Imaging in vivo delle placche di ß-amiloide come marker preclinico di demenza. Lorenza Federici Università degli Studi di Brescia

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Alfonso Scognamiglio
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1 Imaging in vivo delle placche di ß-amiloide come marker preclinico di demenza Lorenza Federici Università degli Studi di Brescia Fondazione Guido Ber

2 Il sottoscritto Lorenza Federici DICHIARA che, nell esercizio delle funzioni di Relatore, NON E in alcun modo portatore di interessi commerciali propri o di terzi; dichiara altresì che gli eventuali rapporti avuti negli ultimi due anni con soggetti portatori di interessi commerciali non sono tali da permettere a tali soggetti di influenzare le proprie funzioni al fine di trarne vantaggio; che negli ultimi due anni HA AVUTO i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario (aziende farmaceutiche, biomedicali e di diagnostica):

3 Demenza Disturbo delle funzioni intellettive acquisito e di natura organica, caratterizzato da compromissione della memoria a breve ed a lungo termine ed almeno una delle attività mentali primarie, quali il pensiero astratto, la capacità critica, il linguaggio e l orientamento topografico, in assenza di alterazioni della coscienza e con significativa interferenza nell attività lavorativa e nelle relazioni interpersonali. Loeb C., Neurologia Diagnostica, 2000

4 Demenza: Emergenza sociale? STIMA GLOBALE 2010 PREVALENZA: 35,6 MILIONI INCIDENZA: 7,7 MILIONI CASI/ANNO 1 NUOVO CASO OGNI 4 SECONDI COSTO GLOBALE ANNUO: $ 604 miliardi (l equivalente dell 1% del prodotto interno lordo globale) Marc Wortmann, Dementia: a global health priority-highlights from an ADI and WHO report PREVISIONI Si stima che il numero di persone affette da demenza raddoppi ogni 20 anni. PREVALENZA 2030: 66 MILIONI PREVALENZA 2050: 115 MILIONI

5 Classificazione DEMENZA Demenze primarie (degenerative) Malattia di Alzheimer Demenza fronto-temporale Atrofie corticali posteriori Demenza a corpi di Lewy Parkinson-demenza Atrofia multisistemica Malattia di Huntington Degenerazione cortico-basale Paralisi sopranucleare progressiva Demenze secondarie Demenza vascolare Cause metaboliche, tossiche, nutrizionali Cause infettive Tumori cerebrali Idrocefalo normoteso A. Berardelli, La Neurologia della Sapienza, 2012

6 Malattia di Alzheimer 60%-70% delle demenze; Caratteristiche neuropatologiche chiave della Malattia di Alzheimer sono: a) Placche di ß-amiloide b) Grovigli neurofibrillari (NFTs) Octave JN. Richard J O Brien, Amyloid precursor Protein Processing and Alzheimer s Disease, Colorazione argentica di sezioni cerebrali di paziente affetto da demenza. Si evidenzia la presenza di placche neuritiche (immagine a) e grovigli neurofibrillari (immagine b).

7 La malattia di Alzheimer è caratterizzata istologicamente dalla presenza di reperti anatomopatologici già riscontrabili prima dello sviluppo dei sintomi clinici (Goldman WP et al. 2001) Furumoto S, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 7, No. 18

8 Imaging dell amiloide RADIOFARMACI PET [11C] PIB [18F] Florbetapir [18F] Flutemetamol [18F] Florbetaben

9 11C-PIB (WE Klunk, CA Mathis et al, Università di Pittsburgh) L Primo RF PET specifico per la ß-amiloide: elevata affinità per Aß fibrillare; Lipofilo, derivato dalla Tioflavina T, colorante istologico; 2002: Primo studio sull uomo con la collaborazione dell Università di Uppsala, Svezia. CC Rowe et al. Brain Amyloid Imaging, 2011

10 11C-PIB Basso legame non-specifico: nel pz con AD l uptake della sostanza grigia è superiore all uptake della sostanza bianca di circa il 30%. CC Rowe et al. Brain Amyloid Imaging, 2011

11 11C-PIB LIMITI- La componente radionuclidica è rappresentata dal 11C che ha un T1/2 di circa 20 minuti. Il decadimento rapido non lo rendono adatto per un uso come agente diagnostico di routine nella maggior parte dei centri.

12 Radiofarmaci fluorurati 18F-Florbetapir (Amyvid, Eli Lilly and Company) 18F-Flutemetamol (Vizamyl, GE Healthcare) 18F-Florbetaben (Neuraceq Piramal Imaging)

13 18F-Florbetapir 18F-Florbetapir (Amyvid, Eli Lilly and Company) Il primo radiofarmaco per l imaging della ß-amiloide ad essere approvato da FDA e EMA. Febbraio 2012: Approvazione della FDA Gennaio 2013: Approvazione della EMA

14 18F-Florbetapir Nome del Radiofarmaco: Radionuclide: Target: Attività raccomandata: Dosimetria (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-([18F]fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-Nmethyl benzenamine 18F Emivita= 109,7 min Placche neuritiche di ß-amiloide 370 MBq (10 mci) somministrati in un singolo bolo ev + fisiologica Dose efficace di 7,0 msv per un attività di 370 MBq. Organi critici: cistifellea, fegato, intestino e in misura minore la vescica. FDA, Highlights of prescribing information Amyvid

15 18F-Florbetapir Reazioni avverse: Reazioni avverse riscontrate in Trials clinici (N=496 pz) FDA, Highlights of prescribing information Amyvid

16 18F-Florbetapir Captazioni extracraniche: Cuoio capelluto Muscoli e ossa craniche Ghiandole salivari Possono creare dei problemi nell interpretazione delle immagini. L acquisizione delle immagini TC può aiutare nel distinguere le captazioni extracraniche da quelle intracraniche.

17 18F-Florbetapir 18F-Florbetapir INDICAZIONI E UTILIZZO: Indicato per stimare la densità di placche neuritiche di ß-amiloide in pazienti adulti con decadimento cognitivo. Una SCANSIONE NEGATIVA: -Indica la presenza di poche placche o l assenza di placche -Non è compatibile con una diagnosi di Malattia di Alzheimer Una SCANSIONE POSITIVA: -Da sola non è sufficiente per fare diagnosi di Malattia di Alzheimer perché placche di ß-amiloide sono presenti anche in altre forme di demenze neurodegenerative e in soggetti anziani asintomatici

18 Interpretazione delle scansioni Elevato uptake non-specifico della sostanza bianca. L interpretazione dell immagine come negativa o positiva viene effettuata confrontando visivamente l attività della sostanza grigia corticale con l attività della sostanza bianca adiacente. SCANSIONE NEGATIVA Chiaro contrasto tra sostanza bianca e grigia; Aspetto smerlato con alcune proiezioni digitiformi di sostanza bianca nella corteccia frontale. CC Rowe et al. Brain Amyloid Imaging, 2011

19 Interpretazione delle scansioni SCANSIONE POSITIVA Perdita di contrasto tra sostanza grigia e bianca; Perdita locale dei tratti di sostanza bianca nell'area occipitale / temporale. CC Rowe et al. Brain Amyloid Imaging, 2011

20 Interpretazione delle scansioni SUVr Standarized Uptake Value Ratio: è il rapporto tra SUV della corteccia cerebrale e SUV del cervelletto, assunto come regione di riferimento poiché ha un basso uptake sia nelle scansioni negative che positive. SUVr = SUVr HC: 1.25 ± SUVr AD: 1.67 ± Wong, J Nucl Med 2010; 51:

21 SPEDALI CIVILI DI BRESCIA: PROTOCOLLO DI ACQUISIZIONE Nessuna preparazione particolare Attività: 370 MBq ev + fisiologica Acquisizione delle immagini Posizionamento del paziente Acquisizione TC Acquisizione PET a 50 min dalla somministrazione Ricostruzione iterativa Filter Cutoff (mm) 3.0 Subsets 18 Iterations 4

22 Posizionamento del paziente Un buon posizionamento consente di: evitare il riorientamento delle immagini; ridurre la probabilità di artefatti da movimento. Rimuovere eventuali occhiali, orecchini, fermacapelli/pettinini ecc... Far stendere il paziente sul lettino in posizione supina con le braccia lungo i fianchi. Disporre il cuneo di gommapiuma sotto le ginocchia.

23 Porre la testa del paziente nell apposito poggiatesta in modo che il piano cantomeatale sia perpendicolare al piano d appoggio. Linea Canto-Meatale: unisce il centro del foro acustico esterno con il punto più vicino del contorno laterale dell orbita (Canto Esterno).

24 Con i laser del gantry allineare il paziente ai piani mediano trasversale, coronale e sagittale. Raccomandare al paziente di rimanere in quella posizione fino al completamento dell acquisizione delle immagini e rassicurarlo.

25 Acquisizione TC Il dato trasmissivo è fondamentale per: Correzione per l attenuazione; Localizzazione anatomica. SCOUT: LL 90 80kV 10mA TC : 120kV 50mA Modalità spirale Tube rotation 0,5 sec. 47 slices DLP mgy.cm.

26 Acquisizione PET Acquisizione di 10 min di durata in modalità List Mode. Serie di immagini: 1.Serie statica (GE 1-47 immagini). 2. Serie dinamica, 2 frames di 5 min ciascuno (GE 1-94).

27 Ricostruzione iterativa Filter Cutoff (mm) 3.0 -Subsets 18-Iterations 4 SCELTA DEL N DI ITERAZIONI N iterazioni qualità dell immagine Oltre un certo numero di iterazioni si introduce nell immagine ricostruita molto rumore, con conseguente deterioramento della qualità dell immagine. SCELTA DEL N DI SUBSET N subset tempo di ricostruzione Oltre un certo numero di subset l immagine risulta degradata. La scelta ottimale sarà quella che fornisce il miglior compromesso tra qualità dell immagine e velocità di esecuzione.

28 Protocolli a confronto Studio Sperimentazione a cui hanno aderito gli Spedali Civili BS (280 pz) Attività (MBq) Delay (min) Acquisizione PET Algoritmo Iterativo Matrice 10 min serie statica; serie dinamica (2x5 min) 4 Iterazioni, 18 Subset, Cut off 3mm 128x Clark CM et al., 2011 (109 pz) min Non precisato 128x128 AS. Fleisher et al., 2011 (210 pz) min Dinamica (2x5 min) 4 Iterazioni, 16 Subset, Cut off 5mm 128x min Dinamica (2x5 min) 4 Iterazioni, 16 Subset, Cut off 5mm Non precisato 10 min Dinamica (2x5 min) 4 Iterazioni, 16 Subset, Cut off 5mm Non precisato PM Doraiswamy et al., 2013 (152 pz) KA Johnson et al., 2013 (184 pz)

29 Imaging dell amiloide I nuovi radiofarmaci sono agli albori dell impiego clinico. È un Imaging in divenire, i primi protocolli e sperimentazioni hanno dato le basi, ora ciascuno nell ambito delle proprie competenze, dal tecnico, al medico, al fisico, deve e dovrà dare il proprio contributo per implementare la metodica nei suoi diversi aspetti.

30 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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