Valutazione costo-efficacia del percorso dei pazienti a rischio di epatite B sottoposti a test anti-hbv

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1 PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2): /09/ /$49.95/ Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. Valutazione costo-efficacia del percorso dei pazienti a rischio di epatite B sottoposti a test anti-hbv A. Cicchetti, 1 M. Ruggeri, 1 A. Gasbarrini, 2 A. Cazzato, 2 G. Di Gioacchino, 2 P. Navarra, 3 R. Cauda, 4 G. Romano 1 1 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Economia, Dipartimento delle Scienze dell Economia e della Gestione Aziendale, Roma 2 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia A. Gemelli, Istituto di Medicina Interna, Roma 3 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia A. Gemelli, Istituto di Farmacologia, Roma 4 Università Cattolica del Sacro Cuore, Facoltà di Medicina e Chirurgia A. Gemelli, Istituto di Malattie Infettive, Roma Cost-effectiveness of screening plus treatment for patient with HBV versus treatment of cirrhosis and hepatocellular carcinoma Summary Background: Currently, guidelines for the management of hepatitis B virus (HBV) infection recommend using the vaccine; however the screening test among not vaccinated people seems to be useful to identify people with clear presence of the virus without disease symptoms. Thanks to the screening test, people infected with HBV are administered conventional therapy in order to stop the progression to cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC). These diseases cause a decrease of QoL and a high consumption of resources for the health system. Objective: Our aim was to assess whether the test approach plus treatment of HBVpositive people is cost-effective in comparison to the no-test approach plus treatment of individuals progressed to cirrhosis or HCC. Methods: We created a Markov model following the natural history of disease and taking into account the antigen HBeAg status to evaluate the cost-effectiveness of the two strategies. The analysis was conducted from a third-party payer perspective. The time horizon considered was 40 cycles of 1 year. Patients positive to the test were administered either with interferon treatment; or lamivudine or adefovir or entecavir or tenofovir, according to Italian guidelines. Patients included in the notest arm were administered treatments after cirrhosis symptoms or HCC. Results: Results of the base case analysis show that patients treated with the test strategy compared with patients of the no-test approach cost each 17,179 euros/qaly. A Montecarlo simulation based on a probabilistic sensitivity analysis points out that, in 95% of cases outlined in the 1000 scenarios assumed, the cost per QALY would be below an hypothetic threshold of 40,000 euros. Conclusion: The anti-hbv test can be highly recommended in all categories at high risk of HBV.

2 106 Cicchetti et al. Introduzione Il virus dell epatite B (hepatitis B virus, HBV) è il virus epatotropo più versatile; esso può produrre: epatite acuta, epatite cronica non progressiva, malattia progressiva cronica che determina cirrosi, epatite fulminante con necrosi epatica massiva o uno stato di portatore asintomatico con o senza progressione della malattia. Inoltre, l HBV riveste un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC). Il virus dell HBV è un virus molto resistente e può sopportare temperature estreme e umidità, perciò, nonostante il sangue e i fluidi corporei siano i veicoli primari dell infezione, il virus può diffondersi anche per contatto con le secrezioni, come lo sperma, la saliva, il sudore, le lacrime, il latte materno e i versamenti. Le trasfusioni, i prodotti ematici, la dialisi, le punture accidentali con aghi fra i sanitari, l uso di droghe per via endovenosa e l omosessualità costituiscono i principali fattori di rischio per l infezione da HBV. Tuttavia, in un terzo dei pazienti la fonte dell infezione è sconosciuta. Complessivamente, le epatopatie causate dall HBV costituiscono un problema enorme, con un numero di portatori sani nel mondo pari a nuovi casi l anno. Il virus dell HBV può dare origine a epatite virale. Il decorso della malattia può essere suddiviso in quattro fasi: 1) un periodo di incubazione, 2) una fase sintomatica pre-itterica, 3) una fase sintomatica itterica, e 4) la convalescenza. L epatite, inoltre, si definisce cronica quando, per più di 6 mesi, sono presenti segni clinici, biochimici o laboratoristici di malattia epatica continua o recidivante, con flogosi e necrosi istologicamente documentate. Si parla invece di insufficienza epatica fulminante quando l epatite progredisce dall insorgenza dei sintomi all encefalopatia epatica nel giro di 2-3 settimane. [1] Nei Paesi del Nord America e in quelli della costa Sud-occidentale dell America Latina, la prevalenza del virus è minore del 2%, mentre nei Paesi africani e del Sud-est asiatico essa è maggiore dell 8%. Nei Paesi europei e in quelli del Medio Oriente la prevalenza è compresa fra il 2% e il 7%. In particolare, in Italia la prevalenza è del 3%, anche se l incidenza della malattia è diminuita da 12 individui su affetti da HBV del 1985 a 1,3 individui su affetti da HBV del In Italia, infatti, la vaccinazione per l HBV è obbligatoria per i nati dopo il 1991, mentre viene particolarmente consigliata alle persone a rischio, in particolare ai conviventi dei portatori e agli operatori sanitari. [2,3] L epatite virale evolve a uno stato cronico in circa il 90% degli individui in fase perinatale, nel 30-35% dei bambini e in meno del 5% degli adulti. Di costoro, meno dell 1% contrae un epatite fulminante. [4-6] La prevenzione si basa su misure di carattere generale volte a limitare la trasmissione del virus e, principalmente, su misure di immunoprofilassi. Un ruolo molto importante è rivestito dall educazione sanitaria, rivolta sia ai portatori del virus (consapevolezza delle modalità di trasmissione), sia alle persone che sono a rischio di acquisire l infezione per motivi professionali (operatori sanitari) o per fattori comportamentali (tossicodipendenza, promiscuità sessuale). Notevole importanza assume anche l adeguato controllo dei donatori di sangue, per prevenire la diffusione del virus mediante trasfusioni di sangue o di emoderivati. [7,8] In merito all immunoprofilassi attiva, è attualmente disponibile un vaccino per l HBV; si tratta di un preparato sicuro, efficace e a basso costo. [9-11] L immunoprofilassi passiva, in caso di esposizione accidentale (es. puntura con ago contaminato), si basa sulla somministrazione di immunoglobuline umane specifiche contro l HBV, entro 2-4 ore dall esposizione. La protezione fornita dalle immunoglobuline ha una durata di 2-3 settimane. Le immunoglobuline sono inoltre somministrate al momento della nascita ai neonati da madri positive per il virus dell HBV, per ridurre il rischio di trasmissione dell infezione. [12] Il test di screening consiste in esami di laboratorio che hanno come obiettivo l individuazione dei seguenti antigeni: HBsAg, HBV-DNA siero, HBV- DNA tessuto, anti-hbsag, HBeAg, anti-hbcag, e la definizione dei livelli di transaminasi (ALT). Dal punto di vista sierologico, l HBsAg l antigene di superficie del virus dell epatite B appare prima dell insorgenza dei sintomi dell epatite virale e ha un picco durante la malattia conclamata, per poi decli Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

3 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 107 nare fino a livelli non dosabili in 3-6 mesi. L HBeAg, antigene e del virus dell epatite B, l HBV-DNA e la DNA polimerasi compaiono nel siero subito dopo l HBsAg e sono tutti marker dell infezione attiva. Le IgM anti-hbc (l HBcAg è l antigene core dell epatite B) iniziano a essere dosabili a livello sierico subito prima dell insorgenza dei sintomi e contemporaneamente all aumento delle transaminasi. Dopo 3-6 mesi, le IgM sono sostituite da IgG anti-hbc. Lo stato di portatore attivo è definito dalla presenza di HBsAg nel siero da più di 6 mesi dalla prima segnalazione. La sola presenza di HBsAg non comporta necessariamente la replicazione di virioni completi e i pazienti possono essere asintomatici e non presentare danno epatico. Al contrario, la replicazione dei virioni di HBV è caratterizzata dalla presenza persistente di HbsAg, HBeAg e HBV-DNA circolanti, in genere associata a quella di anticorpi anti-hbc e occasionalmente anti-hbs. In questi pazienti può verificarsi un danno epatico cronico. [12,13] La caratterizzazione dei pazienti in base alla positività o negatività degli antigeni e del livello di transaminasi consente di suddividere i pazienti in portatori attivi e portatori inattivi. Inoltre, vengono individuati i pazienti sieroconvertiti, ma con anti-hbcag positivi, che rischiano una riattivazione della replicazione virale, nel caso in cui fossero sottoposti a terapie immunosoppressive. [14] In sintesi, nei soggetti non vaccinati il test di screening è in grado di individuare il virus benché asintomatico, permettendo di porre in atto un trattamento farmacologico che tenga sotto controllo l infezione cronica e riduca le probabilità che il paziente, negli anni, sviluppi uno stato di cirrosi (compensata o scompensata) o di HCC, con notevole riduzione della qualità di vita dei pazienti e con maggiori costi per il sistema sanitario. [15-19] Lo scopo di questo studio è quello di studiare il profilo di costo-efficacia, in termini di costo per QALY guadagnato, attribuibile a un percorso comprendente il test utilizzato per lo screening dell HBV nei pazienti a rischio e l eventuale trattamento degli infettati con la terapia indicata dalle linee guida. Tale programma viene confrontato con una strategia che, non prevedendo il test di screening, contempla il trattamento dei pazienti cirrotici o con HCC. Metodi Struttura del modello L epatite B è una condizione cronica con uno schema di progressione della malattia latente e non lineare nel tempo. Il tempo di sviluppo della cirrosi in una popolazione non trattata può variare dai 10 ai 30 anni. [1-6] Per simulare la progressione della patologia abbiamo costruito un modello di Markov comprendente due bracci: il primo, sperimentale, che chiameremo Strategia Test, contempla l applicazione di una strategia basata sulla somministrazione di un test di screening a una popolazione a rischio e il successivo trattamento dei soggetti positivi; il secondo braccio, di controllo, che chiameremo Strategia No Test, prevede il trattamento dei pazienti cirrotici o con HCC. Il modello di Markov è stato scelto in quanto permette di simulare la storia naturale di una patologia e le modifiche che eventualmente intercorrono a seguito dell implementazione di vari trattamenti; consente inoltre di considerare nello studio coorti di individui dalle caratteristiche anche differenti e osserva l evoluzione della patologia in maniera continua e dinamica. Il modello contempla i vari stadi della patologia epatica associata all HBV cronico, considerando lo stato degli antigeni così come sono individuati dai marcatori del test di screening. La caratterizzazione degli antigeni, infatti, influisce sia sulle probabilità di transizione, sia sulla durata e sulla tipologia dei trattamenti. [20,21] Per costruire il modello e reperire i parametri necessari per la ricostruzione della storia naturale della patologia, abbiamo effettuato un indagine della letteratura utilizzando il motore di ricerca Medline, i cui criteri sono riportati in Appendice. La Figura 1 descrive il modello di Markov costruito per simulare la storia naturale della patologia e le sue modifiche in conseguenza dei trattamenti adottati. Con l implementazione della Strategia Test, la positività (immunotolleranza dopo tutti i marker) può classificare il paziente, a seconda della caratterizzazione degli antigeni, in portatore occulto, portatore inattivo oppure portatore cronico con antigene HbeAg positivo o negativo. Inoltre può essere individuato uno stato di sieroconversione in cui il paziente, dopo avere contratto l infezione da HBV, 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

4 108 Cicchetti et al. Immunotolleranza dopo Test tutti marcatori Portatore occulto T E S T SIEROCONVERSIONE PORTATORE INATTIVO EPATITE CRONICA HBeAg + EPATITE CRONICA HBeAg RISPOSTA VIROLOGICA RESISTENZA N O CIRROSI CIRROSI SCOMPENSATA HCC T E S T TRAPIANTO EXITUS Fig. 1. Modello di Markov. HCC = carcinoma epatocellulare. ha sviluppato gli anticorpi necessari a non fare progredire la malattia. Quest ultimo stato è da tenere comunque presente in quanto, nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamenti immunosoppressivi (es. chemioterapia), l infezione potrebbe riattivarsi. In conseguenza dell infezione cronica, nel tempo il paziente può sviluppare uno stato di cirrosi compensata o scompensata e, in seguito a ulteriore progressione o direttamente, di HCC. Lo stato di cirrosi scompensata o di epatocarcinoma può prevedere l elezione dei pazienti al trapianto di fegato. In uno qualsiasi degli stati descritti il paziente può morire. Nei casi di cronicità dell infezione da HBV, la morte può avvenire soltanto per cause diverse e riconducibili al tasso di mortalità dato dalle tavole ISTAT per l età di riferimento. [22] Nei casi di cirrosi, trapianto e HCC, la probabilità di morte è stata ricavata dalla letteratura. [18-21] I pazienti arruolati nel braccio della Strategia Test entrano nel modello nello stato Immunotolleranza, nel momento in cui viene riconosciuta la positività al test di screening. Una volta avvenuta la classificazione del paziente positivo in base alla caratterizzazione degli antigeni, egli viene trattato secondo la terapia appropriata (descritta in seguito), che avrà come conseguenza l arresto della progressione dell infezione (risposta virologica) o lo sviluppo di resistenza e quindi la modifica della terapia. I pazienti arruolati nel braccio della Strategia No Test entrano nel modello in uno degli stati relativi a cirrosi o HCC. In Appendice è possibile trovare una descrizione completa degli stati contemplati nel modello, in relazione alla caratterizzazione degli antigeni. Per simulare il corso della malattia e condurre le successive analisi, si è utilizzato il pacchetto informatico Microsoft Excel Le probabilità di transizione relative al braccio Strategia Test sono riportate nelle Tabelle I-IV con le relative fonti. Descrizione del braccio sperimentale (Strategia Test): test e trattamenti La Strategia Test prevede un percorso ideale del paziente suddiviso in tre momenti: 2009 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

5 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 109 Tabella I. Strategia No Test: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valore HBeAg + Valore HBeAg Range Distribuzione Fonte Da immunotolleranza a sieroconversione 0,90 0,90 (0,8-0,94) Beta [8] Da portatore inattivo a epatite cronica 0,015 0,085 Pz HBeAg + Beta [8] (0,005-0,02) Pz HBeAg (0,004-0,16) Da portatore inattivo a cirrosi compensata 0,001 0,001 (0,0005-0,005) Beta [8] Da portatore inattivo a HCC 0,002 0,002 (0-0,005) Beta [8] Da epatite cronica a cirrosi compensata 0,03 0,046 Pz HBeAg + Beta [19] (0-0,15) Pz HBeAg (0,035-0,1) Da epatite cronica a HCC 0,003 0,003 (0-0,12) Beta [19] Da epatite cronica a portatore inattivo 0,18 0,18 (0-0,3) Beta [8] Da cirrosi compensata a cirrosi scompensata 0,039 0,039 (0,035-0,1) Beta [18] Da cirrosi compensata a HCC 0,034 0,034 (0,02-0,05) Beta [19] Da cirrosi scompensata a trapianto di fegato 0,25 0,034 Pz HBeAg + Beta [19] (0-0,4) Pz HBeAg (0-0,45) Da cirrosi scompensata a HCC 0,014 0,014 (0,012-0,2) Beta [18] Da HCC a trapianto di fegato 0,3 0,3 (0,2-0,4) Beta [19] Da portatore inattivo a morte 0,003 0,003 (0-0,01) Beta [8] Da epatite cronica a morte 0,001 0,001 (0-0,05) Beta [8] Da cirrosi compensata a morte 0,049 0,049 (1-10) Beta [19] Da cirrosi scompensata a morte 0,19 0,19 (0,06-0,25) Beta [19] Da HCC a morte 0,433 0,433 (0,2-0,6) Beta [19] Da trapianto di fegato a morte 0,069 0,069 (0,02-0,12) Beta [19] Da sieroconversione a morte 0, ,00081 (0-0,001) Beta [24] HCC = epatocarcinoma; pz = paziente. individuazione delle categorie a rischio; individuazione dello stato di malattia; applicazione delle strategie terapeutiche disponibili. [4,23-28] In merito all ultimo punto, un assunzione di base è stata quella di considerare un aderenza della popolazione oggetto dello studio del 100%, che comporta una piena adesione dei soggetti alle varie iniziative di screening e una completa collaborazione dei pazienti con le strutture sanitarie diventando, così, una componente fondamentale ai fini di un risultato atteso positivo. Individuazione delle categorie a rischio L età media degli individui si è assunta essere pari a 35 anni. Riportando alla realtà italiana le categorie a rischio individuate nelle più recenti linee guida internazionali, [4,24] abbiamo ipotizzato di somministrare il test di screening a individui aventi le seguenti caratteristiche: immigrati provenienti dall Africa, Sud-est asiatico, Sud America, Europa Orientale (con l esclusione dell Ungheria); individui facenti uso di sostanze stupefacenti iniettabili; detenuti; individui con infezione HIV o HCV; pazienti in dialisi; donne gravide; individui con transaminasi cronicamente elevate; altre categorie a rischio. Fra costoro abbiamo assunto che la prevalenza fosse del 7%, cioè pari al valore definito da Dienstag, [2] che attribuisce all Italia tale prevalenza fra le categorie a rischio Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

6 110 Cicchetti et al. Tabella II. Strategia Test, trattamento con peg-interferone: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valore Range Distribuzione Fonte Da epatite cronica a risposta virologica per pazienti HBeAg + 0,43 (0,2-0,5) Beta [25-27] Da epatite cronica a risposta virologica per pazienti HBeAg 0,2 (0,1-0,33) Beta [25-27] Da risposta virologica a morte 0, (0-0,001) Beta [25-27] Tabella III. Strategia Test, trattamento con lamivudina: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valori Range Distribuzione Fonte Da epatite cronica a risposta virologica 0,24 (0,1-0,3) Beta [28,29] Da epatite cronica a resistenza 0,23 (0,150-32) Beta [28,29] Da resistenza a morte 0,001 (0-0,01) Beta [28,29] Da risposta virologica a morte 0,00081 (0-0,001) Beta [28,29] Tabella IV. Strategia Test, trattamento con adefovir, entecavir e tenofovir: probabilità di transizione, range di variazione e distribuzione casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valori Range Distribuzione Fonte Da epatite cronica a risposta virologica, pazienti HBeAg + 0,12 (0,05-0,2) Beta [30-34] Da epatite cronica a resistenza, pazienti HBeAg + 0,13 (0,07-0,3) Beta [30-34] Da resistenza a morte, pazienti HBeAg 0,001 (0-0,05) Beta [30-34] Da risposta virologica a morte, pazienti HBeAg + 0,00081 (0-0,001) Beta [30-34] Individuazione dello stato di malattia attraverso test Abbiamo supposto che i pazienti vengano sottoposti a un test che controlli tutti i marker dell infezione e precisamente: emocromo, bilirubina totale e frazionata, PPT, PT, γ-gt, ALT, AST, HBsAg, HBeAg, HBcAg, anti-hbeag, anti-hbeag, anti- HBcAG e HBV-DNA. I pazienti che risultano positivi, a seconda che siano HBeAg positivi-hbeag negativi, sono sottoposti a specifici protocolli di cura. Il modello assume che l efficacia del test sia del 100%, escludendo quindi l eventualità di falsi positivi e falsi negativi. La letteratura di riferimento [4,24,25] descrive la caratterizzazione dei pazienti in base all esito del test di screening e la struttura del test in base al risultato (positivo o negativo) dato dal primo marcatore dell antigene HBsAg. [4,24] Applicazione di strategie terapeutiche disponibili Coerentemente con la letteratura e le linee guida internazionali, [2,4,6,24] il percorso terapeutico del paziente risultato positivo al test anti-hbv è volto: in primo luogo ad acquisire un controllo duraturo dell infezione tramite la terapia con peg-interferone per una durata massima di 12 mesi e in seguito con acidi nucleotidici + nucleosidici (nucleosidic analogue, NA); in secondo luogo a curare l epatite mirando a una persistente riduzione delle transaminasi. In base alle caratteristiche dei trattamenti disponibili, considerando le resistenze, i costi e gli effetti collaterali, è stato possibile costruire un algoritmo di trattamento per i pazienti risultati HBeAg + o HBeAg con transaminasi elevate. Si è ipotizzato che a tutti i pazienti venisse somministrato peg-interferone per 6-12 mesi (a seconda della positività o negatività all HBsAg). A seguito di intolleranza o controindicazioni si è ipotizzato che i pazienti fossero trattati alternativamente con tenofovir, entecavir o adefovir. La Tabella V riassume le principali caratteristiche dei trattamenti previsti nel braccio sperimentale. Sono state riportate le relative fonti di efficacia. [25-34] L algoritmo ipotizzato non tiene conto della condizione di portatore occulto (HBeAg + con ALT nor Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

7 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 111 Tabella V. Principali caratteristiche dei trattamenti previsti nel braccio sperimentale (elaborazione da [25-34] ) IFN Peg-IFN Lamivudina Adefovir Entecavir Tenofovir Indicazione HBeAg +, ALT normali Non indicato Non indicato Non indicato Non indicato Non indicato HBeAg +, epatite cronica Indicato Indicato Indicato Indicato Indicato HBeAg, epatite cronica Indicato Indicato Indicato Indicato Indicato Durata del trattamento HBeAg +, epatite cronica 4-12 mesi 1 anno 1 anno 1 anno 1 anno HBeAg, epatite cronica 1 anno > 1 anno > 1 anno > 1 anno > 1 anno Somministrazione Sottocutanea Orale Orale Orale Orale Effetti collaterali Significativi Trascurabili Possibile tossicità Trascurabili Trascurabili nefrologica Resistenza 20% a 1 anno 0% a 1 anno; 0,1% a 1 anno 0% a 2 anni 70% a 5 anni 29% a 5 anni 0,3% a 2 anni Ipotesi: simile 0,7% a 3 anni a entecavir 0,1% a 4 anni* oltre 2 anni [34] Tipologia delle fonti di efficacia Uno studio di Due studi Due RCT Due studi di fase II [25] e di fase III [28,29] multicentrici [30,31] fase III [32,33] due di fase III [26,27] IFN = interferone; NA = nucleosidic analogue; RCT = randomized controlled trial. * In pazienti già resistenti a lamivudina. NA mali). I pazienti in tale stato, qualora debbano sottoporsi a trattamenti immunosoppressivi (es. assunzione di farmaci chemioterapici), possono andare incontro a replicazione virale. In tali casi le linee guida consigliano, nel caso di immunosoppressione importante, un trattamento profilattico di 4-6 mesi con lamivudina. [35-37] Tale eventualità è stata tuttavia contemplata nel modello matematico da noi elaborato, inserendo, all interno dello stato Portatore occulto, una probabilità di immunosoppressione pari allo 0,001%. Descrizione del braccio di controllo (Strategia No Test) La Strategia No Test prevede il trattamento dei pazienti con cirrosi compensata o scompensata o con HCC. [18] Il trattamento dei pazienti con cirrosi compensata ha il fine di arrestare o rallentare la progressione della malattia e prevenire lo scompenso. Esso prevede: il monitoraggio senza iniziare il trattamento nel caso di HBV-DNA < 200 UI/ml; la somministrazione di interferone in pazienti con HBeAg + e HBV-DNA > 200 UI/ml, giovani, senza ipertensione portale e che non abbiano mai avuto scompensi. Il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata prevede la somministrazione di NA (in particolare adefovir) o, in caso di valutazione positiva del rapporto beneficio/necessità, il trapianto di fegato. Il trattamento dei pazienti con HCC prevede un trattamento chemioterapico volto al rallentamento della progressione della malattia e l eventuale trapianto di fegato, ancora sulla base della valutazione del rapporto beneficio/necessità. [6,22] Valorizzazione delle risorse utilizzate La valorizzazione delle risorse utilizzate per l implementazione dei due bracci in termini di trattamenti, esami clinici, esami diagnostici, ricoveri ordinari, in day-hospital, ambulatoriali, è stata effettuata secondo la prospettiva del sistema sanitario nazionale (SSN) italiano. I costi dei trattamenti farmacologici, legati alla durata, sono stati valorizzati considerando i prezzi al pubblico in Italia, includendo il margine per la distribuzione. [38] Tale valore viene calcolato aggiungendo 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

8 112 Cicchetti et al. Tabella VI. Strategia Test: costo ( ) dei trattamenti, range, durata e distribuzione casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valore (mensile) Range (mesi) Distribuzione Fonte Entecavir 381,916 (0-48) Gamma [38] Lamivudina 60,83 (0-60) Gamma [38] Adefovir 402 (0-60) Gamma [38] Tenofovir 251,06 (0-24) Gamma [38] Peginterferone 765,66 (0-6)* (0-12)** Gamma [38] * Nel caso di HBsAg +. ** Nel caso di HBsAg. al prezzo ex-fabrica i margini di distribuzione (grossista + farmacista) più la tassa sul valore aggiunto. Il SSN rimborsa ai farmacisti la tariffa intera meno una percentuale corrispondente allo sconto che il farmacista deve fare al SSN. Il prezzo considerato nella presente analisi è quello realmente pagato dal SSN, il cui onere è stato dedotto dal Prontuario farmaceutico. La Tabella VI riporta i costi mensili dei trattamenti e il range di variazione relativo alla durata del trattamento adottato. Per quanto riguarda i costi delle prestazioni specialistiche ambulatoriali, si è fatto riferimento alle tariffe nazionali massime definite dal Decreto Ministeriale del 12 settembre 2006 Ricognizione e primo aggiornamento delle tariffe massime per la remunerazione delle prestazioni sanitarie pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 289 del 13 dicembre 2006, con cui si è proceduto ai sensi dell articolo 1 comma 170 della Legge 30 dicembre 2004, n. 311 all aggiornamento delle tariffe massime di riferimento per la remunerazione delle prestazioni e delle funzioni assistenziali con oneri a carico del SSN. [39] Per quanto riguarda l assorbimento di risorse legato alle ospedalizzazioni per cirrosi e HCC, o trapianto di fegato, si è fatto riferimento alle tariffe DRG (Diagnosis Related Group) attualmente in vigore 1. [40] Inoltre, per quanto concerne i costi dei trattamenti per cirrosi, o post-trapianto di fegato, successivi ai ricoveri, si sono richiamati i valori riportati da Sullivan et al. [18] I costi sono stati successivamente attualizzati a un tasso di sconto del 5%. Outcomes I valori relativi all utilità, direttamente dedotti per i vari stadi di progressione della malattia, quelli relativi alle complicanze della malattia epatica e ai pazienti sottoposti a trattamento, sono stati desunti dalla letteratura. [17-19] Questi valori, i cui punteggi sono riportati nella Tabella VII, sono stati utilizzati in studi costo-efficacia in riferimento a studi sull HCV e sull HBV e calcolati con il metodo dell Health Utility Index (HUI). [43] I benefici sono stati attualizzati successivamente a un tasso di sconto del 3,5% 2. Tabella VII. Utilità relative agli stati di salute considerati, range di variazione e variabile casuale utilizzata nell analisi di sensibilità Variabile Valore Range Distribuzione Fonte Portatore inattivo 0,96 (0,86-0,99) Beta [17-19] Epatite cronica 0,91 (0,8-1) Beta [17-19] Cirrosi compensata 0,8 (0,7-0,9) Beta [17-19] Cirrosi scompensata 0,6 (0,5-0,7) Beta [17-19] Trapianto di fegato 0,86 (0,7-0,9) Beta [17-19] HCC 0,73 (0,5-0,8) Beta [17-19] Risposta virologica 1 1 Fisso [17-19] Resistenza al trattamento 0,91 (0,8-1) Beta [17-19] Trattamenti 0, ,99 Fisso [17-19] 1 In particolare i DRG considerati sono stati: il 199, 200, 202, 203 e 480 più la tariffa remunerativa dell espianto di organo da cadavere per trapianto. 2 L orientamento della pratica odierna è quello di scontare costi e conseguenze allo stesso tasso, permettendo, in questo modo, di ridurre gli spazi di arbitrarietà nella conduzione degli studi e, al contempo, di renderli maggiormente confrontabili tra loro, condizione fondamentale per fare della valutazione economica uno strumento concretamente utile ai decisori. [41,42] 2009 Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

9 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 113 Rapporto costo-efficacia La valutazione costo-efficacia del percorso dei pazienti a rischio di epatite B sottoposti a test anti- HBV è stata espressa come rapporto incrementale tra costo ed efficacia (incremental cost-effectiveness ratio, ICER), definito come costo incrementale rispetto all alternativa no test, diviso per il guadagno incrementale di anni di vita corretti per la qualità (quality-adjusted life-years, QALY). È tuttavia da considerare che nei costi incrementali è stata aggiunta anche la quota pro-capite della somministrazione del test di screening a individui, ripartita per i positivi degli arruolati nel braccio sperimentale. Analisi di sensibilità a una via Mediante l analisi di sensibilità abbiamo considerato l impatto sul rapporto costo-efficacia delle singole variazioni dei costi del test, delle prestazioni ambulatoriali e ospedaliere legate all HCC e alla cirrosi compensata e scompensata, dell efficacia del trattamento (in termini di resistenza), delle probabilità di transizione, del costo dei trattamenti e delle utilità. Gli oneri del test e delle tariffe ospedaliere e ambulatoriali, non essendo legati a drivers di assorbimento delle risorse variabili (es. durata del trattamento, posologia ecc.) sono stati fatti variare in maniera deterministica ipotizzando una diminuzione e un aumento delle stesse del 4%. Le probabilità di transizione, i dati relativi alla resistenza (cfr. Tabella II) dei trattamenti e le utilità sono stati fatti variare ipotizzando una distribuzione casuale Beta, mentre per i costi dei trattamenti con peginterferone, adefovir, entecavir, tenofovir, lamivudina e telbivudina, legati alla durata, abbiamo ipotizzato seguissero una distribuzione Gamma. Inoltre, al fine di modellizzare la scelta fra trattamenti alternativi postulata nel braccio sperimentale, i prezzi dei trattamenti sono stati fatti variare secondo una variabile multinomiale che assumesse, in alternativa, valori pari al prezzo annuo di entecavir, tenofovir, telbivudina e adefovir. Tramite l opzione CERCA di Excel il cambiamento dei prezzi è stato fatto corrispondere alla variazione della resistenza del trattamento relativo al fine di evitare che, variando il prezzo di un trattamento, rimanesse fissa la resistenza di un altro, distorcendo quindi l impatto sull ICER della scelta fra trattamenti. I parametri relativi alle distribuzioni sono disponibili nelle Tabelle I-IV, VI e VII, che riportano anche i valori relativi ai parametri utilizzati nel modello e i range di variazione delle variabili casuali ipotizzate nell analisi di sensibilità. I risultati dell analisi di sensibilità a una via sono presentati nella Figura 2 mediante un grafico tornado che è stato elaborato tramite il componente aggiuntivo di Excel TM. Analisi di sensibilità multivariata L analisi di sensibilità multivariata, finalizzata alla costruzione di un set di 1000 scenari che includessero in maniera simultanea le variazioni dei parametri già considerate singolarmente nell analisi a una via, è stata strutturata sulla base di una simulazione Montecarlo condotta grazie al componente aggiuntivo di Excel Poptools. I risultati in termini di ICER forniti da ogni scenario sono stati poi riportati in un piano costo-efficacia permettendo di disporre di una panoramica grafica in termini di dispersione attorno al caso base, nonché della sensibilità complessiva del modello alle variazioni dei parametri. Infine, gli scenari sono stati ordinati su una curva di accettabilità costo-efficacia (cost-effectiveness acceptability curve, CEAC), che indica la risposta del modello in termini probabilistici a un valore soglia di costo-efficacia, espresso in termini di costo per QALY che un decisore può essere disposto a pagare. Risultati Analisi del caso base La Tabella VIII mostra i risultati del modello per quanto riguarda il caso base. Su un orizzonte temporale di 40 anni, ipotizzando di arruolare nel programma di screening individui afferenti alle varie categorie a rischio e ripartendo quindi il costo della campagna di screening sui soggetti positivi, i costi totali del braccio sperimentale del modello ammontano a a fronte di un guadagno di 20,07 QALY. Di contro, i costi del braccio di controllo 2009 Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

10 114 Cicchetti et al. Tabella VIII. Risultati del caso base Costi (dev. std; QALY (dev. std; Costi incrementali QALY incrementali IC 95%) IC 95%) (dev. std; IC 95%) (dev. std; IC 95%) ICER No test 7.939,39 16,63 (2.696; ± 1.679) (1,29; ± 0,08) , /QALY Test ,73 20,07 (9.017; ± 517) (0,74; ± 0,05) (8.303; ± 515) (0,71; ± 0,044) IC = intervallo di confidenza; ICER = incremental cost-effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life-year. ammontano a con un guadagno di 16,63 QALY. Ne deriva che i costi incrementali risultano essere pari a rispetto a un guadagno incrementale di 3,44 QALY a favore del braccio sperimentale. Il rapporto fra costi e QALY incrementali genera un ICER di Il rapporto incrementale tra costo ed efficacia, quindi, è favorevole rispetto al valore usualmente preso in considerazione dal NICE come soglia limite di rimborsabilità e compreso tra ed /QALY. Analisi di sensibilità Il grafico riportato nella Figura 2 evidenzia gli esiti dell analisi di sensibilità a una via, dai quali si evince la sensibilità dei risultati del modello rispetto al cambiamento dei singoli parametri. In particolare, il rapporto costo-efficacia si dimostra più sensibile alle variazioni delle utilità. In caso di massimo aumento delle utilità derivanti dall implementazione del braccio sperimentale, infatti, l ICER varia da 0 a In generale, la variazione dei costi del Peg-Interferone (HBsAg + e Parametri incerti Utilità Costi Peg-Interferone (HBsAg ) Costi Peg-Interferone (HBsAg + ) Costi HCC Costi trapianto Test Costi NA Resistenze NA Probabilità di transizione Fig. 2. Analisi di sensibilità univariata. HCC = epatocarcinoma; NA = nucleosidic analogue Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

11 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 115 HBsAg ), della tariffa relativa all HCC, al trapianto di fegato e al test mostrano un impatto tale che l ICER risulta essere sempre compreso fra /QALY ed /QALY. L influenza sui risultati delle variazioni dei parametri relativi agli NA (durata del trattamento, prezzi in relazione alla scelta del tipo di NA), per esigenze di semplicità, è stata sintetizzata in un unica variabile. L ICER varia fra (6 mesi di durata del trattamento con telbivudina) ed (5 anni di trattamento con adefovir). Nel caso della variabile relativa alle resistenze, invece, l ICER varia fra (trattamento con tenofovir con una resistenza dello 0% a 2 anni) ed (trattamento con entecavir e una resistenza dello 0,7%). In riferimento alle probabilità di transizione, per semplicità e brevità, viene presentato l impatto medio sull ICER della variazione delle probabilità di transizione (Figura 2). Dal grafico si evince come, in media, la variazione delle probabilità di transizione modifichi l ICER fra ed Simulazione Montecarlo I risultati della simulazione Montecarlo vengono sintetizzati nella Figura 3 che mostra la dispersione dei valori dell ICER intorno al caso base. La Figura 4 indica gli stessi valori ordinati in maniera crescente su una curva di accettabilità. Tale curva riflette come, nella quasi totalità (98%) degli scenari ipotizzati, l ICER rimanga al di sotto della soglia di /QALY, mentre nel 70% dei casi esso è inferiore anche alla soglia di /QALY. L intersezione della linea verticale con la CEAC individua la probabilità cumulata degli ICER minori o uguali a quello relativo al caso base; tale probabilità è pari al 50%. Sebbene nell analisi di sensibilità a una via le variazioni dei singoli parametri prevedessero un aumento dell ICER fino a poco meno di /QALY, tali casi hanno una probabilità di verificarsi inferiore all 1%, valore spiegabile con il fatto che, considerando in maniera integrata e simultanea le variazioni di tutti i parametri, esse possono Costi QALY Fig. 3. Piano costo-efficacia. QALY = quality-adjusted life-year Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

12 116 Cicchetti et al. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% ICER P (Costo-efficacia) Fig. 4. Curva di accettabilità. ICER = incremental cost-effectiveness ratio. compensarsi tra loro limitandosi, annullandosi o addirittura invertendosi. Discussione I risultati della nostra analisi indicano che i costi correlati alla combinazione del test più l eventuale trattamento farmacologico somministrato ai pazienti con epatite cronica B sono compensati dai maggiori benefici clinici attesi. In una significativa percentuale di soggetti viene arrestata la progressione della malattia e vengono evitate morbilità che possono essere allo stesso tempo clinicamente rilevanti e costose. Pertanto, i valori di costo-efficacia dell alternativa test rappresentano una modalità di investimento in salute corretta. L efficacia clinica e il profilo sicurezza e appropriatezza dei trattamenti farmacologici inclusi nella Strategia Test del nostro studio forniscono un supporto robusto, dal momento che i dati inclusi sono stati estrapolati da studi di fase II, III e da studi randomizzati e controllati (RCT) utilizzati anche dall EMEA per le decisioni in merito all immissione in commercio dei trattamenti stessi. La prospettiva adottata è quella del terzo pagante. Per quel che concerne la valorizzazione di prezzi e tariffe abbiamo preso in considerazione il contesto italiano tenendo presente il prezzo al pubblico indicato nel Prontuario farmaceutico e le tariffe massime stabilite per la remunerazione delle prestazioni specialistiche-ambulatoriali, riscontrando, peraltro, analogie con la quantificazione dei costi effettuata in studi Nordamericani. [17,19] Per quanto riguarda l analisi dell incertezza, i risultati delle indagini condotte mostrano come, modificando i valori dei parametri in modo coerente con le linee guida internazionali, [44-46] il costo per QALY rientra sempre all interno della soglia di rimborsabilità di solito considerata critica dal NICE ( ). Va sottolineato che il nostro studio presenta diversi limiti, giustificati da esigenze di semplicità e funzionalità. Prima di tutto è bene sottolineare che il modello di Markov suppone che ogni cambio di stato di salute avvenga annualmente, mentre nella realtà la progressione della malattia non ha una cadenza annua. Al fine di ovviare a tale limite abbiamo introdotto una correzione half-cycle, che riduce il tempo di cambiamento di stato della metà, considerando che in media un individuo può cambiare stato di salute al sesto mese. Ancora riguar Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

13 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione 117 do al numero dei cicli ipotizzati, essi coprono un orizzonte temporale di 40 anni. Tale scelta è stata dettata dal fatto che, come riportato nella sezione relativa ai metodi, lo stato di cirrosi o HCC si manifesta in un periodo variabile fra i 10 e i 30 anni dall insorgenza dell infezione da HBV. Tuttavia, la lunghezza dell arco temporale obbliga a fare delle considerazioni in merito alla possibilità che i prezzi dei trattamenti e del test, così come le tariffe DRG, aumentino oltre il 4% ipotizzato nell analisi di sensibilità deterministica. Un ulteriore limite consiste nell avere trattato una popolazione di soli uomini, a causa dell assenza di dati robusti riguardanti la caratterizzazione per genere delle probabilità di transizione. Inoltre abbiamo ipotizzato una prevalenza del 7% su una coorte ipotetica di individui a rischio. Sono state condotte simulazioni di scenari diversi che ipotizzavano anche tassi di prevalenza maggiori, fino a un limite massimo del 10%, ma i risultati in termini di costo/qaly non sono variati significativamente. La coorte ipotetica di individui deriva dal fatto che sembrava irrealistico implementare un programma di screening avendo come base l intera popolazione italiana a rischio e che il numero di individui ipotizzato, in base anche al parere di esperti, è sembrato quello più verosimile rispetto alla realtà di un Azienda Sanitaria Locale o di un Azienda Ospedaliera basata in una grande città. Tuttavia è bene ricordare che, essendo i risultati espressi in termini di costo per QALY, la variabilità del tasso di prevalenza e la numerosità della coorte ipotizzata incidono soltanto sui costi dello screening che, nel nostro modello, sono ripartiti sui soggetti positivi che accedono al trattamento. Ancora, abbiamo ipotizzato che gli individui fossero trattati alternativamente con entecavir, tenofovir o adefovir con una probabilità che seguisse una distribuzione multinomiale che attribuisse valori pari ai prezzi mensili dei singoli trattamenti. Questa scelta è stata dettata dall impossibilità, a oggi, di stabilire una preferenza in termini di costo-efficacia fra i trattamenti. In realtà, da alcuni studi [34] sembrerebbe che tenofovir possa essere considerato come il trattamento da sostituire agli altri NA, ma le poche evidenze di lungo termine e l attuale pratica clinica ci hanno indotto a non adottare questa ipotesi. Si è inoltre supposto che i pazienti non avessero patologie che impedissero la somministrazione dei trattamenti considerati (es. patologie cardiovascolari per i pazienti trattati con Peg- Interferone). Ancora riguardo ai trattamenti, si è ipotizzata un aderenza del paziente al trattamento del 100%; questa assunzione si è resa necessaria dal momento che non è possibile, con le evidenze attualmente disponibili, stabilire un adeguata e robusta relazione fra aderenza ed efficacia del trattamento in termini di minore probabilità di sviluppo di resistenza virologica. Per tale motivo, ipotizzare nell analisi di sensibilità scenari relativi a un aderenza diversa dal 100% avrebbe comportato una sola riduzione dei costi derivante da un minore consumo di farmaci, senza un corrispettivo in termini di minore utilità. Un ulteriore limite riguarda la valorizzazione dell utilità attraverso l HUI. Questi coefficienti, sviluppati in riferimento alla popolazione canadese, sono stati applicati alla popolazione italiana senza considerare le possibile differenze riscontrabili fra le due popolazioni. In merito a ciò, tuttavia, è bene sottolineare come non vi siano, a oggi, coefficienti di utilità che facciano riferimento alla popolazione italiana per cui, in assenza di ipotesi su dati di altre popolazioni, sarebbe impossibile condurre studi che esprimano i risultati in termini di costo per QALY. Inoltre, relativamente alla valorizzazione delle risorse della Strategia No Test, sebbene l uso dei DRG come fonte dei costi ospedalieri non rappresenti la scelta ottimale, esso risulta pressoché obbligato nel contesto italiano. A fronte di questa considerazione, è tuttavia necessario focalizzarsi sui limiti attribuibili all utilizzo di tale sistema di rimborso, che condizionano ulteriormente la nostra analisi, quali la scarsa attenzione alle condizioni di multipatologia, comorbilità e disabilità, nonché l aumento delle dimissioni precoci, improprie e tempestive, fino all incremento dei ricoveri inappropriati. A fronte di quanto appena chiarito, una rilevante caratteristica del nostro modello è l elevata flessibilità. Infatti, qualora le evidenze scientifiche forniscano nuovi dati riguardanti le probabilità di transizione, i costi dei trattamenti nonché la loro efficacia, il modello potrebbe essere facilmente adattato al fine di valutare gli scostamenti dell ICER, e quindi la relativa accettabilità nella pratica clinica, della strategia ipotizzata Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

14 118 Cicchetti et al. Conclusioni In conclusione, la nostra analisi suggerisce che una strategia di screening contro l HBV più l eventuale trattamento farmacologico nei pazienti che, secondo le linee guida internazionali, ne abbiano bisogno, presenta un rapporto costo-efficacia favorevole rispetto a un protocollo alternativo che preveda il solo trattamento dei soggetti affetti da cirrosi o epatocarcinoma. Ci si propone quindi di sensibilizzare i nosocomi a somministrare il test ai soggetti considerati a rischio. Ringraziamenti Questo studio è stato reso possibile da un grant di Gilead Italia. Bibliografia 1. Robbins S, Cotran RS, Kumar V, Collins T. Le basi patologiche delle malattie. VI edizione. Padova: Piccin Editore, Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008; 359: Stroffolini T, Gaeta GB, Mele A. AASLD practice guidelines on chronic hepatitis B and HBV infection in Italy. Hepatology 2007; 46: Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, et al. 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15 Costo-efficacia del test anti-hbv in pazienti ad alto rischio per l infezione Deniz B, Everhard F. Cost effectiveness simulation analysis of tenofovir disoproxil fumarate (TDF), lamivudine (LAM), adefovir dipivoxil (ADV) and entecavir (ETV) in HBeAg negative patients with chronic hepatitis B (CHB) in the USA. Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. October 31-November 4, San Francisco, California, USA 35. Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2007; 46: Marzano A, Angelucci E, Andreone P, et al. Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig Liver Dis 2007; 39: Barclay S, Pol S, Mutimer D, et al. The management of chronic hepatitis B in the immunocompromised patient: Recommendations from a single topic meeting. J Clin Virol 2008; 41: Ricognizione e primo aggiornamento delle tariffe massime per la remunerazione delle prestazioni sanitarie. 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J Health Econ 1997; 16: 1-31 Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Matteo Ruggeri, Policlinico Universitario A. Gemelli, Unità di Valutazione delle Tecnologie, V piano ala F, Università Cattolica del Sacro Cuore, L. go F. Vito 1, Roma mruggeri@rm.unicatt.it Appendice Parole chiave modello di Markov Le frecce indicate nella Figura 1 nell articolo definiscono i possibili passaggi di stato e quindi anche la possibilità di rimanere per più cicli in uno stesso stato di salute. Lo stato di imunotolleranza è definito come uno stato di responsività a un antigene, indotto da una precedente esposizione a quello stesso antigene, e presenta dal punto di vista sierologico le seguenti caratteristiche: HBsAg +, HBV-DNA elevato e transaminasi elevate o normali. Lo stato di sieroconversione, il passaggio dallo stato di sieronegatività allo stato di sieropositività, è caratterizzato dal punto di vista sierologico dalla perdita dell HBsAg, da anti-hbcab + e anti- HBsAb positivo o negativo. Si è considerato tale stato di salute in quanto i pazienti che hanno tale diagnosi sierologica sono a rischio di riattivazione se sottoposti a cure immunosoppressive. Lo stato di portatore occulto è definito dalla persistenza a lungo termine del genoma virale nel tessuto epatico (in alcuni casi anche nel siero) in individui HBsAg negativi (HBsAg, HBV-DNA, antihbc +, antihbs ± ). I portatori occulti possono trasmettere l infezione, se immunosoppressi possono andare incontro a una riattivazione della replicazione virale. L infezione occulta è un fattore di rischio per lo sviluppo dell epatocarcinoma. Lo stato di portatore inattivo definisce sempre una sieroconversione ma presenta una diagnosi sierologica differente e precisamente: perdita dell HBeAg; anti-hbeab + e HBsAg + ; l HBV-DNA può essere basso o assente, le transaminasi presentano valori che rientrano nella norma. Lo stato di epatite cronica con HBeAg + presenta dal punto di vista sierologico HBsAg +, HBeAg +, HBV-DNA elevato, transaminasi elevate. Lo stato di epatite cronica con HBeAg presenta dal punto di vista sierologico HBsAg +, HBeAg, anti-hbeab +, HBV-DNA elevato e transaminasi elevate. Abbiamo considerato sulla base delle linee guida la transizione trapianto di fegato sia da cirrosi scompensata sia dallo stato di salute epatocarcinoma. Letteratura indicizzata su Medline Le parole chiave utilizzate per la ricerca su Medline sono state: Treatments for HBV, Epidemiology of HBV in Europe, Cost utility evaluation of HBV, Cost benefits evaluation of HBV, Cost-effectiveness evaluation of HBV, Economic evaluation of HBV, Markov model of HBV. Sulla base di tali parole chiave si è proceduto a una prima analisi e prima classificazione degli studi. Abbiamo inizialmente preso in considerazione 50 studi. Successivamente abbiamo classificato tali studi in base all argomento. Abbiamo isolato valutazioni economiche sull HBV che riguardavano le vaccinazioni, i donatori di sangue, i metodi diagnostici, gli operatori sanitari, le terapie e i modelli di Markov. Sulla base di tale classificazione abbiamo selezionato: 10 studi che riguardavano la vaccinazione; 7 studi che riguardavano gli operatori sanitari a rischio di HBV; 12 studi che riguardano le terapie da somministrare in caso di HBV; 10 studi che riguardano il vaccino per l epatite B; 8 studi che riguardano il management e la diagnosi della patologia; 3 studi che utilizzavano un modello di Markov. La nostra attenzione si è maggiormente concentrata sui modelli di Markov e quindi sui rispettivi costi, utilità, probabilità di transizione della patologia. Abbiamo inoltre considerato altri studi al fine di definire le terapie e quindi le alternative di trattamento, verificare se alcuni studi avessero precedentemente verificato l efficacia del test di screening e se non fossero state effettuate simulazione analoghe alla simulazione che avevamo progettato Adis Data Information BV.Tutti i diritti riservati. PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2009; 11 (2)

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