Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali? costi vantaggi e svantaggi

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1 Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali? costi vantaggi e svantaggi Daniela Poli 8 novembre 2013

2 Dabigatran: Studio RE-LY settembre 2009 Dal 3/11/10 Dabigatran è commercializzato in Canada e USA Aprile 2011 approvato da EMEA Giugno 2013 in G.U. la commercializzazione in Italia Settembre 2013 in G.U. la commercializzazione di Rivaroxaban

3 Vantaggi VKA NAO Meccanismo d azione indiretto diretto Inizio dell effetto lento rapido Fase d induzione necessaria non necessaria Relazione dose/effetto non prevedibile prevedibile Farmacodinamica non lineare lineare Dose terapeutica variabile fissa Interazioni con il cibo Si No Interazioni con I farmaci frequenti rare Controllo di laboratorio necessario non necessario Emivita lunga breve

4 Svantaggi VKA NAO Controllo di laboratorio necessario non necessario Verifica dell efficacia Si No Verifica della compliance mediante il laboratorio possibile dubbia Accumulo in pazienti con IR No Si Antidoto Si No Costo basso elevato Esperienza d uso ampia limitata

5 Ottobre 2011

6 Guida alla terapia con anticoagulanti orali XII Edizione 2013

7 Quali pazienti trasferire ai NAO -Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials -problemi logistici nella gestione della terapia con VKA -difficoltà alla conduzione della terapia con VKA (TTR<55%) (vedi PT) -alto rischio per stroke (recidiva in VKA) -storia di emorragia intracranica -Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci

8 Quali pazienti trasferire ai NAO -Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials -problemi logistici nella gestione della terapia con VKA -difficoltà alla conduzione della terapia con VKA (TTR<55%) (vedi PT) -alto rischio per stroke (recidiva in VKA) -storia di emorragia intracranica -Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci

9 Quali pazienti mantenere in trattamento con farmaci VKA Pazienti con alta qualità clinica (TTR> 70%) Pazienti con insufficienza renale severa (egfr<30 ml/min) Pazienti con storia di dispepsia (nausea, vomito e diarrea incluse) Valutare attentamente l uso di dabigatran in pazienti con pregresso infarto miocardico

10 If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days. Gestione dei pazienti attualmente in trattamento con VKA Come passare ad un NAO Se INR <2, si può passare subito al nuovo farmaco. Se INR è compreso tra 2.0 e 3.0, si interrompe warfarin e si comincia il nuovo farmaco dopo 2 giorni. Se INR è >3.0 interrompere warfarin e controllare INR dopo 2 giorni.

11 Quanto tempo dovrebbe passare tra la sospensione dei NAO ed un intervento chirurgico elettivo? Creatinina clearance Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Chirurgia a basso rischio Chirurgia ad alto rischio Chirurgia a basso rischio Chirurgia ad alto rischio Chirurgia a basso rischio 80 ml/min 24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h ml/min 36 h 72 h 24 h 48 h 24 h 48 h ml/min 48 h 96 h 24 h 48 h 24 h 48 h 15-30ml/min Non indicato Non indicato 36 h 48 h 36 h 48 h Chirurgia ad alto rischio, Heidbuchel H et al. Europace, 2013

12 Farmaco meccanismo Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Atorvastatina Verapamil Diltiazem Chinidina Amiodarone Competizione con P-gp e inibizione CYP3A4 Competizione con P-gp e debole inibizione CYP3A4 Competizione con P-gp e debole inibizione CYP3A4 Competizione con P-gp Competizione con P-gp +18% Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto % (ridurre la dose e assumere insieme) Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance ml/min) Nessun effetto + 40% Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance ml/min) +50% Nessuna informazione ad oggi + 50% % Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance ml/min) % Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi Dronedarone Competizione con P-gp e inibizione CYP3A4 Ketoconazolo, Competizione con % % Fino a + 160% itraconazolo, voriconazolo, P-gp, inibizione BCRP a CYP3A4 posaconazolo Fluconazolo Moderata inibizione CYP3A4 Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 42% (se somministrazione sistemica) Ciclosporina, Tacrolimus Claritromicina, eritromicina Inibitori delle proteasi HIV (ritonavir etc) Competizione con P-gp Competizione con P-gp e inibizione CYP3A4 Competizione con P-gp, competizione o induzione BCRP e inibizione CYP3A4 Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 50% % Nessuna informazione ad oggi % Nessuna informazione ad oggi Forte potenziamento Fino a + 153% Rifampicina, Erba si San Giovanni, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital Competizione con P-gp, induzione di BCRP e CYP3A4/ -66% -54% Fino a -50% Antiacidi Digossina CYP2J2 Ridotto assorbimento gastrointestinale Competizione con P-gp % Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto Heidbuchel 2013

13 Attenzione: -in soggetti di peso corporeo < 60 Kg quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE -in soggetti di età> 75 anni quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE -Dabigatran deve essere sempre usato alla dose ridotta in soggetti di età >80 anni

14 I Visita Raccolta anamnestica su cartella informatizzata, esame obiettivo, valutazione delle patologie concomitanti e dei trattamenti in corso, informazione/formazione del paziente Prelievo di sangue (emocromo, PT, aptt, creatinina, AST, ALT) Educazione/formazione sanitaria Controllo della funzione renale Rilevare eventuali controindicazioni al trattamento con NAO (insufficienza renale/epatica; difetti emostatici ) Organizzare corsi periodici per il paziente e/o i familiari, anche in collaborazione con le associazioni dei pazienti Ogni 3-6 mesi in caso di insufficienza renale moderata. Una volta all anno se funzione renale nella norma Controlli clinici periodici Entro un mese dall inizio del trattamento e, successivamente, ogni 3-6 mesi. Valutazione della corretta assunzione del farmaco Interventi chirurgici/manovre invasive Valutazione dell aderenza al trattamento. Eventuale conteggio delle compresse. Procedere secondo quanto riferito nei paragrafi precedenti indicando tempi di sospensione ed eventuale bridging con la terapia eparinica. Prevedere il controllo dell assetto emostatico e il dosaggio farmacologico dell anticoagulante utilizzato

15 Complicanze Condividere le strategie terapeutiche all interno della realta ospedaliera. Procedere secondo quanto gia indicato nei paragarafi precedenti. Prevedere il controllo dell assetto emostatico e il dosaggio farmacologico. Rilevare posologia, data e ora dell ultima somminitrazione del farmaco anticoagulante Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute Rivalutare i pazienti in caso di: complicanze, cambiamenti dello stato di salute o dei trattamenti farmacologici. Dosaggio farmacologico NAO Oltre alle precedenti condizioni (complicanze, chirurgia, manovre invasive) il dosaggio dell attivita anticoagulante del farmaco utilizzato e indicato in caso di: insufficienza renale, insufficienza epatica, terapie concomitanti interferenti, eta >75aa, in associazione al controllo della funzione renale

16 Quale NAO?

17 Strengths and weaknesses of NOAs for stroke prevention in AF Strengths Dabigatran 150 Less stroke/systemic embolism Less life threatening bleeding Less intracranial bleeding Less drug interaction (no cytochrome metabolism) Less protein binding (dialyzable) Dabigatran 110 Less major bleeding Less life threatening bleeding Less intracranial bleeding Probably few drug interaction (no cytochrome metabolism) Less protein binding (dialyzable) RIvaroxaban Robust design of phase III study Once daily (better compliance) Predominant non renal excretion Effective in elderly and high risk patients Less intracranial bleeding Apixaban Robust design of phase III study Less stringent exclusion criteria Less stroke/systemic embolism Predominant non renal excretion Less intracranial bleeding Reduction in total mortality Weaknesses No antidote More bleeding in elderly >75 yrs of age and at increasing CHADS2 score GI bleeding GI side effects Possible ( although small) increase in myocardial infarction Predominant renal excretion Tested in low risk population No antidote GI side effects Tested in low risk population No antidote Possible reversal by prothrombin complex concentrates (31) GI bleeding Possible drug interaction (via cytochrome metabolism) No antidote Tested in Low risk population Possible drug interaction (via cytochrome metabolism) (Pengo V. et al, 2012)

18 AIFA CONCEPT PAPER I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione di ictus e tromboembolismo sistemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. «Poiché vi èancora una limitata esperienza con questi agenti, il rispetto rigoroso delle indicazioni approvate dalle agenzie regolatorie e un'attenta sorveglianza post marketing sono fortemente raccomandate.»

19 Un solo criterio è sufficiente per prescrivere Pradaxa FA non valvolare 1) CHA2D2-VASc > 1 1) HAS-BLED >3 2) TTR < 70 % 3) Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire controlli di INR

20 Un solo criterio è sufficiente per prescrivere Xarelto FA permanente CHA2D2-VASc >3 HAS BLED >3 TTR<60 % Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire controlli di INR

21 NoNoSì INDICAZIONI TERAPEUTICHE XARELTO Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto Diagnosi confermata mediante esame ecodoppler arti inferiori nelle 48 ore precedenti *: Terapia con Eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata o fondaparinux *:

22 I costi

23 FCSA Euro paziente/anno Biskupiak J et al. JMCP 2013

24 The Achilles heel of the NOACs for major bleeding appears to be the gastrointestinal (GI) tract. Thromb Haemost, 2013

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26 NOACs and GI bleeding: prevention strategies Desai J, Thromb Haemost 2013

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28 Characteristics of the 1,034 patients with 1,121 major bleeding events and reviewed narratives Majeed A, Circulation 2013

29 Number of bleeding events according to bleeding site Majeed A, Circulation 2013

30 Hemostatic products used for major bleeding, as derived from the RE-LY database Majeed A, Circulation 2013

31 Short-term consequences of major bleeding, as derived from the RE-LY database Majeed A, Circulation 2013

32 JMCP, 2013

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34 Cost of Stroke in Patients with AF Receiving Warfarin: (per-patient cost of management) anticoagulation clinic $1,485 routine medical care (*) $3,710 patients not receiving any oral anticoagulation $3,778 (*) Including the costs necessary to treat complications if half of the patients who were not receiving warfarin were to receive well-controlled warfarin, approximately 19,000 strokes per year would be prevented, and $1.1 billion would be saved in direct costs...if half of the patients receiving warfarin in routine medical care were to have their warfarin optimized, 9,000 strokes and 29,000 bleeds would be prevented, at a savings of $1.3 billion.

35 ..When considering the cost implications of anticoagulants for stroke prophylaxis in patients with AF, the costs of monitoring warfarin and the costs of the consequences of suboptimal anticoagulation must be considered. Cost-effectiveness studies comparing newer anticoagulants to warfarin have been largely based on clinical trial data and decision-analysis models. The direct application of these results to the real-world setting will require further assessment. JMCP, 2013