Diabete, l epidemia del 21 secolo: Nuove opzioni terapeutiche all orizzonte, nuove opportunità per gli investitori nel

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1 7 settembre 2012 Diabete, l epidemia del 21 secolo: Nuove opzioni terapeutiche all orizzonte, nuove opportunità per gli investitori nel Il diabete è una patologia metabolica caratterizzata da una produzione insufficiente di insulina da parte del pancreas o da una ridotta risposta delle cellule del corpo all insulina disponibile. È ormai evidente il legame con la sovralimentazione tipica della dieta occidentale nonché l impatto sulle popolazioni dei mercati emergenti L industria delle biotecnologie sta indirizzando la ricerca verso lo sviluppo di farmaci innovativi. Il diabete è una patologia metabolica caratterizzata da una produzione insufficiente di insulina da parte del pancreas o da una ridotta risposta delle cellule del corpo all insulina disponibile. Questo porta ad un aumento dei livelli di zucchero nel sangue, associato a un elevato tasso di mortalità e a un aggravamento della sintomatologia, specie nei casi più gravi. In questo articolo ci concentreremo sul diabete di tipo II, descritto anche come diabete a esordio in età adulta, che rappresenta il 90% di tutti i casi di diabete. Gli osservatori sono rimasti sconcertati dal vertiginoso aumento dell incidenza di questa patologia e hanno avanzato diverse ipotesi sulle possibili cause (l invecchiamento della popolazione è ovviamente ritenuto il fattore principale). È oggi ampiamente accettato che il principale responsabile della patologia è lo stile di vita più sedentario associato a una nutrizione altamente calorica e ad elevato contenuto di zuccheri raffinati. Il diabete può essere definito una patologia legata alla prosperità? Sì e no: sì, in quanto legata alla sovralimentazione caratteristica delle abitudini alimentari occidentali no, in quanto colpisce in modo non proporzionale le persone socialmente svantaggiate. Quest ultima osservazione non costituisce necessariamente una contraddizione, dal momento che possibilità economiche limitate spesso inducono ad abitudini da fast food. Di contro, le popolazioni dei mercati emergenti si sono dovute adattare a carestie ricorrenti nel corso degli ultimi secoli, il che potrebbe aver favorito la sopravvivenza di individui il cui organismo economizza le calorie disponibili e accumula prontamente riserve di energia. Pertanto, se una generazione adotta le abitudini legate allo stile di vita occidentale, il risultato diventa subito allarmante. Sulle isole Marshall, nell Oceano Pacifico oltre un quarto della popolazione è diabetico. Ma non è necessario andare così lontano per comprendere la gravità del problema. In una relazione pubblicata in rete nel giugno 2011 dall accreditata rivista medica The Lancet, vengono riportati i risultati di uno studio approfondito in cui l incidenza del diabete a livello mondiale è stata stimata a 347 milioni di pazienti, in netta crescita rispetto ai 153 milioni calcolati nel La prevalenza (cioè la grande diffusione della malattia) tra le donne è notevolmente aumentata in questo periodo, passando dal 7,5% al 9,2% della Dexia Asset Management Vedi la nota legale alla fine del documento Data dell editoriale: 29 agosto 2012

2 popolazione adulta. Nel 2030 il numero dei pazienti potrebbe toccare l esorbitante cifra di 552 milioni in tutto il mondo. Se non trattato, il diabete peggiora rapidamente inducendo l insorgenza di gravi problemi cardiovascolari. Questa patologia, inoltre, può essere considerata una delle cause principali di cecità, insufficienza renale, e amputazione degli arti inferiori. Cosa si può fare per arrestare questo problema sanitario che sta assumendo dimensioni sempre maggiori? Evidenze empiriche dimostrano che le persone sono restie a modificare il proprio stile di vita e le proprie abitudini alimentari, pertanto gli approcci farmacologici restano la prima linea di difesa. Un ovvia soluzione consiste nella somministrazione di insulina ai pazienti ed effettivamente la terapia insulinica è un fondamento del trattamento antidiabetico da quando il Dr. John Banting ha iniziato ad estrarre l insulina dal pancreas degli animali nel 1922 (lavoro che gli ha valso il premio Nobel). Oggi l insulina è prodotta prevalentemente utilizzando la tecnica del DNA ricombinante1. Malgrado gli evidenti vantaggi, la terapia insulinica presenta anche effetti negativi: oltre a provocare un aumento ponderale nei pazienti trattati, esiste il grave sospetto che possa favorire l'insorgenza del cancro. La modalità di somministrazione (iniezione) non è ideale, il dosaggio è difficile e la terapia insulinica talvolta induce una riduzione eccessiva delle concentrazioni di zucchero o ipoglicemia, che può portare al coma o anche alla morte. Una delle scoperte fondamentali degli ultimi due anni è stata la produzione di analoghi ricombinanti del peptide 1 simil glucagone, comunemente noto come GLP-1. Questo ormone è prodotto dal corpo in risposta alla presenza di nutrienti e a sua volta stimola la produzione di insulina da parte del pancreas. Il GLP-1, inoltre, promuove la motilità gastrica e fa aumentare la sensibilità delle cellule all insulina. Gli specialisti del diabete Novo Nordisk sono riusciti a sviluppare un analogo del GLP-1 a monosomministrazione giornaliera, chiamato Victoza. I vantaggi dell industria delle biotecnologie Anche l industria biotecnologica ha avuto un ruolo cruciale nello sviluppo di questa nuova classe di farmaci, sia con Amylin Pharmaceuticals che con Human Genome Sciences, che hanno scoperto analoghi del GLP-1 a somministrazione settimanale. Il farmaco prodotto da Amylin, il Bydureon, è stato identificato originariamente nella saliva di una lucertola velenosa (Gila monster) originaria degli USA e del Messico. Tanto Amylin quanto Human Genome Sciences sono state recentemente acquistate da una importante casa farmaceutica, con Amylin venduta all esorbitante cifra di 7 miliardi di dollari. Tuttavia, essendo dei peptidi, gli analoghi del GLP-1 devono essere iniettati e la maggior parte dei pazienti ovviamente preferisce prendere una pillola per trattare la propria patologia. Anche in questo caso, le case farmaceutiche e biotecnologiche hanno vinto la sfida. Il GLP-1 naturale umano viene rapidamente degradato nell organismo ad opera di un enzima chiamato DPP- IV (l emivita2 del GLP-1 è di appena 2 minuti). La logica indurrebbe a dedurre che inibendo l enzima DPP-IV i livelli di GLP-1 dovrebbero restare più elevati per un periodo maggiore, migliorando di conseguenza il controllo del glucosio. Ed effettivamente sono stati sviluppati moltissimi farmaci a base della piccola molecola DPP-IV (a somministrazione orale) e Januvia (Merck) è stato il primo farmaco a ricevere l approvazione FDA (Food and Drug Administration - USA) nel 2006 (oggi, Januvia e le sue co-formulazioni hanno una licenza che vale molti miliardi di dollari). La compagnia biotecnologica OSI Pharma riceve una royalty sulle vendite di tutti gli inibitori del DPP-IV in nome della propria inattaccabile proprietà intellettuale su questo target (OSI è stata acquistata da Astellas nel 2010 a un prezzo vantaggioso). L ultima aggiunta al gruppo dei DPP-IV è Alogliptin, un inibitore del DPP-IV, prodotto da Takeda (nome commerciale Nesina) che è stato approvato in Giappone ed è in attesa di approvazione (si spera) negli Stati Uniti e in Europa. Per le 1 La tecnica del DNA ricombinante permette di legare materiale genetico (DNA) derivante da più organismi, creando così una specifica linea cellulare (a es. basata su cellule di lievito) in grado di produrre il farmaco desiderato. 2 Per emivita si intende il tempo necessario a una molecola per dimezzare la sua concentrazione, misurata all inizio di tale periodo di tempo. Dexia Asset Management Vedi la nota legale alla fine del documento Data dell editoriale 29 agosto /5

3 stesse ragioni di proprietà intellettuale (vedi OSI Pharma) la compagnia biotecnologica statunitense Furiex Pharma riceve una royalty su tutte le vendite di Nesina. È comunque frustrante che l efficacia di gran parte dei farmaci per il trattamento del diabete tenda a essere erosa dalla costante progressione della malattia. Questo ha portato allo sviluppo di co-formulazioni di numerosi farmaci in cui l effetto aggiuntivo dei diversi meccanismi di azione favorisce un incremento dell efficacia finale. La maggior parte dei pazienti utilizza i farmaci approvati in sequenza, iniziando solitamente con quelli a somministrazione orale e continuando con gli analoghi del GLP-1 e la terapia insulinica man mano che la malattia progredisce. Per questo motivo la comunità medica avverte un'urgente necessità di nuove opzioni terapeutiche e, ancora una volta, questa richiesta non è caduta nel vuoto. Non sarebbe bello se si potesse semplicemente filtrare lo zucchero in eccesso dal sangue? Di fatto, i nostri reni svolgono esattamente questa funzione e rimuovono circa 160 grammi di glucosio dal sangue ogni giorno. Tuttavia, dopo milioni di anni di vita da cacciatori/coltivatori in un contesto di lotta per la sopravvivenza, il nostro corpo ha imparato a non sprecare calorie e, di conseguenza, tutto lo zucchero è riciclato attraverso il cosiddetto trasportatore sodio glucosio-2 (abbreviato come SGLT-2), un canale situato nei reni. Bloccando questo antico meccanismo, gli scienziati hanno offerto una nuova speranza alla lotta al diabete. Bristol Meyers e Astrazeneca sono state le prime società a richiedere l approvazione di un cosiddetto inibitore del SGLT-2, ma l indizio di un piccolo segnale tumorale rilevato nelle sperimentazioni cliniche e una certa tossicità epatica può mettere a repentaglio le prospettive commerciali e normative del farmaco, almeno negli Stati Uniti. Subito dopo è arrivata la potente casa farmaceutica Johnson & Johnson, con un inibitore dell SGLT-2 che sembra promettere bene nelle enormi e ben disegnate sperimentazioni di fase III, ma tende a indurre in qualche modo un aumento del colesterolo (in ogni caso ci aspettiamo che questo farmaco ottenga l approvazione). La compagnia biotecnologica americana Lexicon Pharma sembra essere la favorita nella gara per lo sviluppo del migliore inibitore dell SGLT-2 (insieme alla società tedesca Boehringer Ingelheim). In effetti, Lexicon ha trovato un modo per rendere il proprio farmaco potenzialmente ancora più efficace: esso, infatti, blocca anche l SGLT-1, un analogo canale di assorbimento localizzato nell intestino, la cui funzione è massimizzare la capacità dell intestino di assorbire il glucosio (non dimentichiamo che i nostri antenati cacciatori dovevano lottare per ogni singola caloria). Molti specialisti temevano che bloccando l SGLT-1, potessero insorgere effetti collaterali inaccettabili, ma Lexicon ha sfidato tutto questo pessimismo e recentemente ha diffuso dati molto incoraggianti raccolti nel corso di studi di fase II. I dati sono ancora preliminari ma il profilo degli effetti collaterali del loro farmaco sembra molto competitivo rispetto a quello dei farmaci della concorrenza (sebbene non sia possibile evitare la maggiore incidenza delle infezioni del tratto urinario e genitale dovute al meccanismo di azione che prevede l eliminazione del glucosio attraverso le urine). Poiché gli studi di fase III sul diabete sono enormi e costosi, questa interessante compagnia ha ora bisogno di siglare una partnership redditizia con una grande casa farmaceutica per poter finanziare tali studi. Comunque, considerata la qualità dei dati pubblicati, ci sentiamo di essere piuttosto ottimisti. Intanto la ricerca di un meccanismo di azione ancora migliore continua. Array Biopharma ha due colpi in canna: un attivatore della glucokinasi, prodotto insieme ad Amgen, un importante compagnia biotecnologica, e l agonista del GPR119, completamente di sua proprietà, attualmente allo stadio pre-clinico e noto con la sigla ARRY-981. Entrambi i farmaci sono nelle fasi iniziali della sperimentazione, di conseguenza i dati clinici sono ancora scarsi, ma l agonista del GPR119 sembra essere molto interessante. Questo farmaco induce l aumento del GLP-1 naturale e potrebbe funzionare molto bene se associato all inibitore del DPP-IV. I farmaci più competitivi su questo target evidenziano una rapida riduzione di efficacia, ma Array ha sviluppato un candidato farmaco che ha ottenuto dati molto promettenti nella sperimentazione animale. La società è attivamente impegnata nella ricerca di un partner per sviluppare tale farmaco. Dexia Asset Management Vedi la nota legale alla fine del documento Data dell editoriale 29 agosto /5

4 Infine, Takeda ha sviluppato un agonista del GPR40 a somministrazione orale molto promettente, per il quale sono stati raccolti dati estremamente positivi in sperimentazioni di fase II. L attivazione di questo recettore induce una maggiore secrezione dell insulina, ma solo in presenza di un innalzamento delle concentrazioni di glucosio nel sangue, riducendo così il rischio di ipoglicemia. Malgrado i progressi fatti, la cura della patologia richiederà ancora parecchio tempo Questo elenco di nuove terapie sperimentali per il trattamento del diabete non è esaustivo ed è stato redatto al solo scopo di illustrare alcuni tra i più innovativi meccanismi di azione. E evidente che sono stati fatti significativi progressi, sia nelle terapie a base di farmaci iniettabili che nei trattamenti a somministrazione orale, ma occorre sottolineare che il diabete resta tuttora una patologia non curabile nel senso che il paziente avrà bisogno di un trattamento cronico che durerà per tutta la vita. Gran parte delle compagnie menzionate in questa relazione ha realizzato elevati profitti nel corso del 2012, che potrebbero aumentare considerevolmente se i farmaci principali terranno fede alle promesse, come si può vedere dagli esempi di Amylin, OSI Pharma e Human Genome Sciences, tutte società che sono state oggetto di acquisizioni dopo che i loro farmaci (non solo quelli antidiabetici) hanno ricevuto l approvazione dall FDA (Food and Drug Administration - USA) e dall EMEA (European Medicines Agency). Lo sviluppo del farmaco è di per sé un impresa a rischio, per cui è bene sottolineare che l eventuale investimento in singole compagnie biotecnologiche è un affare per investitori esperti e ben informati. Dexia Asset Management Vedi la nota legale alla fine del documento Data dell editoriale 29 agosto /5

5 Trovare le compagnie giuste per gli investitori nel settore sanitario Nella gestione dei nostri settori Biotecnologie e Assistenza sanitaria abbiamo investito in molte compagnie menzionate in precedenza e, ovviamente, siamo molto attenti agli sviluppi futuri in questo settore in quanto il trattamento del diabete sembra essere uno dei campi più importanti per l industria farmaceutica 3. 3 Per i lettori interessati ad una discussione approfondita sul diabete e l obesità, consigliamo vivamente la lettura di The Diet Delusion di Gary Taubes, pubblicato da Vermilion editions (ISBN-10: ). Il presente documento è di carattere puramente informativo, non comporta alcuna offerta di acquisto o di vendita di strumenti finanziari e non costituisce conferma di qualsivoglia operazione, salvo accordo contrario esplicito. Le informazioni contenute in questo documento ci sono state trasmesse da diverse fonti. Dexia Asset Management ha la massima cura nella scelta delle fonti informative e nella trasmissione di dette informazioni. Tuttavia alcuni errori o omissioni possono essere sfuggiti alla nostra attenzione. Dexia AM non può essere ritenuta responsabile di danni diretti o indiretti derivanti dall uso del presente documento. Il contenuto dello stesso può essere riprodotto solo previa autorizzazione scritta da parte di Dexia AM. I diritti sulla proprietà intellettuale di Dexia AM devono essere sempre rispettati. Attenzione: Quando il presente documento menziona performance passate di uno strumento finanziario, di un indice finanziario o di un servizio di investimento, fa riferimento a simulazioni di tali performance passate o riporta dati relativi a performance future, l investitore è consapevole del fatto che queste performance e/o previsioni non sono un indicatore affidabile delle performance future. Inoltre, Dexia AM precisa che: o nel caso in cui venga precisato che si tratta di performance lorde, le suddette possono essere influenzate da commissioni, costi regolamentari ed altri oneri. o nel caso in cui la performance sia espressa in una valuta diversa da quella del paese di residenza dell investitore, i guadagni menzionati possono aumentare o diminuire in funzione delle fluttuazioni del tasso di cambio. Quando il presente documento fa riferimento ad un trattamento fiscale particolare, l investitore è consapevole del fatto che una tale informazione dipende dalla situazione individuale di ogni investitore ed è suscettibile di eventuali modifiche.