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Leopoldo Bassi
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2 MORBO DI PARKINSON (MB) Malattia neurodegenerativa cronica e progressiva Eziologia sconosciuta Principalmente sporadica; rari i casi di eredità mendeliana con specifico difetto genetico (<10%) Danno dovuto alla perdita di neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra (SN) e alla degenerazione delle terminazioni nervose nello striatum del SNC

difetto genetico (<10%) Danno dovuto alla perdita di neuroni dopaminergici della pars

3 INCIDENZA L incidenza aumenta con l età 0.5 1% della popolazione tra i anni 1 3% della popolazione over 80 anni in USA in UK in Scozia persone colpite in Italia; 1 4% intorno a 55 anni, 3,4% oltre i 75 anni E più comune tra i maschi che tra le femmine N Engl J Med.April2003;vol.348

000 1.500.000 in USA 120.000 in UK 13.000 in Scozia 200.

4 Scientific American Ediz.italiana. Aprile 2001;199

5 METABOLISMO DELLA DOPAMINA

6 PARKINSON

7 Sintomi principali della MP Rigidità: braccia, gambe, collo Tremore Bradicinesia Instabilità posturale

8 Sintomi secondari Disturbi della marcia Disturbi linguaggio e scrittura Difficoltà di deglutizione Scialorrea: ipersalivazione Stipsi ed altri problemi gastrointestinali Ipersudorazione Seborrea Ipotensione ortostatica Gonfiore di piedi e caviglie (edemi declivi) Disturbi urinari Disfunzioni sessuali Dolori e distonie Calo ponderale Disturbi dell umore e del comportamento: Depressione e ansia: 50-70% Disturbi del sonno Demenza: 30% Perdita di memoria Confusione Allucinazioni Psicosi

piedi e caviglie (edemi declivi) Disturbi urinari Disfunzioni sessuali Dolori e distonie Calo ponderale Disturbi dell

9 Sezione di mesencefalo

10 PATOGENESI DELLA MP Tossicità endogena Tossicità ambientale: MPTP, pesticidi, funghicidi difetti mitocondriali: 30 40% complesso I Fattori genetici stress ossidativo: radicali liberi, difese antiossidanti, Fe Stile di vita: dieta eccitotossicità Trauma cerebrale (pugili professionisti) carenza Farmaci di fattori (es.antipsicotici) neurotrofici: : es. GDNF Virus (encefalite o malattia del sonno ) Fe 2+

antiossidanti, Fe Stile di vita: dieta eccitotossicità Trauma cerebrale (pugili professionisti)

11 PATOGENESI DELLA MP MP FAMILIARE 20% dei paz.. con MB ha almeno un familiare affetto dalla malattia o da tremore essenziale. in familiari asintomatici degli affetti da MP la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) rivela un uptake di dopamina. in coppie di gemelli monozigoti: : elevata concordanza di Parkinson ad esordio giovanile.

in familiari asintomatici degli affetti da MP la Tomografia ad Emissione di

12 GENETICA DEL PARKINSON 10 loci: PARK geni: SNCA, UCH L1, PARKIN, DJ 1 3 geni di suscettibilità: : NR4A2, tau e synphilin 1

13 Gene Mode of inheritance Locus Chromosomal location α synuclein Autosomal dominant PARK1 4q21 q23 Parkin Autosomal recessive PARK2 6q Unknown Autosomal dominant PI PARK3 2p13 α synuclein Autosomal dominant PARK4 4q UchL1 Autosomal dominant PARK5 4p14 Unknown Autosomal recessive PARK6 1p35 p36 DJ 1 Autosomal recessive PARK7 1p36 Unknown Autosomal dominant PI PARK8 12p11q13.1 Unknown Autosomal recessive PARK9 1p36 Unknown Late onset susceptibility gene PARK10 1p32 NR4A2 Susceptibility gene NA 2q22 23 Synphilin 1 Susceptibility gene NA 5q Tau Susceptibility gene NA 17q21 (4SNP) THE LANCET Neurology.April 2003; vol2

1p35 p36 DJ 1 Autosomal recessive PARK7 1p36 Unknown Autosomal dominant PI PARK8 12p11q13.

14 α-sinucleina (SNCA) PARK1 4q esoni 140 aa α, β, e γ sinucleina a livello presinaptico: possibile regolatore negativo della neurotrasmissione dopaminergica Mutaz. missenso : 209 G>A (A53T), 88 G>C (A30P); MP ereditaria a trasmiss. autosomica dominante (AD) Penetranza alta Principale componente dei Corpi di Lewy e delle inclusioni presenti nel citoplasma delle cellule gliali Polymeropoulos et al. Science1997;vol276

missenso : 209 G>A (A53T), 88 G>C (A30P); MP ereditaria a trasmiss.

15 alfa-sinucleina T J Clin Investgation.January2003;vol111,n.2

16 α-sinucleina (SNCA) PARK4 4q ampia famiglia dell Iowa con MP a trasmissione AD Triplicazione di una regione di circa 2Mb 17 possibili geni tra qui l α sinucleina 4 copie funzionanti di SNCA espressione pt w type Ann Neurology1998;vol43 Science.Oct2003;vol302

possibili geni tra qui l α sinucleina 4 copie funzionanti di

17 α-sinucleina (SNCA) e MP sporadica Varianti polimorfiche del promotore del gene che inducono α sinucleina sono associate con rischio di malattia

18 Marcatori patolologici della malattia CORPI DI LEWY (LBS) A ubiquitina B α sinucleina C sovrapposiz. fluorescenze N Engl J Med.April2003;vol.348

19 NEURITI DISTROFICI CON CORPI DI LEWY N Engl J Med.April2003;vol.348

20 conclusioni I Le varie forme di α sinucleina mutata si aggregano in fibrille come la forma wilde type ma tale attività è quantitativamente potenziata forte tossicità Le 2 mutaz missenso prolungano lo stato pre fibrillare dell α sinucleina: protofibrille, oligomeri Ipotesi di specifità del danno dell α sinucleina: condizioni di stress ossidativo dopamina citoplasmatica dopamina ossidata (DAQ) stabilizzazione protofibrille

fibrillare dell α sinucleina: protofibrille, oligomeri Ipotesi di specifità del danno dell α sinucleina:

21 6q esoni 465 aa Parkina (PARK2) una delle maggiori cause di MP familiare MP ad esordio giovanile, autosomica recessiva (AR) localizzazione citoplasmatica ligasi E3 che interviene nel processo di ubiquitinazione molte delle mutazioni determinano riduzione dell attività ligasica molti di questi malati non presentano corpi di Lewy

22 Science 13 July 2001; Vol 293

23 Conclusioni II La Parkina w type sembra promuovere la formazione dei LB sequestrando gli aggregati di α sinucleina che altrimenti attaccherebbero il sistema di degradazione proteica proteasoma mediato L interazione con α sinucleina non è diretta: α sinfilina, α sinucleina22 (α S22) Mutazioni del gene provocano: accumulo dei substrati specifici, accumulo di α S22, inibizione del proteasoma, morte cellulare

24 DJ-1 (PARK7) 1p36 8 esoni. 24kb 189 aa Espressa ubiquitariamente MP autosomico recessivo delezione di 14082pb: proteina assente 497 T C (Leu166Prol): pt inattiva Possibili funzioni: antiossidante funzione Chaperon like regolazione della trascrizione Science. Jan2003;vol299

26 UCH-L1 (PARK5) 4p esoni idrolasi COOH terminale dell ubiquitina ligasi ubiquitina dipendente abbondante nel cervello missense Ile93Met, polimorfismo Ser18Tyr una MP autosomica dominante (una famiglia) penetranza incompleta Corpi di Lewy? nessuna biopsia

27 Complesso ubiquitina-proteasoma THE LANCET Neurology.April 2003; vol2

28 IPOTESI PATOGENETICA PER MP SPORADICO Topi Knock-out per α-sinucleina resistenti alla tossicità di MPTP Science. Oct2003;vol302

29 Terapia del Morbo di Parkinson

30 strategie attuali e nuove β sinucleina Nurr-1

31 Terapia chirurgica Grave quadro clinico di malattia, tremore predominante non responsivi alla terapia farmacologica Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi psichici e di deterioramento cognitivo. Età non superiore ai 70 anni.

32 DEEP BRAIN STIMULATION (DBS)

33 DBS Indicata per pazienti con tremore, suscettibilità ad effetti collaterali della L DOPAL I parametri di stimolazione possono essere aggiustati per ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti collaterali Non preclude altre terapie che necessitano dell integrit integrità dei gangli della base Costi elevati

34 CONCLUSIONI Ricerca di nuovi geni candidati Sviluppo di test per la diagnosi pre sintomatica per intervenire in senso neuroprotettivo Gli studi si potrebbero estendere alle manifestazioni non motorie della malattia Proseguire nello studio delle capacità differenziative delle cellule staminali embrionali ed adulte (ex vivo) Agenti neuroprotettivi: recupero funzionale del complesso I mitoc., stress ossidativo, aggragazione di α sinucleina, degradazione proteica Messa a punto di trial clinici per valutare l efficacia della terapia genica nella cura della MP

35 Bibliografia N Engl J Med.April2003;vol.348 Scientific American Ediz.italiana. Aprile 2001;199 Polymeropoulos et al. Science1997;vol276 J Clin Investgation.January2003;vol111,n.2 Ann Neurology1998;vol43 Science.Oct2003;vol302 Nature Medicine.Oct2001;vol7 Science.July 2001; Vol 293 The J Cell Biology.1998;vol143 Eur J of Neuroscience2002;vol16 Hum Mol Genetics003;vol12 The Lancet Neurology.April 2003; vol2 Neurology 2002; Science. Jan2003;vol299 Nature Genetics.Dec2002;vol33,n.1 JNeurology2003;vol250,suppl3:pg.1 50 The J Cell Biology1998;vol143

36 Bibliografia Gene therapy2003;vol10 Neurosci Lett Dec 19;353(2):91 4. Exp Brain Res Jan 24 [Epub ahead of print]

37 NR4A2 2q esoni e 7 introni altamente conservato recettore nucleare altamente espresso nei neuroni dopaminergici Esseniale per la differenziazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra 291Tdel; 245 T>G mappano nell esone 1 e sono presenti solo nei casi di MP familiare

38 MUTAZIONI DI NR4A2 107 familiari 94 sporadici 221 controlli marcata riduzione dei livelli di mrna di NR4A2 in vivo ed in vitro Tali mutazioni alterano la trascrizione del gene della tirosina idrossilasi Nature Genetics.Dec2002;vol33,n.1

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