cambia il volto dell epatite cronica B

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1 cambia il volto dell epatite cronica B Manuale didattico Coordinatori Scientifici: G. Carosi, M. Rizzetto

2 2 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Faculty Giampiero Carosi Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Università degli Studi, Brescia Giovanni Battista Gaeta Seconda Università degli Studi, Napoli Pietro Lampertico Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi, Milano Massimo Levrero Università degli Studi La Sapienza, Roma Massimo Puoti Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano Mario Rizzetto Azienda Ospedaliero Universitaria Molinette San Giovanni Battista, Torino Gloria Taliani Università degli Studi La Sapienza, Roma Segreteria Scientifica e Provider Effetti srl Via Gallarate, Milano -

3 Manuale Didattico pag. 4 Infezione da HBV: una storia da riscrivere? Mario Rizzetto pag. 1 L impatto della terapia anti-hbv sulla storia naturale della malattia Giampiero Carosi pag. 16 Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente Gli obiettivi terapeutici Il paziente candidato al trattamento pag. 26 Percorsi ragionati Efficacia e sicurezza del trattamento nel lungo termine Il miglioramento istologico La resistenza ai farmaci L aderenza e la sicurezza nel lungo termine pag. 36 Conclusioni pag. 37 Bibliografia

4 4 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Infezione da HBV: una storia da riscrivere? Mario Rizzetto Infezione acuta Nell infezione acuta a risoluzione spontanea, v è un iniziale declino della viremia indotto dalla risposta immunologica innata attraverso meccanismi non citolitici, cui segue la risposta immune adottiva caratterizzata dall induzione e maturazione dit linfociti CD8-HBV specifici che provocano il danno acuto citolitico. La risposta immune è energica e multispecifica, contro antigeni virali dominanti. È seguita da una vigorosa risposta anticorpale protettiva. Sappiamo tuttavia ora che l infezione non risolve completamente come prima si credeva. In parte (tutti?) dei pazienti che eliminano l HBV dal sangue, il virus si trincera sotto forma di ccc-hbv-dna nel nucleo degli epatociti mantenendo la competenza replicativa. Si tratta dell infezione B occulta (OBI) diagnosticata dalla presenza dell anti-hbc in assenza di HBsAg ed in assenza, o solo con tracce di HBV-DNA sierico. Il virus è confinato nel fegato da una vigorosa e persistente reazione immune specifica il cui surrogato diagnostico è l anti-hbc. OBI interagisce con l infezione da HCV aggravandone vari effetti clinici; nel contesto del trapianto epatico è stato di recente dimostrato che la sopravvivenza dell innesto epatico nel ricevente di un fegato da un donatore con OBI è diminuita rispetto ai donatori non-obi, in particolare se il ricevente è Fig. 1 Chronic HBV infection Early Childhood HBeAg- Chronic Hepatitis B HCV-positivo. OBI può riattivarsi con ricomparsa di viremia ed epatite, spesso grave, nei pazienti sottoposti ad immunosoppressione farmacologica, soprattutto nei pazienti oncologici. Sono a maggior rischio i pazienti oncoematologici, per la duplice compromissione delle cellule ematiche immunocompetenti causata dalla malattia di base (linfoma, etc.) e dalle terapie dirette a sopprimere i linfociti (rituximab). Infezione cronica Le probabilità che l infezione evolva in modo cronico sono tanto più alte quanto più giovane è il soggetto esposto; l infezione diventa cronica in oltre il 95% dei bambini ed in meno del 5% degli adulti; il tasso di cronicità negli adulti che sviluppano epatite acuta è dell 1% (Figura 1). Per spiegare i vari aspetti clinici dell infezione cronica da HBV già negli anni 197 è stato elaborato > 95% Immune Tollerance Cirrhosis HCC Inactive Carrier HBeAg+ Chronic Hepatitis B Adulthood < 5% Chen DS, et al. J Gastroenterol Hep 1993; 8:47-5. Seeff L, et al. N Engl J Med 1987; 316:965-7

5 Infezione da HBV: una storia da riscrivere? 5 un paradigma che integra in fasi cronologicamente consecutive le tipologie virologico/cliniche dell infezione. Fig. 2 First Phase of Chronic HBV Infection Immune tolerance HBeAg (+), high HBV DNA, normal ALT, minimal or no necroinflammation HBV DNA ALT Immune tolerance HBeAg Immune clearance Inactive carrier state Anti-HBe Fig. 3 Second Phase of Chronic HBV Infection Nella fase iniziale dell infezione acquisita nell infanzia è espresso l HBeAg. Il soggetto tollera l HBV ad alto titolo senza subirne danno (Figura 2); in questo contesto la risposta Reactivation Yim HJ, Lok ASF. Hepatology 26; 43:S173-S181 HBeAg(+) CHB / immune clearance HBeAg (+), high or fluctuating HBV DNA, elevated ALT, actived necroinflammation HBeAg HBV DNA Anti-HBe T-cellulare HBV specifica è altamente deficitaria, ciò che è stato spiegato come l incapacità dell HBsAg a suscitare reazioni immunologiche (è contraddittorio tuttavia che i bambini rispondano molto bene alla vaccinazione HBV). Nella seconda fase si rompe la tolleranza immunologica per l HBV e l organismo infetto monta una reazione immune; le aminotransferasi si innalzano e v è necroinfiammazione all istologia epatica (Figura 3). L ipotesi è che la risposta immune sia inefficiente, tale da permettere l eliminazione solo parziale degli epatociti infetti, perpetuando un ciclo di citolisi parziale ma continua nel tempo. ALT Immune tolerance Immune clearance Inactive carrier state Reactivation Yim HJ, Lok ASF. Hepatology 26; 43:S173-S181 Nella terza fase la pressione immune riesce a controllare la viremia, ad eliminare l HBeAg e ad indurre sieroconversione ad anti-hbe. Lo stimolo immune non riesce tuttavia ad eliminare l HBV, l HBsAg permane, ma l infezione è

6 6 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B clinicamente latente (ALT normali) (Figura 4). Si tratta dell infezione da HBV inattiva. Il termine inattivo si riferisce all HBV. Fig. 4 Third Phase of Chronic HBV Infection Inactive carrier state HBeAg (-), anti-hbe(+), low or undetectable HBV DNA, persistently normal ALT, no/variable fibrosis on biopsy HBV DNA ALT Immune tolerance HBeAg Immune clearance Inactive carrier state Anti-HBe Il controllo immune è invece molto attivo, documentato dall evidenza che la maggioranza dei linfociti CD8 nel fegato sono reattivi contro l HBV e producono in modo efficace citochine protettive in risposta alla Reactivation Yim HJ, Lok ASF. Hepatology 26; 43:S173-S181 Fig. 5 Epidemiologic emergence of mutant HBV infection Positive selection of mutant HBV in the course of chronic HBV infections? decades HBeAg anti-hbe HIV impact vaccination > hygiene 199s decades Okamoto, 199; Raimondo, 199; Uchida, 1994; Lai, 1994 stimolazione antigenica virale; nondimeno, la risposta immune non riesce ad eradicare il virus. Poiché l infezione nasce HBeAg positiva e poiché le nuove infezioni si sono molto ridotte con l implementazione della vaccinazione universale, prevalgono ora in Italia le forme di epatite cronica anti-hbe positiva, che rappresentano l evoluzione di infezioni originariamente HBeAg-positive acquisite decadi fa, quando l HBV era endemico (Figura 5). Seppur la sieroconversione ad anti-hbe è frequente nella storia naturale dell epatite cronica, e comporta l abbattimento dell attività infiammatoria ed in un numero consistente di pazienti viene eliminato anche l HBsAg con sieroconversione ad anti- HBs, nel frattempo può essere maturata una cirrosi, che pur rimanendo clinicamente spenta, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di epatocarcinoma. La sieroconversione da HBeAg ad anti-hbe comporta la sele-

7 Infezione da HBV: una storia da riscrivere? 7 zione di mutanti dell HBV incapaci di produrre l HBeAg (Figura 5). Nella più frequente variante HBV e-minus nell area mediterranea s instaura una Fig. 6 Fourth Phase of Chronic HBV Infection Reactivation state HBeAg (-), anti-hbe(+), low/fluctuating HBV DNA levels, fluctuating ALT levels, active necroinflammation HBV DNA ALT Immune tolerance HBeAg Immune clearance Inactive carrier state Fig. 7 Phases of Chronic HBV Infection HBV DNA ALT Migrants Immune tolerance HBeAg Immune clearance Inactive carrier state Anti-HBe mutazione puntiforme in posizione 1896 del genoma virale. La sua selezione è facilitata nel genotipo D dell HBV predominante nel Mediterraneo. Nell HBV genotipo D, Reactivation Yim HJ, Lok ASF. Hepatology 26; 43:S173-S181 Anti-HBe Reactivation Yim HJ, Lok ASF. Hepatology 26; 43:S173-S181 come nel B, C, E, la sostituzione nel locus 1896 di una Guanosina con una Adenina che si appaia allatimidina sulla catena nucleotidica corrispondente, stabilizza il genoma virale favorendone la sopravvivenza nei confronti del virus selvaggio HBeAg-positivo sotto attacco immune dalla risposta anti-hbe. Nei genotipi A, F ciò non succede perché l Adenina sostituita si appaia con una Citosina, ciò che riduce la stabilità del mutante rendendolo non vitale. Lo stato di portatore di HBsAg inattivo è stabile nella maggior parte dei casi. Tuttavia con una frequenza dell 1-2% annuale questi soggetti da una parte possono eliminare l HBsAg, dall altra possono transitare nella quarta fase, cioè quella dell epatite B HBeAg-negativa (anti-hbe positiva) (Figura 6). Non è chiaro il meccanismo immunologico che la sostiene. Le riaccensioni epatitiche periodiche sono state attribuite ad un

8 8 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B recupero della risposta delle cellulet citotossiche, ma l evidenza in merito è contraddittoria. Di recente è stato proposto un meccanismo di stimolazione dell immunità innata che fa capo all attivazione delle cellule Natural Killer (NK) e comporta l aumento dell Interleukina 8 e dell IFN-alfa circolanti. L andamento di questa malattia è fluttuante in più del 6% dei pazienti ed evolutiva verso la cirrosi nella maggioranza. Grazie al controllo dell infezione da HBV negli ultimi vent anni con la vaccinazione, le forme iniziali HBeAg-positive dell infezione cronica da HBV sono molto diminuite nella popolazione domestica; è verosimile che attualmente non più del 5% delle infezioni da HBV negli italiani siano HBeAg+, il 95% sono HBeAg-/anti-HBe+. Le forme HBeAg+ ricorrono tuttavia negli immigrati, soprattutto nei giovani (Figura 7). Negli anni erano gli italiani insieme agli spagnoli, portoghesi e greci ad emigrare nel Nord Europa. Col miglioramento degli standard sociali e con l inaspettata marcata diminuzione delle nascite in Italia, come nel resto del Sud Europa, è sorta la richiesta di mano d opera extraeuropea; attualmente gli immigrati in Italia sono circa 5.., pari all 8% della popolazione. Gli immigrati, regolari ed irregolari provengono dai Balcani, dal Maghreb, dall Africa Sub-Sahariana e Fig. 8 Conclusions Immune subjects Asymptomatic carriers Chronic patients T cell efficiency HBV-DNA ALT Chronic HBV infection comprises a wide spectrum of different virological and immunological situations which are the expression of a complex natural history, where levels of virus replication and levels of T cell reactivity appear to be inversely correlated and where HBV persistence is likely caused by the synergistic effect of different mechanisms, including exhaustion by high antigen concentrations. dall Estremo Oriente; circa il 9% dei rifugiati in Italia sono portatori dell HBsAg. Non è chiaro se lo stato di portatore inattivo e l epatopatia cronica HBeAg-negativa siano entità distinte o fasi diverse della storia naturale dell infezione, cioè se l epatite cronica sia immediatamente consecutiva alla sieroconversione ad anti-hbe o se insorga dopo tempi variabili di infezione inattiva. In studi in circa 5 portatori inattivi italiani e canadesi di HBsAg reclutati in banche del sangue e seguiti per 16-2 anni, il rischio di insorgenza di malattia epatica significativa è risultato virtualmente nullo. Tuttavia in una popolazione aperta di 1965 portatori inattivi reclutati ataiwan e seguiti in media per 11.5 anni, il rischio di riattivazione è risultato rilevante ed associato ad un rilevante rischio di malattia evolutiva. Mentre le linee guida EASL sono ottimiste, l esperienza asiatica è più prudente e consiglia comunque

9 Infezione da HBV: una storia da riscrivere? 9 il monitoraggio continuativo del portatore inattivo. Conclusioni La risposta immunologica individuale gioca un ruolo primario nel determinare il decorso clinico dell infezione da HBV (Figura 8). L OBI e il portatore inattivo di HBsAg rappresentano stati di infezione latente controllati da energiche risposte immuni; le terapie antivirali sono incapaci di eradicare il virus, tuttavia è imperativo usarle per prevenire la riattivazione virale nei soggetti con infezione da HBV latente sottoposti ad immunosoppressione. Si ritiene che l epatite cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa siano causate da risposte immuni deficitarie; vengono trattate sia con gli antivirali sintetici sia con l interferone, la cui azione è in gran parte immunomodulante. Rimangono enigmatiche le fluttuazioni viremiche e citolitiche nella forma HBeAg negativa; verosimilmente riflettono compromissione temporanee periodiche del sistema immune nel controllo dell infezione. La terapia va individualizzata sulla base del profilo clinico del paziente e sulla presenza di viremia. Va trattato il profilo di attività virale accompagnato da attività clinica di malattia, non va trattato il paziente con infezione clinicamente latente, indipendentemente dalla presenza o meno di viremia.

10 1 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B L impatto della terapia anti-hbv sulla storia naturale della malattia Giampiero Carosi L obiettivo nel trattamento di una malattia infettiva cronica è idealmente l eradicazione dell agente eziologico, se possibile prima che questo sia in grado di indurre un danno clinicamente rilevante a carico dell organismo ospite. Nell epatite cronica da virus B tale obiettivo si può realisticamente considerare non raggiungibile: le ricorrenti segnalazioni di riattivazione di epatite B occulta in corso di severa immunosoppressione in pazienti che abbiano ottenuto, spontaneamente o dopo trattamento, la clearance di HBsAg, sono espressione della capacità del virus di persistere, in forma di cccdna, anche negli epatociti di soggetti apparentemente guariti. L obiettivo realistico della terapia diventa dunque prevenire o arrestare la progressione della malattia HBV correlata. Tuttavia, documentare l efficacia in tal senso di un trattamento, ovvero dimostrare la riduzione di incidenza Fig. 1 Therapeutic strategies for CHB Antivirali Inibitori RT e DNApol Specifici pochi effetti collaterali Terapia soppressiva life time? Resistenza Interferoni Aspecifici molti effetti collaterali Terapia finita obiettivo: o: anti HBs o anti HBe di eventi quali cirrosi, scompenso epatico od epatocarcinoma, richiede la necessità di seguire un elevato numero di pazienti per un periodo di tempo che può anche essere di decine di anni: per tale motivo si rende necessario ricorrere ad endpoint surrogati, ovvero outcome a breve termine che siano comunque idonei a predire un beneficio clinico a lungo termine. Gli outcome più validati e di corrente riferimento sono virologici (soppressione di HBV DNA, clearance di HBeAg e sieroconversione ad HBeAb, siero conversione ad HBsAb), biochimici (normalizzazione delle transaminasi) ed istologici (riduzione della fibrosi). In realtà nessuno di essi rappresenta di per sé un endpoint di efficacia sufficiente ed inoltre i parametri di risposta alla terapia con Peg-IFN o con NUCs possono differire, in virtù del diverso meccanismo d azione delle due categorie di farmaci: i farmaci antivirali hanno come target la DNA-polimerasi RNA dipendente e bloccano pertanto la replicazione del virus a livello intracellulare, mentre l interferone agisce sia mediante un effetto immunomodulante che attraverso una modesta attività antivirale (Figura 1). In corso di terapia con antivirali l obiettivo primario è raggiungere e quindi mantenere nel lungo termine la soppressione di HBV DNA, anche al fine di prevenire la comparsa di mutazioni di resistenza che correlano con il rischio di fallimento virologico e pertanto di progressione della malattia; nella terapia con interferone ci si prefigge piuttosto di ottenere un con-

11 L impatto della terapia anti-hbv sulla storia naturale della malattia 11 trollo immunologico sul virus che esiti in un mantenimento della risposta a conclusione di un ciclo finito di terapia (Figura 2). Fig. 2 Therapeutic strategies for CHB Ideale: controllo off-drugs (2-3%) E ampiamente dimostrato dai dati di letteratura come il livello plasmatico di HBV DNA rappresenti un fattore di rischio rilevante ed indipendente di progressione di malattia, associato ad un maggiore probabilità di sviluppare cirrosi ed epatocarcinoma. Realistico: controllo on drugs IFN NUCs On treatment response SHORT-TERM "CURATIVE TREATMENT Follow-up (mo/yrs) HBV DNA < 2 IU/ml ALT < UNL LONG-TERM "SUPPRESSIVE TREATMENTTM T HBV DNA undetectable by PCR (<1-15 IU) YEARS Fig. 3 Peg-IFN alpha-2a in HBeAg negative CHB Response by genotype Marcellin P. et al, NEJM 24 45% A 5/11 HBVDNA< 2. cp/ml 24 week post-treatment 53% B 23/43 56% C 2% D 35/63 11/ HBsAg Loss HBsAg seroconversion Sustained HBV DNA suppression after Peg-IFN in genotype D Marcellin P. et al, NEJM 24 Piccolo P. et al, AntivTherapy 29 RijckborstV. et al, Am J Gastroenterology 21 Lampertico P. et al, EASL 21 2% Marcellin (n=55) 24 weeks post-treatment 2% Piccolo (n=3) 2% Rijckborst (n=69) 22% Lampertico (n=51) La rapida e persistente soppressione della replicazione virale ottenuta mediante la terapia antivirale rappresenta quindi un valido endpoint surrogato, in quanto correla con la normalizzazione degli indici di citolisi, la clearance di HBeAg, ma anche con il miglioramento istologico e dunque con l arresto della progressione verso gli stadi terminali di malattia. Va però anche detto che la determinazione di HBV DNA se da un lato riflette l entità della replicazione virale, non necessariamente indica la presenza di un danno epatico HBV correlato e dunque non può di per sé porre indicazione alla terapia, ma il suo significato deve essere letto nel contesto della storia naturale di malattia. L efficacia di Peg-IFN nei pazienti con epatite cronica HBeAg+ nell indurre soppressione della viremia è del 25% circa ad 1 anno di trattamento con una risposta virologica sostenuta off-therapy nel 14% dei pazienti trattati.

12 12 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B In questi pazienti i fattori predittivi associati ad una maggiore probabilità di risposta sostenuta (clearance di HBeAg e HBV DNA < 2 UI/ml a 6 mesi dalla fine della terapia) sono rappresentati da un infezione con genotipo A, associata a bassi livelli viremici (HBV DNA al basale <9 log/ml) e valori di ALT >2xULN. Fig. 4 Real-world study: Italy cohort Virological response to entecavir (month 3) (HBV DNA < 12 IU/ml) Patients (%) % 87% 93% 95% 94% Virological response to tenofovir (month 18) (HBV DNA undetectable by PCR) % baseline months months Pts on f-u Pts on f-u Cumulative % relapse of HBeAg seroconversion Fig. 5 Relapse off-therapy Patients (%) Cumulative rate of relapse in patients who had achieved HBeAg seroconversion by end of treatment % 67% 79% 83% 86% 87% Lampertico P. et al,aasld Weeks after the end of therapy HbeAg seroconversion LAM IFN 3 yrs Adapted from Van Nunen AB. et al., GUT 23 Altrettanto importante è il ruolo dei genotipi nella selezione dei pazienti HBeAb+ da trattare, anche nei confronti dei quali il genotipo D assume il significato di fattore predittivo negativo (Figura 3). Gli analoghi nucleos(t)idici, in particolare quelli di più recente generazione entecavir e tenofovir, possiedono una potenza antivirale nettamente più elevata rispetto all interferone, con un tasso di soppressione di HBV DNA che cresce nel tempo come dimostrato non solo nella popolazione selezionata dei trial clinici, ma anche nella pratica clinica (Figura 4). Gli endpoint biochimici, in particolare la normalizzazione dei valori di transaminasi assumono significato in quanto esprimono lo spegnersi dei processi necroinfiammatori alla base della malattia HBV correlata; tuttavia la mancanza di specificità e l andamento fluttuante nel corso del tempo ne limitano fortemente la validità. Peraltro possono in alcuni casi

13 L impatto della terapia anti-hbv sulla storia naturale della malattia 13 essere marcatori poco sensibili, come nei pazienti affetti da cirrosi, in cui, a fronte di una malattia attiva, gli indici di citolisi possono risultare nei limiti di norma. Fig. 6 HBsAg loss in HBeAg+ patients on antiviral treatment Rate of HBsAg loss (%) 11% (3-4 yrs off RX) 2.8% (yr 2) 2%* (yr 5) *HBsAg loss and seroconversion ^Cumulative confirmed response through last observation PEG-IFN LVD ADV ETV LdT TDF Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 27;45: Lau GKK et al. N Engl J Med 25;352: Chang T-T et al. J Gastroenterol Hepatol 24;19: Marcellin P et al. Hepatology 28;48: Gish RG et al. Gastroenterology 27;133: Gane E et al. Presented at: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco, USA, 31 October-4 November 28; Poster 942. Heathcote E et al. Presented at: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco, USA, 31 October-4 November 28;Abs 158 5%^ (yr2) 1.5% (yr 3) Fig. 7 How can we improve liver histology and prevent disease progression? Fibrosis Cirrhosis Uncontrolled viral replication No/ineffective treatment HBV Chronic infection DUAL PROTECTION Reduced viral load to undetectable level Potent viral suppression Prevention of resistance Maintained suppression of viral replication with a high genetic barrier to resistance La sieroconversione ad anti-hbe è un altro endpoint chiave per valutare l efficacia di un trattamento nei pazienti affetti da epatite B HBeAg positiva. La clearance di HBeAg, spontanea od indotta 6%^ (yr 2) Keeffe E., Clin Gastroenterol Hepatol. 28; LiawYF et al., Hepatol Int. 28; Lok A & McMahon B., Hepatology Long-term viral suppression Reversal of fibrosis? Improved liver histology dai farmaci, con comparsa dei corrispettivi anticorpi, si associa a bassi livelli viremici ed a remissione dell attività necroinfiammatoria e dunque ad un minor tasso di progressione con miglioramento delle curve di sopravvivenza. Inoltre la sieroconversione ad HBeAb può favorire la clearance di HBsAg. La possibilità infine di sospendere il trattamento nei pazienti che raggiungano una condizione di negativizzazione di HBsAg e di sieroconversione a HBsAb rappresenta un outcome ottimale e quanto di più simile ad una guarigione dalla malattia. Tuttavia la sieroconversione ad HBeAb indotta dalla terapia non è sempre duratura; soprattutto quando sia stata ottenuta in corso di trattamento con NUCs, permane un rischio di riattivazione off-therapy, che fa di questo marcatore un endpoint imperfetto (Figura 5). La clearance di HBsAg è l outcome più convincente per definire il beneficio clinico di un trattamento.

14 14 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Fig. 8 Tenofovir (+/- emtricitabine) and entecavir in decompensated cirrhosis TDF TVD 1 HBV DNA < 4 copies/ml (69 IU/ml): ITT 88 ETV Week 12 Week 24 Week 48 TDF (N=45) TVD (N=45) ETV (N=22) Median CPT score (Q1, Q3) baseline 7 (6-8) 7 (6-9) 7 (6-8) Mean Change week LiawYF et al., Hepatology. 211; 53:62-72 Percentage (%) Molti studi hanno infatti documentato una correlazione tra i livelli sierici di HBsAg ed i livelli intracellulari di cccdna, ovvero l antigene s potrebbe rappresentare una sorta di marker surrogato a livello sierico e quindi di facile approccio, del cccdna, il reservoir dell infezione virale. La riduzione dei livelli sierici di HBsAg fino alla clearance dell antigene corrisponde a più bassi livelli del template genomico ed è perciò indicativo dell avvenuto controllo immunitario dell ospite sull infezione (Figura 6). Sono dunque differenti le informazioni che si ricavano dalla determinazione quantitativa di HBsAg e di HBV DNA. Infatti nei pazienti trattati con interferone si documenta un calo significativo dei livelli sierici di HBsAg, che non si osserva invece nei soggetti in terapia con NUCs, nonostante tra questi vi sia una maggior percentuale di pazienti virologicamente soppressi. L osservazione che la cinetica nel calo di HBsAg differisce nei pazienti che mantengono una risposta virologica sostenuta rispetto a quanti recidivano alla sospensione della terapia con interferone, identifica il dosaggio di HBsAg come una possibile metodica per l ottimizzazione della durata del trattamento: i risultati ottenuti suggeriscono che la mancanza di un obiettivabile calo di qhbsag e di una riduzione di almeno 2 log di HBV DNA alla 12 a settimana di terapia possa assumere il significato di una stopping rule ossia consigliare l interruzione del trattamento. Il miglioramento istologicamente documentato della malattia HBV correlata può rappresentare anch esso un possibile endpoint di efficacia: a seguito della soppressione virologica long-term è possibile ottenere nel tempo un miglioramento istologico e la regressione della fibrosi e anche della cirrosi e ciò si è osservato sia con i NUCs di più vecchia generazione, che con gli antivirali più recenti (Figura 7). La biopsia epatica è tuttora considerata il gold standard per misurare il grado di necroinfiammazione e lo stadio della fibrosi, tuttavia anche questi non possono essere considerati marker surrogati ideali: i fenomeni necroinfiammatori si modificano rapidamente e fluttuano nel tempo, viceversa la fibrosi evolve o regredisce molto lentamente; d altra parte non vanno trascurati comunque fattori tecnici, quali i costi, l invasività della manovra nonché gli errori di

15 L impatto della terapia anti-hbv sulla storia naturale della malattia 15 campionamento, che hanno indotto a sviluppare metodiche alternative non invasive, quali l ultrasonografia mediante Fibroscan e marker sierici di fibrosi. Con la disponibilità di opzioni terapeutiche più variegate ed efficaci l obbiettivo deve focalizzarsi sulla possibilità di validare anche nell epatite B queste nuove metodiche applicandole in studi longitudinali a lungo termine atti a valutare la regressione di malattia. Management della cirrosi In Italia i pazienti affetti da cirrosi sono prevalentemente di sesso maschile, di età superiore ai 5 anni e con infezione HBeAg-/HBeAb+. Il rischio cumulativo di scompenso e di HCC a 5 anni nei pazienti con cirrosi compensata e non trattati è circa del 15%, pertanto il trattamento diventa mandatorio in tutti i cirrotici che risultino viremici, indipendentemente dal livello di transaminasi. L impiego di Peg-IFN può essere tenuto in considerazione, purché si tratti di pazienti senza precedenti episodi di scompenso e specialmente se giovani, HBeAg+ e con fattori predittivi di risposta favorevoli. Tuttavia gli analoghi nucleos(t)idici sono per questi pazienti i farmaci di prima linea, in particolare entecavir o tenofovir, che per efficacia e tollerabilità trovano indicazione anche nei casi di cirrosi scompensata (Figura 8). Il rischio di epatocarcinoma viene significativamente ridotto, ma non annullato, da un trattamento antivirale efficace che raggiunga la soppressione viremica e pertanto si rende imperativo mantenere i pazienti in regolare follow up strumentale ecografico, nonostante la terapia soppressiva in atto. Conclusioni Le opzioni terapeutiche per la cura dell epatite cronica da virus B si sono notevolmente arricchite negli ultimi dieci anni con l introduzione, a fianco dell interferone peghilato e della lamivudina, di nuove molecole antivirali, soprattutto con la recente disponibilità di farmaci potenti, sicuri ad elevata barriera genetica. I pro ed i contro di ciascuna opzione devono essere presi in considerazione quando un paziente presenti specifiche indicazioni per iniziare un trattamento, al fine di ritagliare un trattamento su misura, il migliore per quel soggetto. La sicurezza d impiego rappresenta un punto cruciale. La frequenza e l impatto degli effetti collaterali dell interferone peghilato ne limitano l impiego a cicli di trattamento di durata definita, solitamente non oltre 48 settimane. Ma anche fra i NUCs, proprio perché necessitano di un impiego a tempo indefinito, è importante tenere conto della sicurezza long-term e della minore necessità di monitoraggio degli effetti collaterali oltre che della possibile emergenza di mutazioni di resistenza. Non va infine trascurata la possibilità che Peg-IFN e NUCs possano essere non solo opzioni terapeutiche alternative, bensì che vi sia un razionale per un utilizzo combinato, in associazione o sequenziale, in cui per esempio, il calo viremico indotto dall antivirale possa ottimizzare la prestazione terapeutica dell interferone. Ma questa è una ipotesi di lavoro ancora tutta da esplorare.

16 16 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente Premessa In Italia, nel corso degli ultimi decenni, l epidemiologia dell infezione da virus dell epatite B e delle sue manifestazioni cliniche è cambiata. La diffusione e le vie di trasmissione dell infezione si sono modificate e si è assistito a un progressivo declino dei nuovi casi d infezione a fronte dell accumulo di pazienti infetti da lunga data. Si stima che, in questo momento, in Italia vivano almeno settecentomila portatori cronici di HBV, di cui circa 25 mila tra gli immigrati, nei quali il tasso d infezione cronica oscilla tra il 5 e il 1% (1-7). Spesso le nuove diagnosi sono effettuate in soggetti cronicamente infetti che ignorano la loro condizione di malattia e che, non di rado, hanno delle co-morbidità che possono ostacolare il trattamento. Circa il 9% dei pazienti affetti da epatite cronica B sono HBeAg-negativi con genotipo D, ma un numero crescente d infezioni nei pazienti immigrati è HBeAg-positivo con genotipo A, B, e C. La diversa prevalenza dei genotipi ha un ruolo sia nella storia naturale dell infezione che nella probabilità di risposta alle cure. Infine, occorre ricordare che circa il 5% di tutti i pazienti cronicamente infettati con HBV è portatore di una sovra-infezione con il virus dell epatite delta, poco sensibile agli antivirali e in grado di peggiorare il decorso clinico dell epatopatia (8,9). Negli ultimi anni, però, anche gli strumenti diagnostici e terapeutici per la cura dell epatite B si sono profondamente evoluti. La maggior comprensione della storia naturale della malattia, l uso appropriato di test diagnostici e soprattutto la disponibilità dei nuovi farmaci antivirali hanno permesso di ottenere risultati superiori a quelli del passato, consentendo una normale attesa di vita nella maggioranza dei pazienti. Gli antivirali di terza generazione, dotati di elevata potenza e barriera genetica alla resistenza, hanno permesso di mantenere nel tempo alte percentuali di soppressione virologica tanto che oggi un trattamento a tempo indefinito con questi farmaci rappresenta la terapia di prima linea nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, il loro impiego allargato impone che nella scelta del farmaco da utilizzare in prima linea si considerino sempre, in ogni paziente, le co-morbidità, i trattamenti farmacologici concomitanti, il naturale invecchiamento dei pazienti e la possibile emergenza di nuove patologie, con una visione di lungo periodo che fino a qualche anno fa non era nemmeno immaginabile. Questo perché solo una gestione terapeutica lungimirante e individualizzata sul singolo paziente consente di massimizzare nel tempo i vantaggi dei farmaci disponibili senza esporre i pazienti ai rischi di ridotta efficacia e tollerabilità o, peggio ancora, di una loro possibile tossicità.

17 17 Gli obiettivi terapeutici Scopo del trattamento dell epatite cronica B è l eradicazione del virus, prima che possa causare conseguenze rilevanti e irreversibili per il paziente, attraverso la scomparsa dell HBsAg e la conseguente sieroconversione ad anti-hbs. Negli studi di storia naturale, la clearance dell HBsAg correla con il miglioramento della prognosi a lungo termine perché si associa ad una minor incidenza di epatocarcinoma (HCC) e ad aumentata sopravvivenza (Figura 1). Tuttavia, tale obiettivo terapeutico ha scarsa utilità e applicabilità clinica perché la completa eradicazione dell infezione dall organismo non è possibile a causa della persistenza del cccdna nel nucleo degli epatociti infetti e perché solo una minoranza di pazienti ottiene questo end-point: il 12% dei pazienti trattati con interferone peghilato e il 6% dei pazienti trattati in maniera continuata con gli analoghi (Figura 2). Pertanto, un obiettivo più realistico può essere considerato quello di sopprimere efficacemente e persistentemente la replicazione virale al fine di ridurre l attività necro-infiammatoria epatica, arrestare la progressione della fibrosi, impedire così lo sviluppo di complicanze tipiche dello stadio terminale di malattia e, in ultima analisi, aumentare la sopravvivenza. Il controllo dell evoluzione della malattia rappresenta l obiettivo prioritario del trattamento antivirale, la cui efficacia è misurabile indirettamente tramite l effetto sui parametri biochimici, virologici e istologici. Dagli studi di letteratura emerge la diretta correlazione esistente tra gli elevati livelli di HBV DNA misurati all inizio dell osservazione e l aumentato rischio di evoluzione a cirrosi, HCC e morte fegato-correlata (1-12) (Figure 3, 4) così come la correlazione tra la riduzione della carica virale e il miglioramento del- Fig. 1 La sieroconversione dell HBsAg si associa ad un miglioramento della prognosi % 1 8 Probabilità di sviluppo di HCC nei cirrotici HBsAg(-) vs HBsAg(+) % 1 8 Probabilità di sopravvivenza nei cirrotici HBsAg(-) vs HBsAg(+) HBsAg(-) HBsAg(+) 4 HBsAg(+) 2 HBsAg(-) anni anni Fattovich et al.,am J Gastroenterol 1998

18 18 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Fig. 2 Clearance di HBsAg in corso di terapia antivirale nei pazienti HBeAg+ *Perdita di HBsAg e sieroconversione ad anti-hbs ^Risposta cumulativa confermata fino all ultimo controllo 12% (5 anni dopo terapia) Tasso di perdita di HBsAg (%) 2.8% (anno 2) 2%* (anno 5) 5%^ (anno 2) 1.5% (anno 3) 6%^ (anno 2) LAM ADV ETV LdT TDF PEG-IFN Adapted from Gish R. et al. 6th AASLD Meeting, 29 Gish R. et al, J Viral Hep. 21; Chang et al., Hepatology 21. Fig. 3 Gli elevati livelli di replicazione virale correlano con un aumentata incidenza di cirrosi Incidenza cumulativa di cirrosi epatica Livelli HBV DNA al basale copie/ml 1. x 1 6 n= x 1 5 n= x 1 4 n= x 1 3 n=1,15 <3 n=869 N= p<.1 Anno di follow-up 36.2% 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% Iloeje UH, et al. Gastroenterology 26 March 13(3): l istologia epatica (13) (Figura 5). La terapia antivirale deve essere in grado di ridurre l HBV DNA al più basso livello possibile, idealmente al di sotto del limite di sensibilità della real-time PCR (12-2 UI/mL); tale soppressione deve essere mantenuta indefinitamente nel tempo poiché si associa al basso rischio di comparsa di farmaco-resistenza (14). La soppressione virologica prolungata determina anche il miglioramento istologico della fibrosi e la regressione della cirrosi (15) (Figura 6, 7). Nei pazienti HBeAg-positivi l'obiettivo terapeutico è la siero-conversione ad anti-hbe, che comporta una significativa riduzione della replicazione virale, del danno epatico e del rischio di progressione a cirrosi ed epatocarcinoma (16,17). Quanto più precoce è la sieroconversione dell HBeAg - idealmente sarebbe auspicabile entro i 4 anni di età - tanto minore è la probabilità di andare incontro a cirrosi (18) (Figura 8). La clearance dell HBeAg aumenta con la durata del trattamento: con entecavir arriva al 52% dopo 5 anni

19 Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente 19 Fig. 4 L elevata carica virale si associa ad un aumentata incidenza di epatocarcinoma Incidenza cumulativa di HCC Livelli HBV DNA al basale copie/ml < < <3 N= p<.1 Anno di follow-up Chen CJ, et al. JAMA 26; 295:65 73 Fig. 5 Relazione tra livelli di HBV DNA e indice di attività istologica Miglioramento mediano dell indice di attività istologica dal basale r=.96 p< Riduzione mediana (log 1 ) del livello di HBV DNA dal basale Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 23;37: (Figura 9). L uso di analoghi di terza generazione, quali entecavir e tenofovir, è stato proposto per trattamenti di durata limitata finalizzati ad ottenere la sieroconversione e l interruzione della terapia dopo ulteriori 12 mesi di consolidamento. Tuttavia, questa strategia lascia aperti dubbi sulla stabilità della sieroconversione dopo la sospensione del trattamento, ma soprattutto sulla possibilità di stabilire a priori la durata della terapia (19). Le attuali linee guida raccomandano che dopo la clearance dell HBeAg, la terapia venga mantenuta per altri 12 mesi per consolidare il risultato e che, nei pazienti cirrotici ed in coloro che non raggiungono la sieroconversione, la terapia venga continuata in maniera indefinita (14, 2). Nei pazienti anti-hbe positivi l obiettivo è di sopprimere efficacemente e persistentemente la replicazione virale al fine di normalizzare le transaminasi e ridurre l infiammazione. Tale condizione, se mantenuta nel tempo si associa alla riduzione del rischio di progressione dell epatopatia.

20 2 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Fig. 6 Il trattamento a lungo termine con entecavir determina regressione dell epatopatia Numero pazienti Punteggio fibrosi Persi N=57 Basale 48 settimane Lungo termine * Miglioramento: riduzione 1 punto Tempo mediano fino a 7 anni: 28 settimane (range: 3 7 anni) 1. Modificato da Chang T-T et al. Hepatology. 21 (Article in Press) DOI: 1.12/hep Fig. 7 La maggior parte dei pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi al basale ottiene il miglioramento istologico Numero pazienti Basale * Miglioramento: riduzione 1 punto 48 settimane Lungo termine Punteggio fibrosi 6 1. Modificato da Chang T-T et al. Hepatology. 21 (Article in Press) DOI: 1.12/hep Data on File. Bristol-Myers Squibb. Princeton, NJ. # BARA N=1

21 Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente 21 Fig. 8 Sieroconversione dell HBeAg e rischio di cirrosi 35 3 Hazard ratio* = 3.4 (95% CI ) % di pazienti con cirrosi < Età della sieroconversione di HBeAg (anni) Studio longitudinale di 24 pazienti con ALT normali al basale * Hazard ratio per progressione della cirrosi per ogni decennio senza sieroconversione HBeAg Chu & Liaw J Viral Hepat 27; 14: Fig. 9 Terapia antivirale e clearance dell HBeAg 8 7 Peg-IFN NA durata del trattamento dalla fine del trattamento LAM ADV ETV LdT TDF PEG-IFN Risposta HBeAg (%) EOT 1 Anni Gish Gastroenterology 27, Marcellin N Engl J Med 23, Marcellin Hepatology 28, Chang TT Hepatology 21, Liaw Gastroenterolgy 29, HSU J Hepatol 29,, Heathcote AASLD 29, Lau. NEJM 25.

22 22 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Il paziente candidato al trattamento La terapia dell'epatite cronica B è finalizzata a migliorare la qualità della vita e la sopravvivenza dei pazienti impedendo la progressione a cirrosi e, nei pazienti cirrotici, la successiva progressione allo stadio terminale di malattia. Questi obiettivi terapeutici possono però essere raggiunti solo se la replicazione virale è mantenuta soppressa a lungo termine con farmaci che hanno buona efficacia e tollerabilità insieme a un basso rischio di farmaco-resistenza. Per ottenere, e mantenere nel tempo, questo risultato è però fondamentale non sbagliare la scelta del farmaco da impiegare in prima linea. Ogni farmaco, infatti, possiede vantaggi, potenziali svantaggi, efficacia e obiettivi di lungo periodo da considerare attentamente nel singolo paziente. Per quanto sopra esposto, ogni paziente con infezione cronica da virus B necessita della corretta valutazione dello stadio di malattia al fine di considerare sia l indicazione che il farmaco antivirale da impiegare. La raccolta di un accurata anamnesi permette l identificazione dei fattori di rischio per co-infezioni virali, eventuale abuso alcolico, uso di droghe, uso di farmaci ed esposizione a sostanze epatotossiche, familiarità per epatopatie. L esame obiettivo permette il riconoscimento di eventuali co-morbidità o segni di epatopatia evoluta. Gli esami di primo livello consistono in: transaminasi (AST/ALT), gamma-gt, fosfatasi alcalina, bilirubina, protidogramma elettrofore- Fig. 1 La gestione a lungo termine del paziente con epatite cronica B: quali i parametri da considerare Caratteristiche del virus Carica virale Genotipo Trattamenti precedenti Caratteristiche del farmaco Potenza antivirale Profilo di resistenza Tollerabilità Sicurezza Monitoraggio Virus Paziente Farmaco antivirale Caratteristiche del paziente Età Sesso Aderenza al trattamento Farmaci concomitanti Sindrome metabolica Obesità Ipertensione arteriosa Diabete Co-infezioni Stadio dell epatopatia Funzione renale

23 Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente 23 Fig. 2 Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-positiva Epatite cronica Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F S F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 Cirrosi F4 S5-6 Cirrosi scompensata PEG IFN o trattamento finito con NA Trattamento indefinito con NA HBV DNA : >2. UI/L >15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Considerare il trattamento Trattare Carosi et al. Dig Liver Dis 211; 43(4): tico, attività protrombinica, emocromo completo, colinesterasi, funzione renale HBeAg/anti-HBe, anti-hbc, HBV DNA, anti- HDV, anti-hcv e anti-hiv ecografia addominale. Per la stadiazione dell epatopatia ci si avvale degli esami di laboratorio, dell ecografia dell addome, del Fibroscan (tecnica non invasiva e riproducibile che permette di misurare la rigidità del fegato quale surrogato della fibrosi epatica) o della biopsia epatica percutanea per la valutazione del grado di fibrosi e attività necro-infiammatoria (37-39). In presenza di epatopatia evoluta è poi fondamentale eseguire una esofago-gastro-duodenoscopia al fine di valutare l ipertensione portale. Con l impiego di quanto sopra esposto, è possibile definire la gravità dell epatopatia e la presenza di eventuali complicanze. Le indicazioni al trattamento devono poi considerare una serie di parametri (Figura 1): le caratteristiche del paziente (età, stato di salute generale, co-morbidità, farmaci concomitanti, aderenza al trattamento stesso) lo stadio dell epatopatia il livello viremico - il parametro che di più correla con l evoluzione della malattia e che rappresenta il bersaglio della terapia antivirale i farmaci disponibili, da valutare a seconda della loro efficacia, sicurezza, eventuali tossicità e profilo di resistenza. Le linee guida italiane Le nuove linee guida italiane indicano in maniera chiara e inequivocabile che gli analoghi nucleos(t)idici da utilizzare in monoterapia nei pazienti naive sono quelli di terza generazione, ovvero entecavir e tenofovir, entrambi dotati di elevata potenza e alta barriera genetica alla resistenza. La monoterapia con lamivudina non è più indicata stante l elevato rischio di farmaco-resistenza, mentre telbivudina può essere considerata solo nei pazienti con bassi livelli viremici basali (<6 e 7 log 1 UI/mL nei pazienti HBeAg-negativi e positivi, rispettivamente). In accordo al recente aggiornamento delle linee guida italiane per il trattamento dell epatite B si considerano le seguenti indicazioni al trattamento. Pazienti naive HBeAg-positivi I candidati al trattamento sono i pazienti con positività di HBeAg da più di sei mesi, replicazione virale attiva e persistente (HBV DNA > 2.

24 24 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Fig. 3 Pazienti naïve con epatite cronica HBeAg-negativa Epatite cronica Fibrosi No Lieve Moderata Severa METAVIR Ishak F S F1 S 1-2 F2 S3 F3 S4 Cirrosi F4 S5-6 Cirrosi scompensata PEG IFN Trattamento indefinito con analoghi Attività necroinfiammatoria A2 (METAVIR) qualsiasi HBV DNA : >2. UI/L >15 UI/mL ALT: > UNL qualsiasi ALT Considerare il trattamento Trattare Carosi et al. Dig Liver Dis 211; 43(4): UI/mL) e ALT superiori al limite di norma (UNL). Il trattamento è obbligatorio nei pazienti con fibrosi avanzata [METAVIR (F) 3 o Ishak (S) 4]. I pazienti con HBV DNA > 2. UI/mL, ma con ALT persistentemente normali, non devono essere trattati a meno che non mostrino fibrosi epatica significativa (F 2 o S 3), nonostante la normalità delle ALT. Il trattamento è da considerarsi possibile nei pazienti con fibrosi lieve (F<2 o S<3) e ALT superiore al limite di norma, e opzionale in tutti i pazienti con fibrosi moderata (F 2 o S 3) (Figura 2). L uso a tempo finito dell interferone è il trattamento di scelta nei pazienti non cirrotici ben motivati e con predittori di risposta favorevoli (ALT > 5xUNL, genotipo A e B, HBV DNA < 7 log log 1 UI/mL). Nei pazienti che non hanno risposto, che hanno controindicazioni/ intolleranze o con scarsa compliance alla terapia con interferone, può essere considerato un trattamento di durata finita con analoghi, anche in presenza di malattia lieve (F 1 o S 2). Tuttavia, con gli analoghi di terza generazione, la terapia può essere continuata fino a 3 anni, stante il basso rischio di farmaco-resistenza. Nei pazienti con fibrosi moderata (F 2 o S 3) gli analoghi sono considerati un alternativa all interferone mentre nei pazienti con fibrosi avanzata (F 3 o S 4) è raccomandato l uso degli analoghi. Nei pazienti che, in trattamento con analoghi, raggiungono la sieroconversione ad anti-hbe e la negativizzazione dell HBV DNA, la terapia deve essere continuata per almeno 12 mesi dopo la sieroconversione, mentre il trattamento deve essere mantenuto indefinitamente nel tempo nei pazienti che non la ottengono. Pazienti naive HBeAg-negativi I candidati al trattamento sono i pazienti con attiva replicazione virale (HBV DNA > 2. UI/mL) e ALT > UNL e/o presenza di fibrosi (F 2 o S 3). I pazienti con queste caratteristiche virologiche e istologiche ma ALT normali o borderline devono essere considerati per il trattamento. I pazienti con epatopatia lieve/moderata (F<2 o S<3) possono essere seguiti nel tempo o trattati con interferone, soprattutto se il grado d infiammazione alla biopsia è A2. I pazienti con attiva replicazione e ALT normali devono essere seguiti con controlli periodici ed eventuale biopsia epatica, e trattati in caso di fibrosi significativa (F 2 o S 3) (Figura 3). I pazienti anti-hbe positivi con HBV DNA sierico <2. UI/mL e normali valori delle transaminasi

25 Percorsi ragionati Eleggibilità al trattamento e caratterizzazione del paziente 25 sono considerati portatori d infezione inattiva. In questi soggetti, il controllo con esami ematici andrà ripetuto ogni 3-4 mesi per un periodo di mesi per escludere una malattia ad andamento fluttuante. Nei soggetti con incremento delle transaminasi la misurazione dell HBV DNA aiuta a definire lo stato di malattia: se questo aumenta oltre 2. UI/ml, si configura infatti la diagnosi di portatore attivo di malattia. I pazienti che, dopo osservazione periodica risultano portatori inattivi di HBV, devono essere monitorati ogni anno con esami biochimici (AST, ALT, emocromo, HBsAg, anti-hbs, HBV DNA), visita di controllo ed ecografia addome superiore. Il trattamento deve essere proposto ai pazienti con stadio di fibrosi F 2 o S 3, mentre è obbligatorio nei pazienti con stadio di fibrosi F 3 o S 4. Sia l interferone che gli analoghi a lungo termine possono essere utilizzati, tenendo conto che entrambi hanno delle limitazioni che devono essere condivise con il paziente. L interferone ha un efficacia limitata nell ottenere l eradicazione dell infezione ed è gravato da scarsa tollerabilità ed effetti collaterali. La terapia con analoghi a lungo termine è gravata dal rischio di farmaco-resistenza e da possibili effetti collaterali e, poiché devono essere somministrati a tempo indeterminato, non sono da considerarsi in prima linea nei pazienti giovani con malattia lieve. Cirrosi compensata e scompensata In questi pazienti il trattamento deve essere intrapreso indipendentemente dai valori delle ALT e in presenza anche di bassi livelli di viremia, purché rilevabili. L uso dell interferone deve essere considerato solo nei pazienti con predittori favorevoli di risposta, con malattia compensata e in assenza di varici gastro-esofagee. Gli analoghi possono essere considerati in tutti i pazienti con cirrosi; entecavir e tenofovir in monoterapia sono la prima linea di trattamento indipendentemente dai livelli basali di HBV DNA.

26 26 Question time HBV: cambia il volto dell epatite cronica B Percorsi ragionati Efficacia e sicurezza del trattamento nel lungo termine Il miglioramento istologico La storia naturale dell epatopatia cronica da virus dell epatite B è eterogenea, variando dalla condizione di carrier inattivo con bassa replicazione virale fino all epatite cronica progressiva che può evolvere a cirrosi ed epatocarcinoma (Figura 1). Le complicanze più gravi avvengono negli stadi avanzati di malattia dove la probabilità di HCC, scompenso e morte raggiungono rispettivamente il 25%, 7% e 16% a cinque anni (21-23). La tendenza alla progressione dell epatopatia è determinata da fattori propri del virus (carica virale e genotipo) e dell ospite (sistema immunitario, presenza di co-infezioni, abuso alcolico, sovraccarico marziale e sovrappeso). Benché la tendenza alla progressione sia variabile, e non possa essere accuratamente predetta, alcuni parametri clinici e virologici aiutano a individuare i soggetti con maggiore probabilità di decorso sfavorevole. I principali fattori di predizione della sopravvivenza sono l età del paziente, gli indici di funzione epatica - che riflettono lo stadio e la severità dell epatopatia - e i dati clinici che indirettamente indicano la presenza dell ipertensione portale, come la conta delle piastrine, la presenza di varici esofagee o la splenomegalia. Anche l attiva replicazione virale è stata riportata come fattore prognostico negativo. Esiste, infatti, una diretta correlazione tra gli elevati livelli di HBV DNA misurati all inizio dell osservazione e l aumentato rischio di evoluzione a cirrosi, HCC e morte fegato-correlata (1-12), mentre il mantenimento nel tempo della soppressione virologica non solo permette di controllare l evolutività dell epatopatia, ma riduce anche il rischio di comparsa di far- Fig. 1 Storia naturale dell infezione da HBV 5%-1% dei soggetti cronicamente infetti 1 Epatocarcinoma (HCC) 3% 3%/anno dei soggetti cronicamente infetti Infezione cronica Cirrosi Trapianto epatico Morte 3%/anno Carrier inattivo Insufficienza epatica (scompenso) 23% dei pazienti in scompenso sviluppa cirrosi 3 L epatite cronica B è la 6 causa di trapianto epatico in USA 4 1. Torresi, J, Locarnini, S. Gastroenterology Fattovich, G, Giustina, G, Schalm, SW, et al. Hepatology Moyer, LA, Mast, EE.Am J Prev Med Perrillo, R, et al. Hepatology. 21.