Il trattamento farmacologico dell agitazione

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1 Il trattamento farmacologico dell agitazione Le strategie terapeutiche per la salute mentale in carcere: trattamenti psicofarmacologici (linee guida scientifiche e raccomandazioni AIFA recepite dalla Regione Toscana)

2 EPIDEMIOLOGIA Nel 2012 è stata effettuata un indagine dall Agenzia regionale di sanità nelle carceri toscane, sullo stato di salute dei detenuti I detenuti arruolati sono stati su (79,8%): si tratta soprattutto di maschi (96,5%), fra i 18 ed i 49 anni (84,0%) e per il 50,2% stranieri. Benché giovani, il livello d istruzione è basso: il 34,9% ha il diploma di scuola elementare, rispetto all 24,2% della popolazione toscana per la stessa fascia di età. Il 71,8% dei detenuti nelle carceri toscane è affetto da almeno una patologia. La più diffusa è il disturbo mentale, che interessa il 41% degli internati. Dato allarmante se rapportato alla popolazione generale, dove la percentuale scende all 11,6% (studio ESEMeD).

3 Popolazione adulta: lo stato di salute Su detenuti visitati, 961 (28,8%) risultano sani Grandi gruppi di patologie secondo la classificazione ICD IX-cm Anno 2009 Totale (N=2.985) % Anno 2012 Totale (N=3.229) N % Disturbi psichici 33, ,0 Malattie dell'apparato digerente 25, ,4 Malattie infettive e parassitarie 15, ,1 Malattie endocrine, del metabolismo ed immunitarie 9, ,2 Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti nd 294 8,8 Malattie del sistema osteomuscolare e del connettivo 11, ,4 Malattie del sistema circolatorio 11, ,9 Malattie dell'apparato respiratorio 6, ,4 Traumatismi e avvelenamenti 6, ,3 Malattie del sistema nervoso 5, ,7 Malattie della pelle e del sottocutaneo 0,0 69 2,1 Malattie dell'apparato genitourinario 2,9 53 1,6 Malformazioni congenite nd 36 1,1 Tumori 1,0 18 0,5 Complicanze della gravidanza, parto e puerperio nd 11 0,3 Malattie del sangue e degli organi emopoietici 0,6 5 0,2 Anche in Toscana, le principali patologie da cui risultano affetti i detenuti sono: psichiche dell apparato digerente infettive e parassitarie Se dai disturbi psichici scorporiamo il disturbo da dipendenza di sostanze, le persone che risultano affette dalle altre patologie psichiche sono il 16,6% (N=554)

4 Disturbi psichici totali In linea con i dati di letteratura*: Maschi 10-48% Femmine 30-60% Il 41% delle patologie diagnosticate appartengono alla categoria dei disturbi mentali Dipendenza da sostanze 52.5 Nevrotici e di adattamento 28.4 Alcol-correlati 11.6 Affettivi psicotici 10.8 Personalità e comportamento 7.9 Spettro Schizofrenico 5.0 Depressivi non psicotici 3.5 Organici(senili, presenili e altri) 0.4 Oligofrenie e ritardo mentale 0.3 Alimentari 0.2 Altro 1.1 Forte incremento del disturbo da dipendenza da sostanze

5 In un contesto «restrittivo» dove sono alti i livelli di stress e disagio, tali disagi psichici o disturbi psichiatrici si accompagnano ad un serio rischio per la salute e la sicurezza. Individuare tali disturbi-patologie Mettere in atto interventi terapeutici adeguati da parte di psicologi e psichiatri (che operano in carcere) e attivare una presa in carico da parte dei servizi territoriali per eventuali precoci misure alternative e-o garantire una continuità della presa in carico dopo la scarcerazione. L incontro di oggi è incentrato sui trattamenti psicofarmacologici per lo stato d agitazione.

6 Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica L'agitazione è una forma estrema di eccitazione, caratterizzata dall aumento dell'attività verbale e motoria, che può essere causata da una varietà di patologie sia mediche che psichiatriche. (Nordstrom et al., 2012)

7 Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica...eccessiva attività motoria associata ad una sensazione di tensione interna. L'attività è generalmente improduttiva e ripetitiva ed è caratterizzata da comportamenti stereotipati come camminare, dimenarsi, sfregarsi le mani, tirare i vestiti e dall'incapacità di rimanere fermi (DSM 5, 2013 )

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9 Severe agitation is seen most commonly in psychotic illnesses such as schizophrenia, schizoaffective disorder and the manic phase of bipolar disorder, where disturbances of thought or affect modulation result in impaired reality perceptions. Hallucinations, paranoid delusions and intensely irritable, angry or expansive mood are fertile conditions for development of acute agitation

10 Patients in drug intoxication states (most commonly sympathomimetic stimulants such as cocaine or amphetamines) or alcohol intoxication may present with severe agitation, sometimes also resulting in psychosis. Withdrawal from alcohol may exacerbate acute agitation, as patients in this condition have generalised malaise, poor attention and heightened irritability of the CNS. Less frequently, alcohol withdrawal evolves into delirium tremens, characterised by disorganised thought processes and a fluctuating level of arousal, predisposing such a patient to agitation.

11 Patients with some personality disorders are more prone to acute agitation because of decreased stress tolerance and poor impulse control. Borderline personality disorder is characterised by intense fluctuations in mood, often precipitated by relationship conflicts. A patient with antisocial personality is less likely to have conscious awareness of underlying dysphoric mood states, but nonetheless becomes agitated as a result of them.

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14 Post-traumatic stress disorder is accompanied by increased CNS arousal, dysphoric mood and trauma-linked flashbacks, all of which may predispose to acute agitation

15 Finally, any medical condition causing brain dysfunction may cause agitation, primarily through confusion, poor attention, dysregulation of affective processes, sympathetic stimulation or generalised mental disorganisation. Examples of such medical conditions include medication toxicity, any infection/fever in the elderly, thyrotoxicosis, hypoglycemia meningitis, encephalitis, brain trauma (including cerebrovascular accidents) and dementia.

16 Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica L agitazione psicomotoria non rappresenta una condizione di esclusivo interesse psichiatrico, dato che frequentemente si verifica nei più disparati contesti medici o chirurgici ove determina una compromissione del rapporto medico-paziente tale da interferire con il processo diagnostico e terapeutico.

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21 Agitazione: flow chart diagnostico e di intervento

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23 Distinzione fra calma e sedazione

24 Obiettivi del trattamento dell agitazione

25 Rapida Tranquillizzazione (RT): modalità farmacologica di intervento sulle situazioni di aggressività e/o agitazione psicomotoria, finalizzata al controllo delle manifestazioni abnormi senza indurre necessariamente sedazione prolungata e/o impregnazione neurolettica. Non si limita al trattamento sintomatico di psicosi, aggressione o violenza, ma indica specificamente l uso assertivo dei farmaci per calmare il paziente (De Fruyt & Demyttenaere, 2004) Lo scopo del controllo dell'agitazione non è quindi la sedazione aspecifica, ma un ristabilimento del rapporto medico-paziente che consenta di proseguire con il processo diagnostico e terapeutico.

26 A differenza della sedazione la rapida tranquillizzazione consente di calmare rapidamente i pazienti agitati, diminuire eventuali comportamenti pericolosi e avviare il trattamento della eventuale condizione patologica alla base dei fenomeni di agitazione. La RT è attualmente riconosciuta come l approccio di riferimento sia per il controllo dell'agitazione in senso stretto, che per la riduzione del rischio di violenza (Karagianis et al., 2001) (Dubin & Feld, 1989) (Mantovani, Migon, Alheira, & Del-Ben, 2010)

27 Presidi terapeutici attualmente disponibili per la RT disponibili in formulazione orale e parenterale: AP TIPICI (es:aloperidolo, clorpromazina, promazina) AP ATIPICI (es:aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone) BDZ (es:lorazepam, diazepam, midazolam) Altri (antistaminici sistemici, trazodone)

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29 L utilizzo dei farmaci antipsicotici ha determinato un radicale cambiamento nella gestione dei disturbi psichiatrici più gravi Il controllo farmacologico dei sintomi psicotici ha permesso la maggiore partecipazione dei pazienti ad altri tipi di intervento (riabilitativi, psicosociali)

30 Panoramica sugli antipsicotici: lo stato dell arte arte. Clorpromazina (fenotiazine) Largactil Neurolettici-Antipsicotici di 1 generazione-antipsicotici tipici- Antipsicotici tradizionali Antipsicotici di 2 generazione- Antipsicotici atipici- Nuovi antipsicotici Reserpina Tioridazina Melleril Aloperidolo (butirrofenoni) Serenase; Haldol Clozapina Leponex Olanzapina Zyprexa Risperidone Risperdal Quetiapina Seroquel Aripiprazolo Abilify

31 FARMACI ANTIPSICOTICI Antipsicotici tipici Bloccano specifici recettori per la dopamina (D2) Antipsicotici atipici Bloccano specifici recettori per serotonina (5-HT2A) e dopamina (D2) e altri..

32 Antipsicotici di prima generazione FENOTIAZINE BUTIRROFENONI TIOXANTENI DIFENILBUTILPIPERIDINE BENZAMIDI SOSTITUITE Antipsicotici di seconda generazione CLOZAPINA RISPERIDONE OLANZAPINA QUETIAPINA SERTINDOLO AMISULPRIDE ARIPIPRAZOLO ZIPRASIDONE PALIPERIDONE ASENAPINA

33 ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI Aloperidolo Haldol Serenase Clorpromazina Largactil Clotiapina Entumin Promazina Talofen Perfenazina Trilafon Cpr 1mg; 5 mg; 10 mg Gtt all 1%; al 5% Ampio indice terapeutico-dosaggi ampi Fiale 5mg 5-10mg/h max 60mg/die ev/im Cpr 25 mg; 100 mg Gtt 4% Fiale 50mg mg/ 150mg/die im Controindicato l uso l ev Cpr 40 mg Fiale 40mg mg/ 120mg/die ev/im Cpr 25 mg; Gtt 4% Fiale 50mg mg/ 600mg/die ev/im Cpr 2mg; 4 mg; 8 mg Fiale 5mg im 1-3/ 3/die in amb 1-4/ die in osp

34 ANTIPSICOTICI Antagonisti della DOPAMINA Nel Sistema Nervoso Centrale vi sono quattro circuiti dopaminergici La neuroanatomia dei circuiti dopaminergici cerebrali può spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali dei farmaci antipsicotici

35 FARMACI ANTIPSICOTICI

36 Effetti anti-dopaminergici dei farmaciantipsicotici

37 Antipsicotici tradizionali: effetti terapeutici 1) Circuiti dopaminergici MESOLIMBICI: dal mesencefalo al sistema limbico (nucleo accumbens, amigdala, ippocampo ). Controllano i SINTOMI POSITIVI (deliri e allucinazioni). IPOTESI DOPAMINERGICA DELLE PSICOSI IPERATTIVITA DEI NEURONI DELLA DOPAMINA NEL CIRCUITO DOPAMINERGICO MESOLIMBICO DETERMINEREBBE SINTOMI QUALI DELIRI E ALLUCINAZIONI. Blocco dei recettori post-sinaptici sinaptici della dopamina nel circuito mesolimbico (prevalentemente D2) alla base dell azione farmacologica degli antipsicotici (riduzione dei deliri e delle allucinazioni)

38 ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI EFFETTI COLLATERALI (NEUROLOGICI-ENDOCRINI) Blocco dei recettori dopaminergici delle PROIEZIONI MESOCORTICALI 3) Circuito dopaminergico MESOCORTICALE: dal mesencefalo alla corteccia del lobo frontale. Ipoattività dopaminergica in quest area determina i sintomi psicotici NEGATIVI e gli effetti collaterali cognitivi degli antipsicotici SINDROME NEGATIVA (Scarsa forza di volontà,, perdita degli interessi, appiattimento affettivo, ritiro sociale..) Possibile aumento dei sintomi negativi, deficit di memoria e di attenzione! Blocco dei recettori dopaminergici delle PROIEZIONI TUBEROINFUNDIBULARE 4) Circuito dopaminergico TUBEROINFUNDIBULARE: dall ipotalamo all adenoipofisi. Controlla la secrezione di prolattina (La dopamina inibisce la secrezione di prolattina) IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA, GINECOMASTIA, AMENORREA, DISFUNZIONI SESSUALI (Aumento del rischio con levosulpiride e amisulpiride)

39 Clinical implications of receptor activities of antipsychotics

40 BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI M1 ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI EFFETTI COLLATERALI (NON NEUROLOGICI).molta variabilità tra i diversi farmaci. STIPSI, SECCHEZZA DELLE FAUCI, SCOMPENSO DEL GLAUCOMA, RITENZIONE URINARIA, TACHICARDIA, CONFUSIONE MENTALE, ALTERAZIONI COGNITIVE (soprattutto negli anziani o nei soggetti con deficit cognitivi preesistenti) Soprattutto per: clorpromazina, levomepromazina, clotiapina, promazina (Largactil, Nozinan, Entumin, Talofen ) BLOCCO REC. ISTAMINERGICI H1 E ADRENERGICI α-1 INCREMENTO PONDERALE, SEDAZIONE (Largactil, Nozinan..). La sedazione indotta da questi farmaci può essere di ausilio terapeutico nei pazienti psicotici in eccitamento VERTIGINI, IPOTENSIONE (Largactil, Nozinan, Talofen, Entumin..) Altri effetti collaterali: cardiologici: alungamento Q-T, tachicardia ventricolare, torsione di punta, morte improvvisa Serenase, Orap) Attenzione nei pazienti con anomalie cardiache! convulsioni: soprattutto Largactil.. Più sicuro Serenase Attenzione nei pazienti epilettici!

41 Antipsicotici di prima generazione Blocco recettori D-2 Migliorano i sintomi positivi M1 H1 1 Determinano EPS Iperprolattinemia Antipsicotici convenzionali Declino cognitivo Altri effetti recettoriali (aloperidolo) Istaminergici Alfa adrenergici D2 Muscarinici

42 ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI VANTAGGI POCO COSTOSI EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI (Deliri e Allucinazioni) EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI EMERGENZA DI PAZIENTI IN FASE ACUTA (soprattutto se presente eccitamento psicomotorio o comportamento violento)

43 Aloperidolo Butirrofenone ad alta potenza Relativamente bassa incidenza di sedazione o ipotensione Somministrabile per via endovenosa o intramuscolare Insorgenza d azione entro minuti, emivita di ore e durata d azione fino a 24 ore Dati recenti evidenziano una finestra terapeutica per l aloperidolo con dosaggi iniziali di 5 20 mg/24 ore

44 Aloperidolo: Rischi Sintomi extrapiramidali (EPS), ivi compresi distonia, acatisia e effetti Parkinson-simili. Distonia può essere dolorosa e pericolosa (e.g. laringospasmo). Pertanto, vengono talvolta somministrati anticolinergici a scopo profilattico con l iniezione intramuscolare di aloperidolo.

45 Aloperidolo: Rischi

46 Aloperidolo: Rischi The FDA urged particular caution in treating patients with any formulation of haloperidol if they have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia); have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome; or are taking drugs known to prolong the QT interval. Because of the risk of Torsades de Pointes and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously

47 Aloperidolo: Rischi

48 Valori di normalità del QT

49 Il rischio che si sviluppi un prolungamento del QTc o la TdP dipende non solo dal farmaco usato, ma anche in larga misura da fattori individuali e altri fattori ambientali, quali: Età >65 anni; Sesso femminile (intervallo QTc più lungo rispetto agli uomini ed è doppio il rischio di TdP indotto da farmaci); Ipertrofia miocardica (es. nell ipertensione arteriosa); Sindrome QT congenita; Bradicardia (comporta un prolungamento del QTc; bradicardia sinusale; blocco atrioventricolare di 2 e 3 grado); Disordini elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia); Alte concentrazioni plasmatiche del farmaco a causa di sovradosaggio, intossicazione o inibizione del metabolismo del farmaco da parte di farmaci somministrati in concomitanza e/o ridotta clearance del farmaco dovuta ad un insufficienza renale o epatica o a causa di un infusione rapida del farmaco.

50 Recommendations and considerations for healthcare professionals: Although injectable haloperidol is approved by the FDA only for intramuscular injection, there is considerable evidence from the medical literature that intravenous administration of haloperidol is a relatively common off-label clinical practice, primarily for treatment of severe agitation in intensive care units. Due to a number of case reports of sudden death, TdP and QT prolongation in patients treated with haloperidol (especially when the drug is given intravenously or at doses higher than recommended), the sponsor has updated the labeling for haloperidol. The updated WARNINGS note that: Higher doses and intravenous administration of haloperidol appear to be associated with a higher risk of QT prolongation and TdP. Although cases of sudden death, TdP and QT prolongation have been reported even in the absence of predisposing factors, particular caution is advised in treating patients using any formulation of haloperidol who: have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia), have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome, or are taking drugs known to prolong the QT interval. Because of this risk of TdP and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously. Haloperidol is not approved for intravenous administration.

51 È stato osservato che il farmaco che prolunga in misura maggiore l intervallo QTc è rappresentato dalla tioridazina, seguita da pimozide e aloperidolo. Il rischio di un prolungamento patologico del QTc aumenta con la dose. È noto anche che questi tre farmaci sono associati ad un maggiore rischio di TdP rispetto ad altri farmaci psicotropi. Per quanto riguarda gli antipsicotici a bassa potenza (clorpromazina e levomepromazina), questi farmaci prolungano l intervallo QTc se somministrati ad alti dosaggi.

52 Antipsicotici a bassa potenza (es, Clorpromazina) Ipotensione clinicamente significativa Chlorpromazine is a potent alpha-adrenergic blocking agent Hypotension may occur especially in elderly and in alcoholic patients. This effect may be severe with other agents that cause a lowering of blood pressure.

53 Antipsicotici a bassa potenza (es, Clorpromazina) Aritmie cardiache (associate agli effetti antistaminici, anticolinergici e anti [alpha]- adrenergici) Chlorpromazine has direct negative inotropic action. It prolongs PR and QT intervals, blunts the T wave and depresses the S-T segment. Several cases of ventricular arrythmia and sudden death have occurred

54 L utilizzo dei neurolettici depot..sono.sono farmaci a lunga durata d azione d che una volta somministrati per via im raggiungono un livello plasmatico stabile che si mantiene costante per alcune settimane Haldol Decanoas; Moditen Depot; Clopixol Depot INDICAZIONI Somministrazione: ogni settimane scarsa aderenza al trattamento per os in pazienti con bassa consapevolezza di malattia mancanza di supporto sociale mancanza di figure in grado di monitorare l assunzione l regolare della terapia quotidiana. Scarsa convinzione dell utilit utilità della terapia da parte dei familiari scarsa efficacia dei trattamenti orali

55 ANTIPSICOTICI ATIPICI Duplice azione farmacologica con antagonismo sulla serotonina e sulla dopamina (SDA) (5HT2A > D2) (Meltzer, 1989) Clozapina Leponex Olanzapina Zyprexa Quetiapina Seroquel Risperidone Risperdal Azione agonista parziale dei recettori D2 Aripripazolo Abilify Amisulpiride Solian ZIPRASIDONE (Zeldox) PALIPERIDONE (Invega) ASENAPINA (Sycrest)

56 ANTIPSICOTICI ATIPICI Dal meccanismo d azione d agli effetti clinici Maggiore efficacia sui sintomi negativi (scarsa volitività, appiattimento affettivo, ritiro sociale, perdita degli interessi ) Minore rischio di effetti collaterali (parkinsonismo, compromissione cognitiva, iperprolattinemia ) Spettro di efficacia più ampio: Capacità di stabilizzare il tono dell umore Possibile effetto sulla componente depressiva Possibile effetto sulla componente depressiva (azione 5HT1)

57 ANTIPSICOTICI ATIPICI Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazione Soluzione orale, gocce, cp orodispersibili, cp ad assorbimento orale rapido e sub-linguale (es: olanzapina orodispersibile, asenapina ), cpr a rilascio prulungato (quetiapina, paliperidone)preparazioni per via i.m ad azione rapida (olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone), preparazioni per via i.m. a lunga durata d azione (risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone palmitato, aripiprazolo )

58 CLOZAPINA Leponex (Gold Standard) ANTIPSICOTICI ATIPICI Molto efficace ma la più pericolosa Indicazione: Schizofrenia Resistente (criterio di Kane: assenza di risposta clinica dopo l utilizzo di almeno due neurolettici a dosaggi adeguati per un periodo di tempo sufficientemente lungo) Brusco abbassamento dei globuli bianchi (0.5-2%) (base autoimmunitaria??; no dose dipendente; soprattutto dopo 2-4 mesi di trattamento) Monitoraggio ematologico settimanale per i primi 3 mesi ed ogni mese in seguito (Farmacoterapia psichiatrica, 2003) Determina convulsioni dose-dipendenti Marcato incremento ponderale Sedazione Aumento della salivazione soprattutto notturna Controindicata nei cardiopatici Cpr mg Responders: : mg/die Max: 900 mg/die

59 ANTIPSICOTICI ATIPICI Olanzapina Zyprexa Dosaggio: mg/die buona efficacia Long-Acting (ZYPADHERA) Olanzapina 10mg fl i.m. da ripetere dopo 2 ore (max( 3 fl in 24h) no disturbi extrapiramidali + effetti collaterali metabolici (diabete, iperlipidemia,, aumento ponderale) Cpr 2, mg Cpr Velotab orodisp 5-10 mg Fl im 10 mg Long acting Risperidone Risperdal Cpr 1, 2, 3, 4 mg; gtt Dosaggio: mg/die fino a max 16 mg/die long acting mg fl im ogni 2 sett buona efficacia + disturbi extrapiramidali + iperprolattinemia ± effetti collaterali metabolici Quetiapina Seroquel Sono necessari alti dosaggi no disturbi extrapiramidali no iperprolatinemia ipotensione, tachicardia ± effetti collaterali metabolici Cpr 25, 100, 200, 300 mg Aripripazolo Abilify Cpr 5, 10, 15 mg, Fl 10mg;max max 3 fl in 24 h Dosaggio: mg/die max 30mg/die no disturbi extrapiramidali no effetti collaterali metabolici possibili: agitazione, insonnia, acatisia,, rischio di convulsioni Amisulpiride Solian: cpr cpr 200, 400 mg. Dosaggio: mg. Dose max: 1200 mg. Nel mantenimento, se prevalgono sintomi negativi < 300 mg

60 Asenapina è indicato per il trattamento degli episodi maniacali associati a disturbo bipolare di tipo I. L assenza di azione anticolinergica, insieme alla minor affinità sui recettori H1 rispetto agli antipsicoti atipici ad azione multirecettoriali, quali clozapina, quetiapina ed olanzapina, la rendono una molecola estremamente maneggevole, non complicazioni di natura cardiometabolica. Ha mostrato un minor rischio di aumento ponderale e un minor impatto sui parametri metabolici rispetto ad olanzapina. Tra gli effetti collaterali che si possono verificare con maggiore frequenza possono rientrare manifestazioni d ansia e sonnolenza. Non necessita di titolazione della dose. Il farmaco in compresse sublinguali a rapida dissoluzione,richiede delle precise modalità di somministrazione: posta sotto la lingua, non deve essere ingoiata o masticata ma è necessario attendere che si dissolva in pochi secondi. Per 10 minuti, inoltre per evitare alterazioni nella biodisponibilità del farmaco, è necessario che non vengano assunti cibi o bevande. In alcuni pazienti può determinare fenomeni di ipoestesia e disgeusia. Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giorno

61 Riassunto delle caratteristiche di asenapina. Indicazioni Trattamento acuto della schizofrenia negli adulti e nel trattamento acuto degli episodi maniacali e misti associati al disturbo bipolare di tipo I (US) Trattamento degli episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare di tipo I negli adulti (UE) Meccanismo d azione Antagonismo selettivo della dopamina, serotonina, noradrenalina (norepinefrina) e sottotipi dei recettori dell istamina e parziale agonismo dei recettori 5- HT1A della serotonina Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giorno Via di somministrazione Sublinguale Emivita 24 ore Steady state 3 giorni Metabolizzazione Glucuronidazione diretta (UGT1A4) > ossidazione dal citocromo P450 (prevalentemente CYP1A2)

62 Lo ziprasidone è un nuovo antipsicotico atipico, il 7 registrato in Italia. Nel trattamento della schizofrenia e della mania bipolare. Rispetto agli altri atipici, lo ziprasidone, a fronte di una minore propensione a causare effetti di tipo metabolico (es. aumento di peso), risulta più frequentemente associato ad un allungamento dell'intervallo QT (comprese le torsioni di punta) e a disturbi extrapiramidali. La dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno, aumentabile, se necessario, sino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno.

63 Antipsicotici e prolungamento del QTc DRUG Aripiprazole 0 Olanzapine 0-2 Risperidone 0-5 Quetiapine 6 Haloperidol 7 Pimozide 13 Ziprasidone Thioridazine Nielsen et al.,cns Drugs 2011 Mean QTc interval changes (ms)

64 Antipsicotici Atipici ed effetti metabolici Clozapina +++ Olanzapina +++ Risperidone ++ Quetiapina ++ Aripiprazolo +/- Ziprasidone +/- Aumento ponderale American Diabetes Association

65 ANTIPSICOTICI ATIPICI: vantaggi e possibilità di integrazione con altri interventi (riabilitativi, psicoterapeutici) I vantaggi dei nuovi antipsicotici si evidenziano soprattutto nelle terapie a lungo termine

66 Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici Schizofrenia e altri Disturbi Psicotici (Schizoaffettivo, Disturbo Delirante.) Disturbo psicotico dovuto a malattia medica generale (demenza negli anziani) Disturbi dell umore con sintomi psicotici o mania (olanzapina: episodio maniacale da moderato a grave) Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare (olanzapina) Evidenze scientifiche anche con quetiapina e risperidone come stabilizzatori del tono dell umore (Sachs Gs, 2003) Disturbi di personalità (borderline, schizotipico..) (olanzapina, risperidone) Disturbo ossessivo compulsivo grave (risperidone, olanzapina, quetiapina) Antipsicotici Atipici: Spettro di efficacia più ampio

67 Benzodiazepine

68 Meccanismo d azione d delle BENZODIAZEPINE (BDZ) Attività a livello del SNC: Potenziamento della trasmissione GABA-ergica(GABA-A), mediata da recettori specifici (BZ1,2,3) nelle aree mesolimbiche e mesocorticali

69 LE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITA FARMACOLOGICHE ANTICONVULSIVANTE MIORILASSANTE ANSIOLITICA > IPNOINDUCENTE

70 Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali

71 Effetti farmacologici SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attività anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nrem - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nrem

72 Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un azione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono

73 Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d azione : emivita > 48 h BDZ a durata d azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d azione : emivita <24 h BDZ a durata d azione brevissima : emivita 1-7 h Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepam Midazolam oxazepam nitrzepam prazepam Brotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossido temazepam estazolam flurazepam lormatezepam desmetildiazepam

74 Rilevanza clinica dei dati farmacocinetici delle BDZ Sono considerate BDZ di prima scelta le BDZ ad eliminazione breve (es. lorazepam) ed eliminate attraverso glucuronazione diretta, senza ulteriori tappe metaboliche (processi di idrossilazione e demetilazione epatica). Queste BDZ da utilizzare soprattutto nei pazienti anziani e con patologie organiche (es. insufficienza epatica) sono classificate come oxazepam-simili - Bellantuono e Balestrieri Trattato di Psicofarmacologia Clinica, 2003

75 BDZ Indicazioni e modalità di trattamento

76 Indicazioni terapeutiche delle BDZ Terapia dei disturbi d ansia Terapia dell insonnia Anticonvulsivanti: terapia dell epilessia nello stato di male epilettico Premedicazione in anestesia Sedazione per l esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Induzione e mantenimento dell anestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

77 Benzodiazepine: Indicazioni terapeutiche Le BDZ non hanno attività antidepressiva e non sono efficaci nelle condizioni di ansia persistente (GAD, PD, OCD); in questi disturbi sono indicati gli antidepressivi della classe: SSRI-SNRI. L uso continuativo di sole BDZ potrebbe anche aggravare nel tempo uno stato depressivo. Le BDZ sono efficaci come ipnoinducenti, soprattutto nelle insonnie (non complicate) che non sono dipendenti da gravi patologie psichiatriche. E raccomandabile l uso occasionale e a breve termine per evitare il rischio di dipendenza.

78 Durata del trattamento Per il controllo di stati d ansia d acuta e d insonniad transitoria si consigliano trattamenti a breve termine: settimane. Nei casi in cui il trattamento viene protratto per diversi mesi è necessario informare il paziente del possibile rischio di dipendenza. Nei trattamenti a lungo termine valutare nel singolo caso i rischi/benefici della somministrazione prolungata.

79 Sospensione del trattamento La sospensione del trattamento deve sempre essere effettuata in modo graduale per evitare fenomeni da brusca sospensione legati alla dipendenza dal farmaco. Ridurre la dose/die die del 20% ogni settimana, monitorando le condizioni cliniche del paziente Una sospensione graduale evita o attenua, nella maggior parte dei casi, una sindrome da sospensione

80 Profilo di tollerabilità (a) effetti dose-dipendenti dipendenti Gli effetti indesiderati delle BDZ sono spesso un estensione delle loro attività farmacologiche; possono essere minimizzati con una corretta individualizzazione della dose terapeutica Sedazione e Sonnolenza Astenia e Rilassamento muscolare Ridotta performance psicomotoria e cognitiva

81 Profilo di tollerabilità (b) effetti indipendenti dal dosaggio Si tratta di effetti indesiderati poco frequenti e riscontrati prevalentemente nelle persone anziane o con problemi di deterioramento senile (demenze) Effetto hangover Disturbi della memoria > amnesia anterograda < Confusione mentale > anziani

82 Tossicità da sovradosaggio (a) L intossicazione acuta (es. tentativi di suicidio) da sola ingestione di dosi elevate (es. 100 mg di diazepam) di BDZ non è mai risultata letale! Sintomatologia prevalente: Profonda sonnolenza Forte astenia muscolare Atassia /disturbi dell equilibrio equilibrio Disartria Stato confusionale

83 Effetti collaterali e tossici A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Turbe mnesiche Atassia Vertigini Ipotensione Effetti paradossi In gravidanza Teratogenesi??? Alterazioni dell embriogenesi Sindrome d astinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Può essere letale l associazione l con farmaci deprimenti del SNC

84 Tolleranza L uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d ansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l alcolismo cronico

85 Dipendenza Il % dei pazienti va incontro a disturbi d astinenza La crisi d astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani Meno comuni: dolori muscolari vomiti più raramente convulsioni e sintomi psicotici La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

86 Tossicità da sovradosaggio (b) L intossicazione causata da dosi tossiche di BDZ può risultare letale nel caso di assunzione contemporanea di alcolici, sostanze stupefacenti o farmaci depressori del SNC (es( es. barbiturici, antipsicotici, analgesico-narcotici narcotici, ecc.). L esito letale è determinato da una profonda depressione dei centri cardio-respiratori respiratori. Sono disponibili antidoti specifici per contrastare i sintomi di un sovradosaggio da BDZ (flumazenil( flumazenil).

87 Interazioni farmacologiche Le BDZ sono farmaci a basso potenziale di interazione farmacologica,, non essendo nè inibitori nén induttori enzimatici (scarsa attività sul citocromo P-450). P Le BDZ a lunga emivita,, essendo idrossilate a livello epatico prima di essere eliminate (BDZ pronordiazepam- simili), possono essere inibite o indotte (come farmaci substrato) nel loro metabolismo da farmaci inibitori (es. SSRI, sodio valproato) ) o induttori (barbiturici, carbamazepina) ) del P-450. P Non subiscono fenomeni di interazioni con altri farmaci le BDZ della classe degli oxazepam-simili (es. lorazepam)

88 BDZ Dipendenza e tolleranza

89 Dipendenza: definizione generale L insorgenza, alla brusca interruzione di un trattamento farmacologico,, di una sindrome clinica caratterizzata da serie di sintomi fisici e psichici sgradevoli, ed in rari casi gravi: Sindrome da sospensione

90 Dipendenza da BDZ Nel caso delle BDZ la Sindrome da sospensione non riveste, nella maggior parte dei casi, gravità clinica e si risolve senza sequele organiche con un tempestivo intervento medico. Solo in una minoranza di pazienti (circa 5%) che interrompono bruscamente il trattamento e che hanno fatto uso di dosi elevate e per lungo tempo sono state descritte crisi convulsive e disturbi psicopatologici (stati depressivi, sintomi psicotici, ecc.).

91 Sindrome da sospensione da BDZ: sintomatologia Sintomi più frequenti: Ansia, irritabilità, tremori, sudorazione, insonnia, cefalea, palpitazioni cardiache, nausea, malessere generale. Sintomi meno frequenti: Vomito, mialgie, intolleranza alle luci intense ed ai suoni di elevata tonalità, instabilità e disturbi dell equilibrio.

92 Dipendenza da BDZ: fattori di rischio > Fattori Farmacologici: Durata del trattamento (molti mesi/anni) Dosaggi elevati di BDZ > Fattori Non-farmacologigi: Personalità del soggetto Psicopatologia di base Uso concomitante di alcool/droghe

93 Tolleranza Si definisce tolleranza farmacologica la perdita dell efficacia terapeutica di un farmaco dopo un certo periodo di trattamento. La tolleranza può essere determinata da: modificazioni farmacocinetiche/metaboliche, auto-induzione enzimatica con conseguente riduzione dei livelli plasmatici del farmaco somministrato ad una dose fissa, come nel caso della carbamazepina modificazioni farmacodinamiche, per perdita della sensibilità recettoriale a livello del SNC L uso prolungato di BDZ non provoca alterazioni dei livelli plasmatici di farmaco né alterazioni della sensibilità recettoriale. Nella maggior parte dei pazienti trattati con BDZ non si sviluppano fenomeni di tolleranza. Solo nei pazienti con problemi di tossicofilia/tossicodipendenza esiste il rischio di un incremento delle dosi nel tempo.

94 BENZODIAZEPINE Secondo la maggioranza degli studi pubblicati le benzodiazepine hanno la stessa efficacia degli antipsicotici tipici nel trattamento dell agitazione acuta ma presentano una minore incidenza di sintomi extrapiramidali o altri effetti avversi nonché di aumento della sedazione. Le benzodiazepine non hanno effetti significativi in termini di sintomi extrapiramidali o cardiaci, ma possono indurre depressione respiratoria, atassia, ipersedazione o disinibizione paradossa. Benché la depressione respiratoria associata all uso di benzodiazepine per il trattamento dell agitazione sia rara, la maggioranza dei medici evitano di impiegarle su pazienti affetti da BPCO o altre condizioni caratterizzate da una scarsa riserva polmonare.

95 BENZODIAZEPINE La sedazione e la depressione respiratoria dovute alle benzodiazepine possono aggiungersi a quelle indotte da altre sostanze con effetti depressivi sul SNC. Pertanto le benzodiazepine vanno impiegate con cautela in pazienti con intossicazioni da alcool, barbiturici e oppioidi. La disinibizione paradossa può svilupparsi più facilmente con alti dosaggi di benzodiazepine in pazienti con danni cerebrali strutturali, ritardo mentale o demenza.

96 DELORAZEPAM (chlordesmethyldiazepam) The elimination half life of delorazepam is hours The elderly metabolise delorazepam and its active metabolite slower than younger individuals. The elderly also have a poorer response to the therapeutic effects and a higher rate of adverse effects. Liver or Kidney disease have a profound effect on the elimination rate of delorazepam, resulting in the half-life of 395 hours.

97 LORAZEPAM Il lorazepam è l unica benzodiazepina che viene completamente e rapidamente assorbita per via intramuscolare. Con la somministrazione per via intramuscolare o sottolinguale, il lorazepam raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro minuti. Ha un emivita di ore e il suo effetto persiste per 8 10 ore. Negli USA, il lorazepam viene normalmente somministrato in dosi di 1-2 mg per via orale (con compresse o in forma sottoliguale), intramuscolare o endovenosa. Il lorazepam si coniuga rapidamente in un glucuronide inattivo, senza coinvolgimento del sistema del citocromo p450, e presenta scarse interazioni con altri farmaci.

98 LORAZEPAM Diversamente dall aloperidolo, il lorazepam non è associato ad effetti collaterali extrapiramidali o altri problemi neurologici come la sindrome neurolettica maligna. Diversamente dal midazolam (emivita h.), il lorazepam ha un emivita relativamente lunga Diversamente dal diazepam e dal clordiazepoxide, il lorazepam non presenta un assorbimento IM erratico

99 Altre BDZ Diazepam, clordiazepoxide, midazolam (ipnovel) e flunitrazepam sono stati tutti studiati come monoterapie per l agitazione acuta, dimostrando un effetto tranquillizzante analogo a quello dell aloperidolo. Pur essendo efficaci, il diazepam e il clordiazepoxide hanno un assorbimento intramuscolare erratico e dei metaboliti attivi con emivite prolungate. Il midazolam somministrato per via intramuscolare in dosaggi tra 2.5 e 15 mg presenta un rapido assorbimento, una rapida insorgenza d azione (15 minuti); tuttavia, la maggioranza dei pazienti si addormentano e la durata d azione è breve (1 2 ore).

100 Studi sulle terapie combinate La maggioranza degli studi condotti sull uso combinato di antipsicotici tipici (es. aloperidolo) e benzodiazepine hanno dimostrato la superiorità della terapia combinata rispetto all uso di ciascuno dei farmaci in monoterapia, con scarsi svantaggi. Le terapie combinate sono associate a più rapida riduzione dell agitazione, minori periodi in isolamento o contenzione, necessità di un numero minore di iniezioni, una minore quantità totale di antipsicotici somministrati e una minor incidenza di SEP.

101 Le benzodiazepine e gli antipsicotici sono i farmaci piu frequentemente impiegati (e sono tra gli interventi piu sicuri) per il trattamento dei pazienti agitati. La sedazione e un evento avverso Il piano terapeutico per il paziente agitato deve porsi finalità a breve e a lungo termine. La scelta della terapia deve mirare a massimizzare l efficacia minimizzando i possibili effetti collaterali (es. effetti extrapiramidali, sedazione, tossicita cardiovascolare, effetti metabolici)

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103 For a period of time the intramuscolare cocktail of Aloperidolo 9mg plus lorazepam 1mg plus benzatropine 1mg was popular in some regions of the US. Although this acronym has intrinsic allure in the emergency department, there is no published evidence to support such a combination of medications. The addition of benzatropine confers no therapeutic benefit as the incidence of EPS is extremely low when lorazepam is added to Aloperidolo, and benzatropine can worsen agitation when it is caused by delirium or intoxicants with anticholinergic effects. The combination of loxapine with lorazepam was reported to cause respiratory distress, hypotension and stupor in a few case studies.

104 Aloperidolo e lorazepam sono i farmaci di più ampio impiego nell agitazione. Recentemente vengono indicati due antipsicotici atipici, ziprasidone e olanzapina, per il trattamento dell agitazione. Olanzapina ha mostrato un azione rapida, una maggiore efficacia e minori effetti avversi rispetto ad aloperidolo e lorazepam. Non ci sono, però, studi controllati o randomizzati su pazienti con agitazione severa, indotta da droghe o significativa comorbidità medica. Battaglia J., Pharmacological management of acute agitation, Drugs. 2005;65(9):

105 olanzapina IM: uso concomitante di benzodiazepine La somministrazione concomitante di benzodiazepine e olanzapina per via IM e controindicata 1 L olanzapina può indurre un ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria e una sua combinazione con le benzodiazepine potrebbe essere causa di morte improvvisa 23 L eventuale somministrazione di benzodiazepine per via parenterale va effettuata dopo almeno un ora dalla somministrazione intramuscolare di olanzapina valutando con cura l eventuale eccesso di sedazione o l insorgere di una depressione cardiorespiratoria 1 Nei pazienti trattati con olanzapina per via IM va effettuato un attento monitoraggio alla ricerca di eventuali segni di ipotensione, bradiaritmia e/o ipoventilazione, soprattutto nelle prime 4 ore successive all iniezione. 1 Zyprexa (olanzapina) Summary of Product Characteristics 2006; 2 Breier A, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59(5): ; 3 Falkai P, et al. World J Biol Psychiatry 2005; 6(3):

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108 FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DELL UMORE E DEI DISTURBI D ANSIA

109 Quando usare i farmaci antidepressivi: INDICAZIONI Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di entità grave o moderata, il trattamento farmacologico rappresenta la scelta più efficace. Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di gravità lieve la psicoterapia è più indicata soprattutto se sono presenti eventi psicosociali stressanti, conflitti intrapsichici, difficoltà interpersonali, disturbi di personalità. Nelle depressioni psicotiche oltre all AD è necessaria la combinazione con antipsicotici Gli antidepressivi rappresentano il trattamento di prima scelta anche per i Disturbi d Ansia d (Disturbo( di Panico, Disturbo Ossessivo-Compulsivo Compulsivo,, Fobia Sociale, Disturbo d Ansia Generalizzata)

110 ANTIDEPRESSIVI: MECCANISMO D AZIONED I neuroni noradrenergici e serotoninergici costituiscono il principale bersaglio dei farmaci antidepressivi Noradrenalina (NA) Attenzione Motivazione Energia Ansia Irritabilità Umore, Emotività Funzioni Cognitive Serotonina (5-HT) Impulsività Ideazione suicidaria Sonno, Appetito Funzioni sessuali Aggressività La noradrenalina e la serotonina regolano sia i sintomi depressivi, sia le manifestazioni ansiose

111 Antidepressivi Triciclici (TCA) Imipramina Tofranil Clomipramina Anafranil Nortriptilina Noritren Amitriptilina Laroxyl Trimipramina Surmontil Inibitori non selettivi NA/5HT Buona efficacia Numerosi effetti collaterali Scarsa tolleranza Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (Antidepressivi SSRI) Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren) Fluvoxamina (Fevarin, Maveral, Dumirox) Paroxetina (Eutimil, Daparox, Seroxat, Sereupin) Citalopram (Elopram, Seropram) Es-Citalopram (Cipralex, Entact) Sertralina (Zoloft, Tatig) minori effetti collaterali più tollerati più sicuri

112 Antidepressivi Triciclici (TCA): effetti collaterali -Sedazione -Aumento di peso - Ipotensione Ortostatica -Tachicardia riflessa - Disturbi sessuali H1 NRI Effetto Antidepressivo α-1 TCA SRI M1 Bocca secca Visione offuscata Ritenzione urinaria Stipsi Disturbi mnesici Tachicardia Controindicazioni: glaucoma, ipertrofia prostatica, pazienti con cardiopatia ischemica o con aritmie (Stahl J. Clin. Psich. 2001)

113 Caratteristiche degli SSRI Sono ampiamente prescritti sia dagli specialisti, sia dai medici di base Il loro effetto terapeutico si evidenzia dopo circa settimane dall inizio della somministrazione Presentano effetti collaterali transitori, che tendono a ridursi spontaneamente dopo le prime due settimane di trattamento Effetti collaterali serotoninergici Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell appetito (5- HT2) Cefalea, nausea, vomito, diarrea, gastralgia (5-HT3) Altri: alterazioni dell aggregazione piastrinica e rischio di emorragie Sono preferibili ai TCA nel trattamento della depressione nei pazienti p bipolari (minore rischio di viraggi maniacali e di rapida ciclicit ità)

114 INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA (SNRI) VENLAFAXINA EFEXOR (range terapeutico mg/die die; min 37.5; max 225) non presenta gli effetti collaterali tipici degli antidepressivi triciclici L effetto collaterale più grave osservato con la venlafaxina è l ipertensione buona efficacia antidepressiva la formulazione a rilascio prolungato (venlafaxina( RP) è stato il primo farmaco approvato per il trattamento a lungo termine del disturbo o d Ansia d Generalizzata DULOXETINA XERISTAR, CYMBALTA (range terapeutico mg/die die): ben tollerato, l efficacia l antidepressiva è stata solo parzialmente verificata vista la sua recente introduzione in commercio mercio ALTRI ANTIDEPRESSIVI: Mirtazapina Remeron (range terapeutico mg/die die) ) molto sedativo, monosomministrazione serale in pazienti depressi con insonnia. Determina aumento di peso

115 Effetti collaterali correlati al profilo farmacologico Visione offuscata Bocca secca Costipazione Tachicardia Ritenzione urinaria Sedazione/ sonnolenza Aumento di peso Disturbi della memoria Antagonismo H1 Antagonismo Ach Ipotensione posturale Priapismo Attivazione psicomotoria Psicosi Antagonismo α 1 Inibizione reuptake DA Antidepressivi Antagonismo α 2 Vertigini Tachicardia riflessa Agonismo 5HT 2 Inibizione reuptake NA Disfunzioni sessuali ansia, agitazione Agonismo 5-HT 3 Inibizione reuptake 5HT Xerostomia Ritenzione urinaria Agitazione Tremori - Disturbi CV Nausea Disturbi GI Ansia, agitazione

116 Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 8 6 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 4-6 settimane

117 La scelta di un antidepressivo, che deve essere ritagliata sul singolo Paziente, deve tener conto di alcuni parametri: 1)aspetti clinici : Questi orientano la scelta sui sintomi prevalenti del paziente. Ad esempio se prevale la componente ansiosa può essere utile usare antidepressivi con immediata azione antistaminica (citalopram, mirtazapina, etc); se prevale la componente algica è meglio utilizzare antidepressivi duali (duloxetina, venlafaxina); se prevale la componente di sintomi cenestesici (iporessia, nausea, astenia, etc) può essere utile l amisulpride. 2) tollerabilità : bisogna poi considerare che il farmaco sia ben tollerato dal paziente, specialmente sulla base dei suoi effetti collaterali Ad esempio se è già presente nausea un SSRI o un SNRI ( che risultano agonisti dei 5HT3) sono sconsigliati; Se è presente ansia vanno evitati gli antidepressivi attivanti ( o va inizialmente associata una parallela copertura con BDZ) 3) Sicurezza : è necessario tener conto delle interazioni con altri farmaci utilizzati dal paziente. Ad esempio la venlafaxina non deve essere associata al tramadolo ( per rischio di sindrome serotoninergica); Gli SSRI (che hanno anche un azione antiaggregante) devono essere usati con cautela quando un paziente, specialmente se anziano, utilizza dei FANS per rischio di emorragia

118 Amisulpride Amisulpride Mirtazapina Mirtazapina Bupropione Bupropione Venlafaxina Duloxetina Venlafaxina Duloxetina Reboxetina Reboxetina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram SNRI SNRI SNRI AD AD AD NARI NARI NARI SSRI SSRI SSRI Amitriptilin a Clomiprami na Amitriptilin a Clomiprami na TCA TCA TCA NDRI NDRI NDRI Benzamidi sostituite Benzamidi Benzamidi sostituite sostituite NaSS A NaSS NaSS A melatoninerg ici melatoninerg melatoninerg ici ici agomelatina agomelatina

119 Gli AD si dividono abitualmente in classi sulla base del loro meccanismo d azione neurotrasmettitoriale. Gli AD di vecchia generazione sono i triciclici (TCA), il più diffuso dei quali è l amitriptilina (Laroxyl), farmaco molto efficace ma carico di effetti collaterali Gli SSRI sono selettivi serotoninergici ed hanno un impiego molto diffuso per una buona efficacia e bassa collateralità: sono particolarmente utilizzati la paroxetina (Seroxat, Sereupin, Daparox, etc), la sertralina (Zoloft), il citalopram (Seropram, Elopram) e l escitalopram (Cipralex, Entact). I noradrenergici selettivi sono rappresentati unicamente dalla reboxetina (Edronax). Esistono poi farmaci ad azione su più sistemi recettoriali: Gli SNRI venlafaxina (Efexor) e duloxetina (Cymbalta, Xeristar) agiscono su 5HT e NE, La mirtazapina (Remeron) su NE e su alcuni recettori della 5HT Il bupropione (Wellbutrin) su NE e DA L agomelatina (Valdoxan, Thymanax) sui recettori per la melatonina e come bloccante dei 5HT2c Le benzamidi sostituite, ad esempio l amisulpride (Deniban, Sulamid) a basso dosaggio (25-50 mg/die) determinano un aumentato rilascio di DA dalla presinapsi.

120 NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀ REGOLATORIE EUROPEE E L AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) Citalopram è associato ad un prolungamento dose dipendente dell intervallo QT La dose massima di Citalopram è ora di 40 mg al giornoe non 60mg Per i pazienti anziani e per i pazienti con ridotta funzionalità epatica la dose massima viene ridotta a 20 mg al giorno Citalopram è controindicato per i pazienti affetti da un noto prolungamento dell intervallo QT o da una sindrome congenita del QT lungo L utilizzo di Citalopram è controindicato in associazione ad altri farmaci noti per prolungare l intervallo QT Si raccomanda cautela con i pazienti a più alto rischio di sviluppare Torsione di Punta, per esempio quelli affetti da insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto del miocardio, bradiaritmie o predisposti all ipopotassemia o all ipomagnesemia a causa di patologie o terapie concomitanti