) bambini piccoli e il 2%-10% degli adulti vanno incontro ad infezione cronica La maggior parte delle sequele gravi insorgono in un contesto di cronicità Esito La letalità dell infezione acuta è circa 0.5%-1%. La maggior parte dei casi adulti si concludono con la guarigione clinica e virologica e con la produzione di anticorpi protettivi

21 Conseguenze a lungo termine Diagnosi mediante ricerca del DNA virale L infezione cronica è spesso asintomatica Tuttavia i rischio di incorrere in una epatite cronica è alto e la mortalità prematura per cirrosi ed epatoma sarebbe 15%-25% Immunoprofilassi post-esposizione Passiva con HBIG la pronta somministrazione i.m. di 800 U (adulto), 400 U (bambino) può fornire una protezione parziale Può seguire la somministrazione di una seconda dose dopo un mese, oppure l immediato avvio di un procedimento vaccinale. Vaccinazione I vaccini contengono HBsAg ricombinante L immunizzazione é efficace negli individui vergini, mentre risulta inefficace nei portatori di HBsAg o anti-hbs Essa fa parte delle vaccinazioni dell età evolutiva ed é raccomandata per gli individui a rischio

22 Soggetti a rischio omosessuali maschi drogati parenterali contatti sessuali e domestici (conviventi) di portatori di HBV pazienti in dialisi emofilici che ricevono fattori antiemofilici (VIII e XI) medici, infermieri, laboratoristi nosocomiali lavoratori mortuari residenti e personale di assistenza in istituti per ritardati mentali neonati figli di madre infetta (il rischio é maggiore se la madre é HBeAg(+)

23 Terapia L epatite B acuta non richiede nessun trattamento se non un attento monitoraggio della funzione epatica mediante misurazione dei livelli plasmatici delle transaminasi e del tempo di protrombina A ciò si aggiunga il trattamento di supporto Epatite cronica L obiettivo del trattamento dell epatite B cronica consiste nel ridurre l infiammazione, i sintomi, e l infettività Le opzioni di trattamento comprendono PegInterferone alfa-2a, Lamivudina, Adefovir Dipivoxil. Trapianto di fegato Riservato alle forme giunte all ultimo stadio Acute (fulminanti) Croniche (cirrosi scompensate)