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1 (3$7,7('$+%9 (SDWLWHKHSDWRIHJDWRLWLVLQILDPPD]LRQH WHVWRDFXUDGL'UVVD6LPRQD3LHURQL'UVVD7HUHVD0RUHOOR'UVVD$QQXQ]LDWD/XFFKHVL,QGLFH definizione agente eziologico:hbv modalità di infezione del virus varianti e mutanti dell'hbv epidemiologia quadro anamatopatologico clinica diagnosi:markers virali serbatoio:l'uomo modalità di trasmissione principali vie di trasmissione prevenzione modalità di vaccinazione trattamento post-esposizione prevenzione secondaria controllo dei pazienti, dei contatti e dell'ambiente

2 '(),1,=,21( Processo infiammatorio del fegato istologicamente caratterizzato da: necrosi parenchimale ed infiltrazione flogistica Il danno sugli epatociti non è provocato direttamente dal virus, ma si verifica per reazione del sistema immunitario nel tentativo di eliminare il virus. L'epatite può essere causata da alcool, farmaci e agenti tossici in generale; si parla di EPATITE VIRALE quando è determinata da virus primitivamente epatotropi: HAV; HBV; HCV; HDV; HEV; VIRUS NON-A, NON-B, NON-C, NON-D, NON-E EPATITE CRIPTOGENICA; HGV. Altri microrganismi tipicamente in grado di dare epatiti, ma non primitivamente epatotropi: CMV, HVS, VARICELLA-ZOSTER, COXSACKIE, Virus DELLA FEBBRE GIALLA. EVB (Mononucleosi)), e anche il protozoo TOXOPLASMA GONDII. $*(17((=,2/2*,&2+%9 Famiglia: HEPADNAVIRIDAE Genere: HEPADNAVIRUS. Identificato fine anni '60, il virus è costituito da uno particella di forma sferica del diametro di 42 nm formata da un involucro esterno "envelope" (HBsAg) che avvolge un nucleo centrale "core" (HbcAg - HbeAg) del diametro di 27 nm.

3 Il Genoma: molecola di DNA circolare, parzialmente a doppia elica formato da una catena lunga a polarità negativa (L-) e da una catena corta a polarità positiva (S+). L-:geni S, C, P, ed X. Gene S: codifica per la proteina dell'involucro (HBsAg) Gene C: codifica per la proteina nucleocapsidica (HbcAg) ed è preceduto da una regione pre-core che codifica una proteina non strutturale secreta dall'apparato di Golgi (HbeAg). Gene P: codifica per la proteina transcriptasi inversa e DNA-polimerasi Gene X: codifica per la proteina ad attivita'transattivante. 02'$/,7$',,1)(=,21('(/9,586 1)HBV penetra nella cellula per ENDOCITOSI 2)Liberato dal suo rivestimento, il genoma raggiunge il nucleo cellulare 3) Completamento del tratto a singola elica ad opera di polimerasi tissutali e della polimerasi virus specifica 4)Conversione del DNA circolare aperto in DNA circolare chiuso covalentemente ad opera di topoisomerasi nucleari cellulari 5) Trascrizione del DNA in RNA 6)Sintesi della prima catena del DNA mediante la trascrittasiinversa a partire dall'rna associato al core del virus (peculiarità dei Retrovirus in quanto la famiglia degli Hepadnavirus e dei Retrovirus sono filogeneticamente correlate) 7)Sintesi della seconda catena di DNA copiando la prima catena di DNA

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5 9$5,$17,(087$17,'(//+%9'(,&$6, Nel 1989 è stato identificato un virus identico all'hbv "classico" tranne che per una mutazione puntiforme nello regione PRE-CORE che rende I'HBV incapace di produrre HBeAg. Questi soggetti presentano alla sierologia: HBsAg+ e HBV-DNA+ nonostante la presenza di Ab AntiHBe e assenza di HBeAg. E'stato ipotizzato che la comparsa di mutazioni genomiche avvenga sotto la "pressione immunitarid'dell'ospite. I virus mutanti, incapaci di produrre HBeAg, potrebbero avere un vantaggio biologico rispetto all'hbv "classico", riuscendo più facilmente ad eludere la Risposta Immunitaria dell'ospite all'infezione. Sono responsabili di una particolare forma di EPATITE CRONICA HBsAg+ che non di rado evolve in cirrosi epatica; è poco sensibile alla terapia con farmaci antivirali (a-ifn); presenta frequenti riacutizzazioni cliniche e biochimiche, cui corrisponde un aumento dei livelli di HBV-DNA nel siero. (3,'(0,2/2*,$206 Virus endemico, diffuso in tutto il mondo, con prevalenza maggiore in Cina, Sud-Est Asiatico e Africa sub-sahariana (8-20%). Minore in America del Nord ed Europa Centrale (0.2-2%), Europa Occidentale (2-7%). Il virus deve la sua notevole diffusione anche alla sua particolare resistenza ambientale: 7 giorni in superfici secche! L'HBV occupa il nono posto nella classifica delle cause di morte nel mondo. 'LVWULEX]LRQHJHRJUDILFDGHOOHSDWLWH%FURQLFD

6 infettati da HBV 350 milioni (ca. 7%) portatori di HBsAg 200 milioni (ca. 4%) portatori di HCV 100 milioni nuovi casi/aa<(li> 1 milione di decessi/aa MONDO: EUROPA: ca nuovi casi/aa portatori cronici/aa decessi/aa per cirrosi o epotocarcinoma USA: nuovi casi/aa decessi/aa ITALIA: HBV 1% ( nuovi casi/aa ; prima del vacc. 2-6%) HCV 3% (ca nuovi casi/aa) 40% pop. adulta italiana è + per Ab AntiHBs (paese a moderata-media endemia) decessi/aa per carciroma del fegato decessi/aa per cirrosi epatica 1/3 di qualsiasi decessi attribuibile ad HBV 2/3 di qualsisi decessi attribuibile ad HCV

7 (3$7,7(%,1,7$/,$6(,(9$ Lenta e progressiva riduzione sia di HBV che HCV per 3 fattori: migliorate condizioni igieniche nella vita quotidiana e nelle pratiche ospedaliere (legate in parte alla paura di HIV a partire dagli anni 80) maggior sicurezza del sangue per le trasfusioni dal 1975 scoperta ed uso generalizzato del vaccino AntiHBV (dal 1983 in Italia), soprattutto in: emofilici, tossicodipendenti, emodialiazzati, personale sanitario, omosessuale, eterosessuali con più partners sessuali,conviventi di HBsAg+, bambini nati da madri HBsAg : vaccinazione obbligatoria in Italia (tra i primi paesi) per tutti i neonati e adolescenti di 12 anni. ƒ%,/$1&,2lqflghq]d+% / abit. 2001<3/ abit. (riduzione 75%) OBIETTIVO: nel 2003 immunogenicità globale da HBV nella popolazione in fascia di età 0-24 aa. 48$'52$1$72023$72/2*,&2 1) Fenomeni degenerativi degli epatociti DEGENERAZIONE IDROPICA con formazione delle tipiche cellule balloniformi DEGENERAZIONE ACIDOFILA scomparsa del nucleo con residui cellulari eosinofili (corpi

8 acidofili) 2) Necrosi epatocellulare "focale" o "a spruzzo" (nell epatite fulminante diffusa a tutto l organo) il vuoto lasciato dagli epatociti viene colmato da cellule infiammatorie con aumento della cellularità dell'organo. 3) Flogosi del mesenchima e spazi portali Per attivazione del sistema monocitico-macrofagico con infiltrato linfo-istiocitario e ipertrofiaiperplasia delle cellule del Kupffer. 4) Fenomeni rigenerativi Comparsa di cellule in mitosi con nuclei bi-tri e multinucleati &/,1,&$ 1) Periodo di incubazione gg (in media giorni). Ingresso HBV nell'ospite e comparsa della sintomatologia. Asintomatico. Presenza di markers nel siero HBsAg HBeAg HBV- DNA. La durata è in rapporto alla quantità di virus inoculato, modalità di trasmissione, fattori legati all'ospite. 2) Periodo preitterico sintomatologia aspecifica da 3-4 giorni a 2-3 sett. prima della sintomatologia specifica. Disturbi dispeptici (anoressia, nausea, vomito), febbre, alterazioni dell'alvo, astenia intensa, profondo malessere, riduzione della libido. Raramente sintomi da deposito di Innunocomplessi: Artralgie, esantemi maculopapulosi al tronco e arti, eruzioni urticarioidi. 3) Periodo itterico ittero o subittero con feci ipocoliche e urine ipercromiche. Esame Obiettivo: epatomegalia, talvolta splenomegalia modesta. Laboratorio: tsgot, tt SGPT (indici di necrosi epatocitaria); t lieve y-gt e FA, t bilirubina tot. e tt diretta (indici di colestasi epatica); t TP; t y-globuline (modesto). HBV-DNA+, HBsAg+, HBeAg+. 4) Convalescenza variabile da soggetto a soggetto. Può persistere astenia, malessere.t transaminasi oppure normalizzazione. Evoluzione in genere favorevole con "restitutio ad integrum" anatomica. Nell'epatite fulminante: necrosi massiva del fegato con compromissione di tutte le funzioni metaboliche del fegato, grave compromissione del sensorio che sfocia rapidamente nel coma fino alla morte nell'80% dei casi, nei rimanenti casi evoluzione in cirrosi. o 1/3 EPATITE ASINTOMATICA (subclinica >> nei neonati) o 1/3 EPATITE CON SINTOMI SIMIL-INFLUENZALI (assenza di ittero, spesso non diagnosticati: anoressia, nausea, astenia, dolore muscolare, artralgie; " bambini) o 1/3 EPATITE CONCLAMATA: febbre alta, dolore addominale, vomito, ittero (soltanto il 2-3% dei sogg. immunocompetenti che sviluppano un quadro di malattia acuta conclamata, diventa portatore cronico del virus). EVOLUZIONE Cronicizzazione: 5-10% negli adulti;

9 90% nei neonati da madre HBsAg+; nel 15% dei casi cronicizzati si sviluppa cirrosi e più raramente epatocarcinoma. Positività per HBsAg dopo 6 mesi dall'episodio acuto determina lo stato di "portatore cronico'. Epatite fulminante: 1% (80-90% morte; 10% cirrosi -> epatocarcinoma) Guarigione: La comparsa precoce di Ab AntiHBe è un indice prognostico favorevole di evoluzione verso la guarigione. Uno stato immunitario protettivo fa seguito all'infezione se sì sviluppano Ab AntiHBsAg e l'hbsag si negativizza entro 6 mesi dall'episodio acuto. ',$*126,0$5.(569,5$/, HBsAg: è l'antigene di superficie del virus. La sua presenza indica lo stato di infezione, e tutte le persone che risultano HBsAg+ sono da considerarsi potenzialmente infettanti. HBsAb: è l'anticorpo contro l'antigene di superficie. La sua presenza indica protezione dall'infezione (immunizzazione). Si riscontra dopo guarigione da un 'infezione, oppure dopo la vaccinazione. HBcAg: è un antigene del core ed è l'unico marcatore non determinabile nel siero perché contenuto nelle particelle di Dane (espressione morfologica del virus completo). HBcAb-IgM: questo anticorpo si riscontra solo nella fase acuta di malattia, perciò sono importanti per la diagnosi di infezione acuta o recente da HBV. HBcAb-IgG: dopo un contatto con il virus, indipendentemente dall'esito dell'infezione, questo anticorpo rimane positivo per tutta la vita, per cui è il migliore marcatore sierologico di pregressa infezione da HBV. HBeAg: antigene del nucleocapside (core), la sua presenza indica attiva replicazione virale ed alta contagiosità del soggetto. Lo si riscontra nella fase iniziale dell'epatite acuta e nelle forme di epatite cronica riacutizzata. Si accompagna alla presenza nel siero di HBV-DNA. HBeAb: anticorpo diretto contro I'HBeAg; se compare precocemente è indice prognostico favorevole di guarigione, tuttavia non impedisce l'evoluzione. HBV-DNA: genoma virale; indica replicazione virale, per cui il portatore sano sarà sempre HBV negativo. 6(5%$72,2/8202 In natura non è stato identificato un serbatoio animale, benché lo scimpanzé sia suscettibile. 3HULRGRGLFRQWDJLRVLWj Tutti i soggetti HBsAg+ sono potenzialmente contagiosi. Da studi fatti si è visto che il sangue può essere contagioso già diverse settimane prima dell'esordio dei sintomi e rimanere tale per tutto il

10 periodo della malattia. L'infettività di individui con infezione cronica varia dalla condizione di alta contagiosità (HBeAg+) a quella di bassa contagiosità (Ab-HBe+). 02'$/,7$',75$60,66,21( Un tempo denominata "epatite da siero" a sottolineare che la trasfusione di sangue o emoderivati, e comunque le pratiche parenterali (punture o ferite con materiale contaminato da sangue infetto) sembravano costituire le uniche modalità di trasmissione. La più alta concentrazione del virus si trova nel sangue, ma è presente in tutti i liquidi organici: - saliva - lacrime - sperma - secreto vaginale - latte materno - sudore - liquor - liquido peritoneale, pleurico, pericardico e sinoviale - liquido amniotico 35,1&,3$/,9,(',75$60,66,21( Verticale (perinatale): da madre contagiosa al neonato attraverso il canale del parto. La trasmissione è maggiore se la madre HBsAg+ è anche HBeAg+ (>70%); se invece è HBeAg neg. la trasmissione è < 10%. Conviventi: trasmissione del virus da un individuo all'altro all'interno dello stesso nucleo domestico. Generalmente mediante saliva infetto, sangue ed altre secrezioni fisiologiche attraverso graffi o lesioni.

11 Parenterale (endovena, intramuscolare, sottocutanea, intradermica oppure per esposizione mucosa a fluidi organici infetti): inoculazione accidententale di piccole quantità di soggetto infetto mediante oggetti contaminati da HBV: siringhe, aghi, strumenti ed apparecchiature sanitarie non adeguatamente sterilizzate (agopuntura, tatuaggi, piercing, cure dentarie, manicure, pedicure) o con uso di spazzolini da denti, rasoi, forbici di soggetti infetti): o Trasfusione di sangue ed emoderivati infetti o Trapianto d'organo e di tessuti infetti o Scambio di siringhe nei tossicodipendenti Sessuale: Omosessuali uomini, uomini e donne eterosessuali con parteners multipli sono ad alto rischio per continue esposizioni a secrezioni fisiologiche quali sangue, sperma e secrezioni vaginali. La trasmissione sessuale da uomo infetto a donna è tre volte più efficiente di quella da donna infetto a uomo per presenza di recettori cellulari a livello della mucosa vaginale più specifici per HBV 35(9(1=,21( Si basa su misure di carattere generale volte a limitare la trasmissione del virus e principalmente su misure di immunoprofilassi. 3URILODVVLJHQHUDOH Un ruolo molto importante è rivestito dalla EDUCAZIONE SANITARIA rivolta sia ai portatori del virus (consapevolezza delle modalità di trasmissione), sia alle persone che sono a rischio per l'acquisizione della infezione per motivi professionali (operatori sanitari) o per fattori comportamentali (tossicodipendenti, promiscuità sessuale). Notevole importanza assume anche I' adeguato controllo dei donatori di sangue per la prevenzione della diffusione del virus mediante trasfusioni di sangue o emoderivati. Il virus HBV può sopravvivere fuori dall'organismo umano per almeno 7 giorni su superfici secche ed è 100 volte più contagioso del virus HIV, per cui si può avere inoculazione indiretta dell'hbv attraverso oggetti inanimati. Ogni superficie contaminata da sangue o altri fluidi infetti deve essere detersa con ipoclorito di sodio diluita con acqua 1:10 e lasciata agire per almeno 30'minuti.,PPXQRSURILODVVLDWWLYD Dal 1982 è disponibile il vaccino contro il virus HBV. Due tipi di vaccino ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante (ingegneria genetica), ambedue efficaci e sicuri. Il primo preparato da plasma di portatori HBsAg+. Il secondo, più recente, è prodotto utilizzando HBsAg sintetizzato dal lievito del pane "Saccharomyces

12 cerevisiae" nel quale viene inserito un plasmide contenente il gene che codifica l HBsAg Strategie: la vaccinazione di routine nell infanzia deve costituire la strategia primaria per la prevenzione dell infezione da virus HBV. Infatti nei paesi ad alta endemia eliminerà rapidamente la trasmissione in quanto praticamente tutte le infezioni croniche vengono acquisite da bambini. Inoltre strategie vaccinali anche in gruppi ad alto rischio che costituiscono il principale serbatoio di casi tra adolescenti e adulti. In Italia la vaccinazione contro virus HBV è obbligatoria per tutti i neonati a partire dal 27/05/91 e per bambini alla età di 12 anni nati tra il 1978 ed il 1989, cioè che al momento dell'introduzione del vaccino, avevano un'età <12 aa. Entro il 2003 tutti i soggetti 0-24 anni saranno vaccinati contro il virus HBV. 02'$/,7$',9$&&,1$=,21( 30/11/2000: nuovo protocollo per l'esecuzione della vaccinazione contro il virus HBV. Somministrazione del vaccino in 3 DOSI per via intramuscolare nel deltoide nell'adulto, nella parte anterolaterale della coscia nel neonato. 1HRQDWLGDPDGUH+%V$JQHJ prima dose 3 mese di vita seconda dose 5 mese di vita terza dose 11 mese di vita contemporaneamente alle altre vaccinazioni obbligatorie e raccomandate. 1HRQDWLGDPDGUH+%V$JR prima dose entro le prime ore di vita, contemporaneamente alla somministrazione in altra sede corporeo di Immunoglobuline seconda dose a distanza di 4 settimane dalla prima terza dose subito dopo il compimento del secondo mese di vita; in concomitanza con la somministrazione delle altre vaccinazioni obbligatorie e raccomandate quarta dose (di rinforzo) 11 mese di vita. Non sono necessarie dosi di richiamo 6RJJHWWLHWjLQIHULRUHDDQQLGRVDJJLRSHGLDWULFRHDGXOWL GRVDJJLRSHUDGXOWL Schema di somministrazione: 0, 1, 6 mesi.

13 75$77$0( (6326,=,21( Per i soggetti non vaccinati, accidentalmente venuti a contatto con materiale potenzialmente infetto, si segue lo schema accelerato di immunizzazione contro il virus HBV con somministrazione delle dosi di vaccino ai tempi: 0, 1. 2 mesi e successiva somministrazione di una quarta dose di rinforzo a distanza di 6-12 mesi dalla terza. Contemporaneamente alla prima dose di vaccino è opportuno somministrare le Immunoglobuline in sede corporea diversa da quella utilizzata per l'inoculazione del vaccino. Le Immunoglobuline vanno somministrate entro il 7 giorno e il ciclo vaccinale va iniziato entro il 14 giorno dal contatto potenzialmente infettante. Il personale sanitario e particolari categorie di persone con continue esposizioni a rischio di lesioni da strumenti taglienti, immunodepressi, emodializzati, che presentano negatività al test per la ricerca degli anti-hbs, anche dopo la quarta dose, devono essere considerati suscettibili all'infezione da virus HBV per cui in caso di esposizione accidentale al virus devono eseguire profilassi post-esposizione basata sulla somministrazione di Immunoglobuline. 6FKHPDGLFRPSRUWDPHQWRSHUOHVHFX]LRQHGHOODYDFFLQD]LRQH FRQWUROHSDWLWHYLUDOH%LQSDUWLFRODULFDWHJRULHGLSHUVRQH RSHUDWULVDQLWDULFRQFRQWLQXHHVSRVL]LRQLDULVFKLRGLOHVLRQL GDVWUXPHQWLWDJOLHQWLLPPXQRGHSUHVVLHPRGLDOL]]DWL

14 127$%(1( Non esiste alcuna evidenza scientifica che la vaccinazione anti-epatite B, possa causare l insorgenza di malattie demielinizzanti del SNC, inclusa la sclerosi multipla. Questa convinzione si basa su una serie di evidenze epidemiologiche, cliniche e biologiche. Gli Studi condotti in Francia, negli USA e nel Regno Unito non hanno evidenziato nessun aumento significativo di notifiche per malattie demielinizzanti, compresa la Sclrosi Multipla, nei soggetti vaccinati contro l epatite B rispetto a quelli non vaccinati. Inoltre, nella stessa Francia, è stato dimostrato che la distribuzione dei casi di Sclerosi Multipla per età e sesso nei soggetti vaccinati, presenta un andamento del tutto analogo a quello riscontrato nel resto della popolazione generale. Anche la teoria di biologia molecolare "mimetismo molecolare" proposta per sostenere una possibile correlazione tra vaccinazione antiepatite B e malattie demielinizzanti, non trova supporti scientificamente validi. Secondo questa teoria se la struttura terziaria di HBsAg contenuto nel vaccino fosse simile a quella della mielina, questo potrebbe, una volta inoculato, provocare la produzione di Anticorpi anti-mielina e indurre quindi la Sclerosi Multipla. Il confronto delle sequenze nucleotidiche ed aminoacidiche dell'hbsag e della mielina non hanno tuttavia dimostrato alcuna analogia strutturale tra le due proteine, smentendo di fatto l'ipotesi. Inoltre va detto che l'hbsag ricombinante è molecolarmente identico a quello del virus selvaggio. Pertanto se l'ipotesi fosse corretta dovremmo aspettarci una maggiore frequenza di casi di Sclerosi Multipla nei Paesi ad elevata circolazione del virus HBV. In realtà sembra essere vero l'esatto contrario, dal momento che nelle aree iperendemiche per HBV dell'africa e dell'asia, la Sclerosi Multipla è relativamente poco frequente, mentre nei Paesi del Nord Europa, in cui la Sclerosi Multipla è più diffusa, la circolazione del virus HBV è alquanto modesta. Inoltre, analogie ben

15 maggiori, esistono tra la mielina e le proteine di altri virus (es. Adenovirus), causa frequente di infezioni umane. Gli esperti di sanità pubblica sono concordi nel raccomandare la vaccinazione anti-epatite B mirata alla immunizzazione dei nuovi nati e/o degli adolescenti nonché delle persone a rischio per stile di vita o per motivi professionali, su scala globale secondo i programmi stabiliti, considerando l'efficacia del vaccino nel prevenire lepatite acuta B, l'insorgenza dello stato di portatore di HBsAg e delle sue più gravi conseguenze come cirrosi ed epatocarcinoma. 35(9(1=,21(6(&21'$5,$,JLHQHSHUVRQDOH no alcool, no droghe, che possono danneggiare il fegato visita dal Medico di Medicina Generale ogni 6 mesi esami specifici per il fegato ogni anno transaminasi, a-fetoproteina, eco-addome) 7HUDSLD Interferon: o < 50% dei pz con HBV sono candidati per qualsiasi terapia. o 35% dei trattati beneficia del trattamento o effetti collaterali: astenia, nausea, vomito, anoressia, depressione, diarrea, cefalea, alopecia ed altri sintomi simil-influenzali oltre che maggior rischio di infezione per riduzione Globuli Rossi e Piastrine. candidati alla terapia: - biopsia epatica + per diagnosi istologica di Epato Carcinoma - fase di alta replicazione (HBeAg+) risultati: % dei pz trattati presenta arresto della replicazione virale - 10% dei pz che rispondono alla terapia, l'hbsag scompare dal siero dopo 6 mesi di trattamento Lamivudina: (vantaggi) può essere assunta per os <effetti collaterali per cui è meglio tollerata determina clearance dell'hbv-dna dal siero riduzione transaminasi miglioramento a livello istologico &21752//2'(,3$=,(17,'(,&217$77,('(// $0%,(17( Notifica alla ASL (malattia di classe seconda)

16 Isolamento: precauzioni riguardanti il contatto con il sangue e liquidi organici Disinfezione concomitante delle attrezzature contaminate con sangue o con liquidi organici contagiosi Immunizzazione dei contatti mediante la profilassi post-esposizione con Immunoglobuline entro 24 ore dall esposizione accidentale con ago: iniziare contemporaneamente la serie di vaccinazione anti-hbv. Se il contatto è avvenuto per via sessuale profilassi entro 14 gg dal contatto sessuale.