Farmacologia Clinica degli Antibiotici

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1 Farmacologia Clinica degli Antibiotici Antonio D Avolio Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacogenetica Università degli Studi di Torino Facoltà di Medicina e Chirurgia, Sezione di Malattie Infettive Ospedale Amedeo di Savoia (Torino)

2 SCOPO: Conoscere le varie classi di antibiotici-antimicotici ed il loro meccanismo di azione Conoscere quali sono i parametri farmacocinetici e farmacodinamici che meglio correlano con l efficacia terapeutica Conoscere l utilità clinica del Therapeutic Drug Monitoring degli antibiotici-antimicotici Conoscere quali sono i principali trasportatori e enzimi coinvolti nell assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci

3 Consumo di antibiotici in Europa espresso come DID (Dose Definita Giornaliera) su 1000 abitanti. Paesi del Sud ed Est Europa hanno i consumi più elevati (rosso) Consumi più bassi nel Nord-Europa e nella Federazione Russa (giallo,verde)

4 PRODUZIONE MONDIALE DI ANTIBIOTICI Le cefalosporine sono gli antibiotici più largamente prodotti nel mondo seguiti da pennicelline, chinoloni e macrolidi.

5 EFFETTO degli AGENTI ANTIMICROBICI sui MICRORGANISMI ANTIBIOTICO: Farmaco, di origine naturale o di sintesi, in grado di rallentare o fermare la proliferazione dei microrganismi. Affinchè l antibiotico sia efficace devono verificarsi 3 EVENTI: 1. Antibiotico raggiunge il sito d azione e si lega a molecole TARGET del batterio (eg: pennicilin binding protein, DNA-girasi, topoisomerasi, ribosomi) 2. Antibiotico occupa un ampio numero di siti attivi 3. Antibiotico occupa il sito d azione per un determinato tempo

6 TOSSICITA' SELETTIVA Capacità degli antibiotici di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche. Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva: 1) Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. Parete cellulare) 2) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline) 3) Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico) N.B. Gli antibiotici antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica.

7 Bersagli degli antibiotici

8 ANTIBIOTICO RESISTENZA E la capacità dei batteri di essere o di diventare resistenti nei confronti degli antibiotici. Maggior problema dell antibiotico-terapia Problema di grande attualità e di profondo impatto pratico Condiziona la scelta, l impiego, il futuro della chemioterapia Inizia con la nascita della chemioterapia e ne segue costantemente il decorso

9 EARRS 2007

10 EARRS 2007

11 EARRS 2007

12 MECCANISMI DELL ANTIBIOTICO RESISTENZA I meccanismi attraverso i quali può instaurarsi una resistenza antibiotica sono: ridotta permeabilità cellulare aumentato efflusso alterazione del bersaglio produzione di enzimi inattivanti

13 IL THERAPEUTIC DRUG MONITORING DEFINIZIONE: Il monitoraggio terapeutico dei farmaci è un processo che consiste nell'utilizzare le concentrazioni dei farmaci nei liquidi biologici, i principi della farmacocinetica e i criteri della farmacodinamica per ottimizzare la terapia farmacologica del singolo individuo ridurre i rischi di effetti collaterali, o tossici, ed aumentare, quindi, i benefici dati dal farmaco al paziente. MIGLIORARE L EFFICACIA E RIDURRE LA COMPARSA DI RESISTENZA

14 TDM e TERAPIA ANTIBIOTICA: Correlare l efficacia e la tossicità di un farmaco con le concentrazioni plasmatiche Studiare le interazioni con altri farmaci co-somministrati Valutare l efficacia e la tossicità in pazienti con alterazioni fisiopatologiche ( epatopatia, insufficienza renale, gravidanza, ecc.) Valutare l efficacia e tossicità in popolazioni speciali (anziani, neonati)

15 FARMACOCINETICA (PK): studia quantitativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci. FARMACODINAMICA (PD): è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull'organismo, ed il loro meccanismo d'azione. Essa esprime la relazione tra l esposizione al farmaco e l outcome clinico MISURA DELL ATTIVITA ANTIBATTERICA IN VITRO: MIC: Minimum Inhibitory Concentration MBC: Minimum Bactericidal Concentration Killing Activity: Concentration dependent killing and time dependent killing Persistent Effect o Post Antibiotic Effect (PAE): Soppressione persistente della crescita batterica dopo esposizione al farmaco.

16 PARAMETRI FARMACOCINETICI Cmax Cmin Ctrough Tempo di emivita Clearance: capacità che ha l organismo di espellere le molecole AUC Volume di distribuzione:quanto il farmaco è distribuito nei tessuti??? capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell'organismo.

17 VARIABILITA dei PARAMETRI PK Caratteristiche Chimico-Fisiche del FARMACO Età e peso:età > 20 anni, funzionalità renale si riduce dell 1% ogni anno Compromissione della funzionalità renale: Stress fisiologico: concentrazione della proteina di fase acuta α1-glicoproteina acida durante lo stress fisiologico (interventi chirurgici, colite ulcerosa); il legame di diversi farmaci (p. es., il propranololo, la chinidina, la disopiramide) a questa proteina, volume apparente di distribuzione Malattie epatiche Interazioni farmacologiche Dosaggio: modificazioni della dose, della frequenza di somministrazione o della durata della terapia alterano la cinetica di un farmaco.

18 Farmacocinetica Scelta farmaco e dose MIC Efficacia

19 MIC:Minimal Inhibitory Concentration MIC è la più bassa concentrazione di farmaco alla quale non si osserva una crescita batterica per ore a 35 C nel terreno. In clinica è la misura della potenza di un farmaco Metodi per diluizione Determinazione della MIC k Preparazione di diluizioni seriali di antibiotico MIC = 2 μg/ml Seminazione dell inoculo nel terreno Incubazione a 35 C per ore Valutazione della torbidità delle provette Le provette con maggiore torbidità sono quelle con minore concentrazione di antibitoco

20 D. Andes/ Drug Resistance Updates 7 (2004)

21 Parametri PK/PD predittivi di EFFICACIA Cmax/MIC ratio AUC/MIC ratio T>MIC Penicelline Cefalosporine Aztreonam Carbapenemi Tribactamici Macrolidi Clindamicina Oxazolidinoni Flucitosina Aminoglicosidi Fluorochinoloni Daptomicina Vancomicina Teicoplanina Amfotericina B Aminoglicosidi Fluorochinoloni Daptomicina Vancomicina Chetolidi Quinopristina-dalfopristina Tetraciclina Fluconazolo

22 Aminoglicosidi, fluorochinoloni, ketolidi, metronidazolo, amfotericina-b B-lattamici, macrolidi, clindamicina, glicopeptidi, tetracicline, trimetoprim, linezolid e flucitosina. Concentration dependent killing Time dependent killing Alte concentrazioni determinano un aumento dell attività microbiologica Attività microbiologica dipende in modo primario dalla durata dell esposizione al farmaco, alte concentrazioni di farmaco non eliminano il batterio meglio di basse concentrazioni

23 Concentration dependent killing Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, aminoglicosidi Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione raggiunta in sede d infezione Scarsa diffusibilità nelle cellule Basso legame farmacoproteico Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente a ritardata Eliminazione Somministrazione a dosaggi elevati Lunghi intervalli di tempo Dose unica nell arco della giornata

24 Time dependent killing Tempo-dipendenti Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza in sede d infezione di concentrazioni efficaci Molecole idrosolubili Eliminazione renale o biliare Elevata tollerabilità Brevi intervalli tra le somministrazioni Infusione continua

25 Classificazione in CLASSI AMINOGLICOSIDI CHINOLONI Beta-LATTAMICI GLICOPEPTIDI OXAZOLIDINONI LIPOPEPTIDI

26 Classificazione secondo lo SPETTRO Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività. Lo spettro d'azione sarà: d AZIONE ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi medio: la molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram negativi ristretto: la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi

27 GRAM (-) STRATO ESTERNO: responsabile della mancata penetrazione intracellulare di molti antibiotici, formato da lipopolisaccaridi STRATO INTERMEDIO: lipoproteine e proteine STRATO INTERNO: (a contatto con la membrana citoplasmatica) formato da peptidoglicano

28 GRAM (+) parete cellulare è costituita da uno spesso strato di peptidoglicano, ac.teicoici, lipidi, polisaccardi e proteine

29 Gram-positivi Gram-negativi

30 Classificazione secondo il TIPO di AZIONE batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri. Si definisce battericida l'antibiotico il quale dopo 24 h di contatto "in vitro"determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0,01%. L'azione batteriostatica o battericida di un antibiotico dipendono dal meccanismo d'azione. Saranno battericidi gli antibiotici che agiscono su strutture fondamentali per la cellula batterica quali: la parete o gli acidi nucleici.

31 ANTIBIOTICI e PROFILASSI IN CHIRURGIA Somministrazione di farmaci antimicrobici prima che si verifichi, a causa dell intervento, la contaminazione batterica del campo operatorio. Il suo scopo è unicamente quello di prevenire eventuali infezioni del sito chirurgico.

32 Il tempo di somministrazione della prima dose deve essere tale che una concentrazione battericida del farmaco sia presente nel sangue e nei tessuti nel momento dell incisione della cute e permanga per tutto il tempo dell intervento.

33 Fattori rischio (intervento) corpi estranei nel sito operatorio; drenaggi chirurgici; tecnica chirurgica: - scarsa emostasi; - mancata chiusura di spazi morti; - traumi tissutali.

34 Una grande percentuale di antibiotici (dal 30 al 50%) somministrati negli Stati Uniti viene impiegata per prevenire infezioni piuttosto che per trattare infezioni già in atto. Questa abitudine è responsabile di alcuni dei più clamorosi esempi di uso inappropriato di questi farmaci. Goodman & Gilman: Le basi Farmacologiche della Terapia

35 ANTIFUNGINI Un antimicotico o antifungino è un prodotto capace di inibire la crescita degli organismi fungini, quali LIEVITI ed IFE. La presenza di infezioni cutanee di difficile eradicazione spontanea e la comparsa di nuove patologie associate a stati di immunocompromissione sostenute da funghi, richiede l'uso di farmaci in grado di colpire selettivamente le cellule fungine infettanti senza avere effetti tossici per l'organismo ospite. Come per antibiotici, gli antimicotici hanno come bersaglio le caratteristiche peculiari che differenziano le cellule fungine dalle cellule animali. Azione sulla sintesi della parete cellulare: ECHINOCANDINE POLIOSSINE Azione sulla membrana cellulare: AZOLI POLIENICI ALLILAMINE Azione sul metabolismo fungino: ANTIMETABOLICI

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37 AZOLI FARMACI: Itraconazolo (Sporanox), voriconazolo (Vfend), fluconazolo (Diflucan), posaconazolo MECCANISMO D AZIONE: I farmaci azolici bloccano la sintesi dell'ergosterolo, componente indispensabile delle membrane dei funghi, per azione selettiva su un Citocromo P450 fungino. Fungistatici Vengono impiegati nelle micosi sistemiche o cutanee, agiscono anche su vari tipi di Candida, dermatofiti e Aspergillus.

38 Genotipo di CYP2C19 è correlato con le Ctrough plasmatiche di voriconazolo. Pazienti che presentano l enzima non perfettamente funzionante hanno più alte concentrazioni di farmaco e sono considerati poor metabolizer alto rischio di presentare tossicità o bassa efficacia

39 Ctrough > 2 ug/ml associata con efficacia terapeutica, tale valore è il limite più basso di concentrazioni che assicura un adeguata efficacia terapeutica Effetti tossici a livello epatico osservati in pazienti con Ctrough > 6 ug/ml Il monitoraggio delle Ctrough di voriconazolo è importante per migliorare l efficacia e evitare danni epatici in pazienti ematologici.

40 RANGE TERAPEUTICI TRIAZOLICI ITRACONAZOLO Ctrough > 250 ng/ml in profilassi (efficacia) Ctrough > 1000 ng/ml in terapia (efficacia) POSACONAZOLO Ctrough > ng/ml in profilassi (efficacia) Ctrough > 1000 ng/ml in terapia (efficacia) VORICONAZOLO Ctrough > 1000 ng/ml in profilassi (efficacia) Ctrough > 2000 ng/ml in terapia (efficacia) Ctrough > ng/ml (tossicità)

41 Trasportatori/ Antibiotici Distribuzione tissutale Es:MDR1 a livello intestinale modula l assorbimento dei farmaci somministrati per via orale. OCT e OATP mediano il trasporto dei farmaci dalla vena portale all epatocita dove avviene il metabolismo OAT a livello renale regola la secrezione dei farmaci Interazioni tra farmaci Es: Inibizione di alcuni trasportatori è alla base di molti fenomeni di interazione farmacologica Tossicità Es: accumulo dei farmaci nel rene mediato da OAT Variabilità inter-individuale dell outcome clinico

42 Trasportatori e antibiotici (Ho et al. 2005) Fluorochinoloni (MRP2) Fluorochinoloni (MDR1, OAT1) B-lattamici (OAT1, PEPT2, OAT3) Fluorochinoloni (MDR1)

43 Dieci classi di antibiotici e non ne rimase nessuno Secondo i dati presentati dall ISS - solo un italiano su due sa cos è un antibiotico e, ciononostante, ben il 44% del 57% di italiani che nel 2007 hanno assunto antibiotici lo ha fatto senza che il farmaco fosse prescritto da un medico. -Ugualmente preoccupante è la percentuale (44%) di chi ha utilizzato antibiotici per curare infezioni ma lo ha fatto in modo scorretto; in particolare, il 29% vi è ricorso in caso di influenza ed il 14% per il raffreddore. Inoltre, l Italia è uno dei paesi dove maggiore è il consumo di antibiotici (preceduta solo da Francia, Grecia e Cipro) e, come dato peculiare, dove più elevata è l utilizzazione di antibiotici a largo spettro, quali cefalosporine e chinoloni. Campagna di comunicazione per un uso corretto degli antibiotici - I risultati del sondaggio dell'istituto Superiore di Sanità.