Guidelines. Treatment. The Medical Letter. Farmaci per il morbo di Parkinson. From. Tabelle. Vol. 9 (numero 5) Maggio 2011

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1 From The Medical Letter Treatment Guidelines Vol. 9 (numero 5) Maggio 2011 Pubblicato da The Medical Letter, Inc., 1000 Main Street, New Rochelle, N.Y Edito in Italia da CIS Editore S.r.l. Via San Siro 1, Milano Tabelle Alcuni farmaci per il morbo di Parkinson p. 39 Farmaci per il morbo di Parkinson Il morbo di Parkinson (PD, Parkinson s Disease) è causato principalmente da una progressiva degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nera. La dopamina di per sé non può essere impiegata per il trattamento del morbo di Parkinson perché non attraversa la barriera ematoencefalica. LEVODOPA La levodopa, l immediato precursore della dopamina, viene decarbossilata a dopamina sia nell encefalo che nei tessuti periferici. L associazione di levodopa e carbidopa, (Sinemet-Merck Sharp & Dohme, Duodopa- Abbott Products; disponibile anche come medicinale equivalente) un inibitore delle decarbossilasi periferiche è pazienti più anziani affetti da demenza, sogni vividi, allu- il trattamento più efficace per alleviare la sintomatologia cinazioni, deliri, confusione mentale e agitazione. Alla del morbo di Parkinson. Limitazioni Nei primi due-cinque anni di trattamento, la levodopa determina una risposta prolungata, ma, con il progredire della malattia, la durata dell effetto di ciascuna dose diviene sempre più breve (effetto wearing-off ) e, ancora più avanti nel tempo, in alcuni pazienti si sviluppano improvvise e imprevedibili fluttuazioni tra mobilità e immobilità (effetto on-off ). Dopo circa cinque-otto anni di trattamento, nella maggior parte dei pazienti si manifestano fluttuazioni cliniche e discinesie (corea, distonia) dose-dipendenti. Con il progredire della malattia diventano più evidenti i problemi motori levodopa-resistenti, tra cui difficoltà nel mantenersi in equilibrio, nel camminare, nel parlare e nell inghiottire, mentre diventano più evidenti i sintomi di tipo non-motorio, quali i disturbi del sistema nervoso autonomo e le difficoltà cognitive e psichiatriche. Effetti collaterali Mentre in vitro la levodopa può essere una potente neurotossina che può danneggiare le cellule dopaminergiche (1), non esiste alcuna prova clinica convincente che suggerisca un effetto tossico di tale farmaco nel morbo di Parkinson. Gli effetti collaterali periferici della levodopa, quali anoressia, nausea, vomito e ipotensione ortostatica, si verificano soprattutto all inizio della terapia. Con la terapia cronica possono insorgere, specialmente nei terapia a base di levodopa sono stati anche associati il gioco d azzardo patologico (più comunemente osservato con gli agonisti della dopamina), lo shopping compulsivo, l assunzione compulsiva di cibo, l ipersessualità o comportamenti ripetitivi compulsivi, come scrivere, cantare e parlare ininterrottamente (2, 3). Il timore che la levodopa e gli agonisti della dopamina possano aumentare il rischio di melanoma non sembra essere fondato; i pazienti affetti da morbo di Parkinson, indipendentemente dal trattamento a cui sono sottoposti, hanno un incidenza di melanoma due volte maggiore rispetto alla popolazione generale (4). L improvvisa interruzione o la brusca riduzione del dosaggio di levodopa per alcuni giorni può provocare una grave ricomparsa della sintomatologia parkinsoniana. EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan M. Daron, Pharm. D.; Blaine M. Houston, Pharm. D.; Corinne E. Zanone, Pharm. D.; CONSULTING EDITOR: Brinda M. Shah, Pharm.D. CONTRIBUTING EDITORS: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons; Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School; Eric J. Epstein, M.D., Albert Einstein College of Medicine; Jules Hirsch, M.D., Rockefeller University; David N. Juurlink, B. Pharm, M.D., PhD, Sunnybrook Health Sciences Centre; Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario, Hans Meinertz, M.D., University Hospital, Copenhagen; Sandip K. Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R, Weill Medical College of Cornell University; SENIOR ASSOCIATE EDITORS: Donna Goodstein, Amy Faucard; ASSOCIATE EDITOR: Cynthia Macapagal Covey; EDITORIAL FELLOWS: Esperance A. K. Schaefer, M.D., M.P.H., Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School; MANAGING EDITOR: Susie Wong; ASSISTANT MANAGING EDITOR: Liz Donohue; PRODUCTION COORDINATOR: Cheryl Brown; EXECUTIVE DIRECTOR OF SALES: Gene Carbona; FULFILLMENT AND SYSTEMS MANAGER: Cristine Romatowski; DIRECTOR OF MARKETING COMMUNICATIONS: Joanne F. Valentino; VICE PRESIDENT AND PUBLISHER: Yosef Wissner-Levy. Copyright The Medical Letter, Inc. (ISSN ). 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2 Dosaggio L emivita della levodopa quando somministrata con carbidopa, è di soli minuti. Il dosaggio mina sono meno efficaci della levodopa nel trattamento AGONISTI DELLA DOPAMINA - Gli agonisti della dopa- giornaliero della levodopa oscilla di solito tra i 300 e i della sintomatologia motoria del PD, ma hanno minori 1500 mg, suddivisi in tre-sei dosi; alcuni pazienti, come probabilità di provocare discinesie e fluttuazioni motorie. quelli che sviluppano fenomeni di wearing-off, possono Impiegati in aggiunta alla levodopa nei casi di malattia in richiedere dosi più frequenti o più elevate. Le proteine fase avanzata, possono permettere una riduzione del della dieta possono ridurre l efficacia della levodopa poiché competono con il farmaco per l assorbimento intesti- della dopamina, il pramipexolo (Mirapexin-Boehringer dosaggio della levodopa. Due agonisti orali non-ergolinici nale e il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Ingelheim) e il ropinirolo (Requip-GlaxoSmithKline; L inibizione relativamente completa della dopa-decarbossilasi periferica richiede mg/die di carbidopa; alcuni ampiamente impiegati nel trattamento della malattia sia in disponibile anche come medicinale equivalente), sono pazienti devono assumere fino a 200 mg/die di carbidopa fase iniziale (in monoterapia) sia in fase avanzata (in associazione alla levodopa). Un altro agonista non-ergolinico per eliminare del tutto la nausea. Negli Stati Uniti, l associazione carbidopa/levodopa è disponibile anche in compresse a rilascio immediato e a rilascio prolungato (Sinemet disponibile in formulazione transdermica. Negli Stati della dopamina, la rotigotina (Neupro-UCB Pharma), è e Sinemet CR) nonché in compresse orodispersibili (Parcopa) che possono essere assunte senza liquidi (5). Alcuni a causa della formazione di cristalli nel cerotto. Attual- Uniti, la rotigotina è stata ritirata dal commercio nel 2008 medici hanno impiegato levodopa liquida (disciolta), mente, negli Stati Uniti, viene commercializzato un solo compresse masticate o frammentate, mescolate con una agonista dopaminico derivato dalla segale cornuta, la bromocriptina (Parlodel-Meda Pharma; disponibile anche bevanda addizionata di anidride carbonica per un assorbimento accelerato, come terapia di emergenza degli episodi come medicinale equivalente), mentre la pergolide, cosiddetti off (6). In Italia la carbidopa e la levodopa sono disponibile in commercio in Italia (Nopar-Lilly; disponibile anche come medicinale equivalente), è stata ritirata disponibili solo in associazione. dal mercato statunitense perché il suo impiego è stato Le formulazioni di carbidopa/levodopa a rilascio prolungato (Sinemet RM-Merck Sharp & Dohme; disponibile associato a insufficienza delle valvole cardiache (7, 8). anche come medicinale equivalente) possono essere utili Efficacia Tutti questi farmaci sono efficaci nel morbo di per i pazienti che presentano effetti di wearing-off, ma Parkinson lieve in fase iniziale; la maggior parte dei possono venire assorbite in modo irregolare e avere un inizio di azione più lento e meno prevedibile. Molti pazienti, sti della dopamina, richiede con il tempo l aggiunta di pazienti, però, dopo aver iniziato la terapia con gli agoni- pertanto, devono assumere, contemporaneamente alla levodopa (9). Questi farmaci sono efficaci anche quando compressa di carbidopa/levodopa a rilascio prolungato, vengono impiegati come terapia aggiuntiva nei pazienti mezza o anche un intera compressa di carbidopa/levo- che presentano fluttuazioni motorie indotte da levodopa. dopa standard, soprattutto al momento della prima dose Dosaggio Il pramipexolo dovrebbe essere assunto inizialmente al dosaggio di 0,125 mg tid e gradualmente giornaliera. Poiché nelle formulazioni a rilascio prolungato, solo il 70% circa della levodopa viene assorbito, per aumentato a 0,75 mg tid nel giro di quattro-sei settimane. ottenere un effetto equivalente è necessario che il dosaggio Ulteriori aumenti della dose dovrebbero essere più lenti, della formulazione a rilascio prolungato sia del 30% circa fino al raggiungimento di un dosaggio giornaliero massimo, approvato dalla US Food and Drug Administration più elevato rispetto a quello dell associazione standard. Alcuni medici, all inizio del trattamento, utilizzano la formulazione a rilascio prolungato invece di quella standard, (FDA), di 4,5 mg; tuttavia alcuni studi hanno evidenziato la mancanza di una maggiore efficacia e la presenza di il dosaggio iniziale è di 25/100 mg bid o tid. La dose viene effetti collaterali più frequenti a dosi che superano 1,0-1,5 poi aumentata gradualmente a 50/200 mg bid, tid o qid. mg/die. Il ropinirolo dovrebbe essere assunto inizialmente Strategia Attualmente, molti medici preferiscono iniziare la terapia con un altro farmaco, in particolare nei 0,25 o 0,5 mg per dose ogni settimana fino al raggiungi- al dosaggio di 0,25 mg tid e lentamente aumentato di pazienti più giovani che sono più soggetti a presentare mento di 3 o 4 mg tre volte al giorno. Molti pazienti fluttuazioni e discinesie dovute alla levodopa. devono continuare ad aumentare gradualmente la dose 38 TREATMENT GUIDELINES, vol. 9, n. 5, 2011

3 ALCUNI FARMACI PER IL MORBO DI PARKINSON Farmaco* Alcune formulazioni Dosaggio giornaliero abituale 1 CARBIDOPA/LEVODOPA Rilascio immediato cpr 25/100 mg mg di levodopa, in più dosi (medicinale equivalente) cpr 25/250 mg (Sinemet-Merck Sharp & Dohme) Rilascio modificato cpr 25/100 mg mg di levodopa, in più dosi (medicinale equivalente) cpr 50/200 mg (Sinemet RM-Merck Sharp & Dohme) AGONISTI DELLA DOPAMINA Orali Bromocriptina (medicinale equivalente) cpr 2,5 mg mg suddivisi bid o tid (Parlodel-Meda Farma) cps 2, mg Pergolide (medicinale equivalente) cpr 0,25-1 mg 1,5-3 mg suddivisi bid o tid (Nopar-Lilly) cpr 0,05-0,25-1 mg Pramipexolo (Mirapexin-Boehringer Ing.) cpr 0,25-1 mg 0,5-1,5 mg tid Ropinirolo (medicinale equivalente) cpr 0,25-0, mg 3-8 mg tid (Requip-GlaxoSmithKline) Transdermici Rotigotina (Neupro-UCB Pharma) mg/24h 4-6 mg/24 h Sottocutanei Apomorfina (Apofin Stylo-Chiesi Farmac.) penna 30 mg/3 ml 2-6 mg 3-5 volte/die al bisogno INIBITORI DELLE COMT Entacapone (Comtan-Novartis Farma) cpr 200 mg 200 mg tid o qid 2 Tolcapone (Tasmar-Valeant Pharmac. Italy) cpr 100 mg 100 mg tid 2 INIBITORI DELLE MAO-B Rasagilina (Azilect-Lundbeck Italia) cpr 1 mg 0,5-1 mg al giorno Selegilina (Jumex-Chiesi) cpr 5-10 mg 5 mg bid a colazione e pranzo ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE Levodopa/carbidopa/entacapone cpr 100/25/200 mg mg di levodopa, (Stalevo-Novartis Farma) cpr 150/37,5/200 mg in più dosi (max 8 cpr) cpr 200/50/200 mg cpr 50/12,5/200 mg ALTRI FARMACI Amantadina (Mantadan-Roche) cpr 100 mg 100 mg bid Carbidopa 3 n.d. 25 mg tid o qid * Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. 1. Dosaggio consigliato negli USA dai consulenti di Medical Letter. In Italia le dosi raccomandate possono variare. 2. Somministrare sempre con levodopa. 3. Disponibile in Italia solo in associazione. fino a un massimo di 8 mg tid. Negli Stati Uniti, sia il ropinirolo che il pramipexolo sono in commercio anche come formulazioni a rilascio controllato che possono essere assunte una volta al giorno. In Italia, solo il ropinirolo è disponibile sotto forma di compresse a rilascio prolungato (Requip-GlaxoSmithKline da mg). Il dosaggio iniziale raccomandato per queste formulazioni di ropinirolo è di 2 mg una volta al giorno per una o due settimane. La dose può essere poi aumentata a intervalli di una settimana (o anche maggiori) di 2 mg/die fino a una dose giornaliera massima di 24 mg. Negli Stati Uniti, il pramipexolo a rilascio prolungato (Mirapex ER) viene di solito assunto inizialmente alla dose di 0,375 mg/die, che viene poi lentamente incrementata ogni settimana (o anche più lentamente) di 0,75 mg/die e poi di 0,75 mg a ogni somministrazione fino a un massimo di 4,5 mg/die. Effetti collaterali Gli agonisti della dopamina possono provocare nausea, sonnolenza, edema delle estremità inferiori e ipotensione posturale, con conseguente limitazione del loro impiego. In uno studio clinico controllato che confrontava pramipexolo con levodopa come terapia iniziale, l agonista della dopamina ha determinato un in- TREATMENT GUIDELINES, vol. 9, n. 5,

4 cidenza più elevata di sonnolenza, di edema e, in misura più significativa, di allucinazioni rispetto alla levodopa (10). Con gli agonisti della dopamina, da soli o in associazione a levodopa, possono verificarsi attacchi improvvisi di sonno. Piuttosto che rinunciare a buone prestazioni motorie riducendo o sospendendo il farmaco agonista della dopamina, alcuni esperti trattano l eccessiva sonnolenza diurna con la somministrazione di modafinil (Provigil-Cephalon) alla dose di 200 mg una volta al giorno dopo colazione (indicazione non approvata dalle autorità regolatorie). Con l aumento di dosaggio dell agonista della dopamina può essere necessaria la riduzione della dose di levodopa. Anche se impiegati da soli o a basse dosi, gli agonisti della dopamina possono provocare confusione mentale o psicosi, soprattutto nei pazienti anziani. Questi farmaci non dovrebbero essere generalmente impiegati in pazienti affetti da demenza. Un effetto collaterale degli agonisti della dopamina, riscontrato sempre più di frequente e potenzialmente grave, è un disturbo del controllo degli impulsi che si manifesta sotto forma di gioco d azzardo patologico, shopping compulsivo, assunzione frenetica di cibo e ipersessualità (3, 11); tale effetto collaterale era stato già in precedenza descritto con l impiego della levodopa. Gli effetti dopaminergici periferici, come la nausea, pos- lia) alla dose di 300 mg tid iniziata tre giorni prima dell apomorfina e continuata per almeno due mesi. In Italia, è possibile utilizzare il domperidone orale, anch esso efficace nel prevenire il vomito. Gli antagonisti dei recettori per la serotonina, come l ondansetrone, non devono essere somministrati contemporaneamente all apomorfina poiché tale associazione potrebbe provocare una ipotensione grave con perdita di coscienza. Effetti collaterali Possono comparire reazioni nel sito d iniezione. Analogamente agli agonisti orali della dopamina, l apomorfina può provocare nausea, ipotensione ortostatica, discinesie, confusione mentale, allucinazioni e psicosi. Sono comuni sbadigli e sonnolenza. Possono verificarsi casi di ipersessualità e di aumento delle erezioni; tali casi sono stati associati a un abuso del farmaco. INIBITORI DELLE COMT Nei tessuti periferici, la levodopa viene metabolizzata da due enzimi, la dopa-decarbossilasi e la catecol-o-metiltransferasi (COMT). Impiegati in associazione alla levodopa, i farmaci che inibiscono l attività periferica o intestinale delle COMT prolungano l emivita della levodopa (senza influenzarne le concentrazioni massime) e riducono l invalidità indotta dalla malattia. Tali associazioni farmacologiche, tuttavia, possono accrescere le discinesie, che, per essere tenute sotto controllo, possono richiedere una riduzione sono essere bloccati con l uso di domperidone (Motilium- del dosaggio di levodopa. L entacapone (Comtan-Novartis Farma) è stato efficace nei pazienti con fluttuazioni Janssen-Cilag, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) o di ondansetrone (Zofran-GlaxoSmithKline, motorie poiché ha determinato un miglioramento dei e altri; disponibile anche come medicinale equivalente). periodi off e dei punteggi motori, riducendo anche il Effetti di tipo ergolinico, come eritromelalgia, edema, fabbisogno di levodopa; esso ha una breve emivita e dolore e spasmi alle dita, si verificano di rado con la bromocriptina. Con l impiego della bromocriptina si verifi- essere disponibile come farmaco singolo, l entacapone, è deve essere assunto con ogni dose di levodopa. Oltre a cano raramente anche versamenti pleurici con conseguente insorgenza improvvisa di dispnea e/o tosse; tali (Stalevo-Novartis Farma). Il tolcapone (Tasmar-Meda in commercio in associazione con levodopa/carbidopa fenomeni scompaiono con la sospensione del farmaco; Pharma) è un più potente inibitore delle COMT. Questo tuttavia, possono comparire alterazioni fibrotiche dei polmoni e fibrosi retroperitoneale. Con la rotigotina si sono fatale; negli Stati Uniti e in Italia è disponibile per il trat- farmaco è stato associato a tre casi di epatotossicità osservate reazioni nel sito di applicazione del cerotto. tamento dei pazienti che non hanno risposto all entacapone (13, 14). Agonista iniettabile della dopamina L apomorfina (Apofin e Apofin Stylo-Chiesi Farmaceutici), un potente agonista non-ergolinico della dopamina, viene impiegata per il La dose iniziale di tolcapone è di 100 mg tid che può Dosaggio La dose di entacapone è di 200 mg tid o qid. trattamento degli episodi di immobilità (episodi off ) in essere aumentata fino a un massimo di 200 mg tid; il tolcapone dovrebbe essere sospeso se non si riscontra alcun pazienti affetti da PD in fase avanzata (12). Dal momento che la sua somministrazione sottocutanea provoca miglioramento nel giro di tre settimane. Entrambi i farmaci dovrebbero essere sempre assunti insieme con ogni vomito, il suo impiego viene associato a quello di trimetobenzamide (Tigan, non disponibile in commercio in Ita- dose di levodopa/carbidopa. 40 TREATMENT GUIDELINES, vol. 9, n. 5, 2011

5 Effetti collaterali Con entrambi gli inibitori delle COMT possono comparire discinesie, nausea, diarrea (più grave con il tolcapone) e una colorazione alterata delle urine. Con l entacapone non sono stati riportati casi di epatotossicità grave. La somministrazione di tolcapone è consentita solo su prescrizione di medici esperti nel trattamento del PD e la somministrazione del farmaco deve essere sottoposta a monitoraggio epatico due volte al mese per i primi sei mesi e quindi a intervalli periodici. Poiché questi farmaci vengono impiegati in associazione a levodopa, la dose di quest ultima può richiedere una riduzione nei pazienti che presentano discinesie, nausea o allucinazioni. Con l impiego di entacapone sono stati riportati un aumento della sonnolenza diurna e degli attacchi di sonno diurni. INIBITORI DELLE MAO-B La selegilina (Jumex-Chiesi Farmaceutici, e altri) è un inibitore irreversibile delle monoaminoossidasi di tipo B (MAO-B) ed è anche inibitore del catabolismo della dopamina a livello cerebrale. L effetto della selegilina sulla sintomatologia è modesto, ma, se somministrata in monoterapia nella fase iniziale delle limitazioni dietetiche. L impiego associato degli ini- della malattia, può ritardare l inizio del trattamento con bitori delle MAO-B con gli antidepressivi triciclici, con gli dose più bassa (Zelapar); questa formulazione viene assorbita attraverso la mucosa orale, riduce il metabolismo di primo passaggio, aumenta la biodisponibilità e diminuisce i livelli sierici dei metaboliti dell amfetamina; la dose iniziale è di 1,25 mg al mattino a stomaco vuoto e senza assumere liquidi o cibo; dopo sei settimane la dose può essere aumentata fino a un massimo di 2,5 mg una volta/die (16). La dose iniziale delle formulazioni da inghiottire è di 5 mg una volta/die a colazione; si può poi aumentare la dose a 5 mg bid, a colazione e a pranzo. Anche la rasagilina (Azilect-Lundbeck Italia), il secondo inibitore delle MAO-B approvato per il trattamento del PD, sembra essere di modesto aiuto quando viene assunta da sola per il trattamento della malattia in fase iniziale o in aggiunta a levodopa/carbidopa in fase avanzata (17). La rasagilina, somministrata precocemente nel corso della malattia, può ritardarne la sua progressione. In uno studio condotto in doppio cieco sull inizio ritardato della rasagilina, i pazienti che avevano assunto 1 mg/die del farmaco presentavano minor invalidità dopo 72 settimane di terapia rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo; i pazienti che avevano assunto la dose di 2 mg/die non presentavano tali miglioramenti (18). Nel PD in fase avanzata il miglioramento dei periodi off è simile a quello che si ottiene con l entacapone (19). Non sono disponibili studi di confronto tra selegilina e rasagilina; solamente la rasagilina è approvata dalla FDA come terapia aggiuntiva all uso della levodopa nel trattamento del morbo di Parkinson. Effetti collaterali Con gli inibitori delle MAO-B si possono verificare nausea e ipotensione ortostatica. A differenza di ciò che si osserva con gli inibitori delle MAO-A usati per il trattamento della depressione, gli inibitori delle MAO-B, alle dosi raccomandate, non provocano generalmente ipertensione arteriosa dopo ingestione di alimenti ricchi di tiramina o in caso di concomitante terapia a base di levodopa. Alcuni produttori consigliano inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS) e con la petidina (o meperidina; disponibile in Italia come medicinale equivalente) ha determinato raramente gravi levodopa. Nelle fasi avanzate del PD, se utilizzata in associazione alla levodopa, può consentire l impiego di dosi più basse di quest ultima (15). La selegilina è disponibile in compresse tradizionali da 5 e 10 mg e sotto effetti tossici. Si consiglia di evitare l uso concomitante forma di soluzione orale in flaconcini da 10 mg/10 ml con destrometorfano, propoxifene, tramadolo e metadone. Inoltre gli inibitori delle MAO-B possono aumen- (Egibren-Chiesi Farmaceutici). Negli Stati Uniti, la selegilina è disponibile anche in compresse orodispersibili a tare gli effetti collaterali della levodopa, soprattutto le discinesie e le psicosi nei soggetti anziani. ANTICOLINERGICI Gli anticolinergici, quali triesifenidile (Artane-Teofarma), benztropina (non disponibile in commercio in Italia), prociclidina (non disponibile in commercio in Italia), biperidene (Akineton-DMS Farmaceutici) ed etopropazina (non disponibile in commercio in Italia), sono ancora utili in alcuni pazienti affetti da PD, soprattutto per il trattamento del tremore e della scialorrea. Gli effetti collaterali comprendono secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e peggioramento del glaucoma. Nei pazienti anziani sono particolarmente gravi gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come alterazione della memoria, confusione mentale e allucinazioni; il loro impiego, pertanto, è generalmente controindicato in questi pazienti. La brusca interruzione di qualsiasi anticolinergico può provocare una grave esacerbazione della sintomatologia. TREATMENT GUIDELINES, vol. 9, n. 5,

6 AMANTADINA Il farmaco antivirale amantadina (Mantadan-Boehringer Ingelheim) agisce come antagonista a livello dei recettori dell N-metil-D-aspartato (NMDA). Il suo esatto meccanismo di azione nel PD non è noto. L amantadina è stata impiegata da sola nel trattamento del morbo di Parkinson in fase iniziale o anche come terapia aggiuntiva negli stadi avanzati della malattia, di solito in pazienti con discinesie indotte da levodopa (20). L amantadina può risultare efficace nel controllare il tremore che spesso risulta resistente al trattamento con farmaci dopaminergici. In alcuni pazienti, tuttavia, il beneficio sintomatico prodotto dall amantadina può durare solo alcune settimane. Possono verificarsi nausea, capogiri, insonnia, confusione mentale, allucinazioni, edema periferico e livedo reticularis della cute. L amantadina viene escreta essenzialmente immodificata nelle urine; il suo dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con disfunzioni renali. Alte concentrazioni sieriche di amantadina provocano una psicosi grave, soprattutto nei soggetti anziani. L amantadina e gli anticolinergici possono indurre effetti collaterali additivi sulle funzioni mentali. La brusca interruzione dell amantadina può determinare una grave esacerbazione della sintomatologia parkinsoniana o una sindrome neurolettica maligna e un delirio acuto. TRATTAMENTO CHIRURGICO L intervento chirurgico dovrebbe essere generalmente riservato ai pazienti affetti da PD che presentano discinesie marcate o fluttuazioni cliniche in corso di terapia con levodopa. La chirurgia non aiuta coloro che sono refrattari al trattamento con levodopa. I candidati adatti all intervento chirurgico sono quelli con funzioni cognitive risultate relativamente integre in tutti i test neuropsicologici effettuati. In casi selezionati, la chirurgia può essere presa in considerazione anche nei pazienti con tremori gravi e refrattari ai farmaci. Stimolazione cerebrale profonda La stimolazione cerebrale profonda (DBS, Deep Brain Stimulation) del nucleo subtalamico o del globo pallido, mediante stimoli elettrici ad alta frequenza generati da elettrodi impiantati, ha sostituito gli interventi chirurgici ablativi ed è attualmente il trattamento chirurgico di scelta per il PD. In uno studio clinico randomizzato condotto su 156 pazienti affetti da PD in fase avanzata (durata della malattia superiore ai 13 anni), la DBS del nucleo subtalamico insieme con il trattamento farmacologico è stata più efficace del solo trattamento medico nel ridurre la sintomatologia motoria connessa con levodopa e nel migliorare sia la mobilità che lo svolgimento delle normali attività quotidiane (21). In un altro studio clinico randomizzato di ampie dimensioni, condotto su 255 pazienti con PD e complicanze motorie, i soggetti, che sono stati sottoposti a DBS bilaterale del nucleo subtalamico o del globo pallido, hanno ottenuto un miglioramento delle funzioni motorie rispetto a quelli che hanno ricevuto solo il trattamento farmacologico, ma hanno presentato una frequenza maggiore di complicanze e si è verificato anche un caso di morte dovuta a emorragia cerebrale. I soggetti sottoposti a DBS hanno anche mostrato una minore capacità intellettiva nei test cognitivi (22). In uno studio clinico di piccole dimensioni, condotto su pazienti con PD in fase meno avanzata (durata media della malattia 6,8 anni) e con fluttuazioni motorie da lievi a moderate con levodopa, è stato riscontrato che i pazienti trattati con DBS del nucleo subtalamico hanno avuto periodi off di minore durata, hanno usato dosi più basse di levodopa e hanno riferito una migliore qualità della vita rispetto a pazienti con caratteristiche simili trattati solo con terapia farmacologica (23). Paragonando fra di loro la DBS del nucleo subtalamico e quella del globo pallido, si riscontra un miglioramento simile nei pazienti affetti da morbo di Parkinson in fase avanzata (24, 25). Dopo la DBS, il miglioramento consente di ridurre il dosaggio della levodopa e tale riduzione può essere mantenuta per parecchi anni. In generale i pazienti trattati mostrano un notevole miglioramento delle funzioni motorie quando non assumono farmaci e un miglioramento della discinesia quando li assumono. Alcuni sintomi, come acinesia, disturbi del linguaggio, stabilità posturale, irrigidimento dell andatura e problemi cognitivi, non sono migliorati con l intervento chirurgico e sono continuati a peggiorare. La FDA e la European Medicines Agency (EMA) hanno approvato un dispositivo (Activa-Medtronic) per la DBS in caso di tremore e di morbo di Parkinson in stadio avanzato. Effetti collaterali La DBS bilaterale è relativamente sicura, ma comporta i rischi della chirurgia cerebrale invasiva. Gli effetti collaterali comprendono emorragia intracranica, emiparesi, infezione, confusione mentale, deficit cognitivo e dell attenzione, disartria e morte. Anche in caso d intervento chirurgico con esito positivo, si sono osservati ridotta fluidità verbale e problemi psicosociali (26, 27). Nel 5% dei casi si verificano problemi all hardware, con dislocazione, rottura o malfunzionamento 42 TREATMENT GUIDELINES, vol. 9, n. 5, 2011

7 degli elettrocateteri (20). Dopo la DBS è anche comune una riduzione del patrimonio cognitivo nei pazienti con preesistenti disturbi intellettuali e nei soggetti più anziani (28). TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE La depressione si associa comunemente al PD e deve essere trattata affinché il paziente possa trarre adeguato beneficio dai farmaci antiparkinsoniani. Con l impiego di un ISRS, raramente è stato riportato un peggioramento della sintomatologia parkinsoniana. Un antidepressivo triciclico, in particolare la nortriptilina, può risultare più efficace di un ISRS (29). Gli antidepressivi possono anche migliorare i disturbi del sonno riscontrati di frequente nel morbo di Parkinson. La terapia elettroconvulsivante (ECT, Electroconvulsive Therapy) può alleviare la depressione maggiore refrattaria alle cure e migliorare transitoriamente la sintomatologia parkinsoniana di fondo. TRATTAMENTO DELLA PSICOSI La clozapina (Leponex-Novartis Farma; disponibile anche come medicinale equivalente) è un antipsicotico di seconda generazione che non provoca parkinsonismo farmaco-indotto ed è particolarmente utile nel controllare la psicosi associata all impiego della levodopa o degli agonisti della dopamina. Nella psicosi indotta da levodopa, la dose iniziale abituale è di 6,25 o 12,5 mg al momento di coricarsi; tale dose può essere gradualmente aumentata fino al controllo della psicosi. La sonnolenza è un effetto collaterale comune. La clozapina ha provocato agranulocitosi nello 0,6% dei pazienti; pertanto, nei primi sei mesi di trattamento è necessario effettuare esami emocromocitometrici ogni settimana e successivamente ogni due settimane. La quetiapina (Seroquel-AstraZeneca) è un altro farmaco antipsicotico impiegato spesso per questa indicazione. Il dosaggio abituale è di 12,5-100 mg/die al momento di coricarsi. Non provoca agranulocitosi e non induce effetti anticolinergici. Analogamente alla clozapina, la quetiapina provoca sonnolenza (30). Tale farmaco può anche essere impiegato per migliorare il sonno nei casi più gravi di insonnia. TRATTAMENTO DELLA DEMENZA Gli inibitori delle colinesterasi, donepezil (Aricept-Pfizer Italia, Memac- Bracco), rivastigmina (Exelon-Novartis Farma, Prometax- Biofutura Pharma) e galantamina (Reminyl-Janssen-Cilag), impiegati nel trattamento della malattia di Alzheimer, possono risultare utili per controllare i sintomi cognitivi e comportamentali nei pazienti affetti da PD, ma in alcuni casi si può avere un peggioramento del tremore (31). Tra questi, solo la rivastigmina è approvata dalla FDA per il trattamento della demenza nei pazienti con PD. Un altro farmaco utilizzato nel trattamento della demenza è la memantina (Ebixa-Lundbeck Italia), cioè un antagonista dei recettori dell N-metil-D-aspartato (NMDA) (32); questo farmaco può risultare utile per i disturbi cognitivi e potenzialmente anche per un effetto antiparkinsoniano; tuttavia, può anche aggravare la sintomatologia parkinsoniana. SCELTA DEL TRATTAMENTO La levodopa in associazione con la carbidopa rimane il trattamento sintomatico più efficace per il morbo di Parkinson. Le formulazioni a rilascio prolungato hanno generalmente un assorbimento più irregolare. Dopo la levodopa, i farmaci più efficaci nell attenuare la sintomatologia parkinsoniana sono gli agonisti della dopamina, che possono essere impiegati da soli prima di iniziare la terapia con levodopa o in aggiunta ad essa. L aggiunta alla levodopa di un inibitore ad azione periferica delle COMT, oppure di un inibitore delle MAO-B, può ridurre le fluttuazioni motorie nei pazienti con malattia in stadio avanzato. Gli anticolinergici vengono impiegati raramente a causa dei loro effetti collaterali, ma possono costituire un utile aggiunta alla levodopa per il controllo del tremore e della scialorrea. La quetiapina e la clozapina sono le scelte migliori per il trattamento della psicosi. L apomorfina per via sottocutanea dovrebbe essere sempre disponibile per un uso di urgenza nei pazienti con episodi off. La stimolazione cerebrale profonda subtalamica bilaterale è un alternativa per i pazienti con fluttuazioni motorie in fase più avanzata e con stato cognitivo non alterato. 1. AH Schapira et al. Levodopa in the treatment of Parkinson s disease. Eur J Neurol 2009; 16: V Voon et al. Prospective prevalence of pathologic gambling and medication association in Parkinson disease. Neurology 2006; 66: WR Galpern and M Stacy. Management of impulse control disorders in Parkinson s disease. Curr Treat Options Neurol 2007; 9: R Zanetti and S Rosso. Levodopa and the risk of melanoma. 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