Oggi. Recenti acquisizioni sulla patogenesi dei sintomi addominali nei disordini funzionali intestinali

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1 Oggi Vol. 98, N. 2, Febbraio 2007 Pagg Recenti acquisizioni sulla patogenesi dei sintomi addominali nei disordini funzionali intestinali Elisabetta Cervio 1, Mariangela Rondanelli 2, Barbara Balestra 1, Antonio Dellabianca 3, Alessandro Agazzi 1, Attilio Giacosa 4, Marcello Tonini 1 Riassunto. Nell intestino la serotonina (5-idrossitriptamina: 5-HT) agisce come molecola ad attività paracrina se rilasciata dalle cellule enterocromaffini e, in misura minore, da neurotrasmettitore in seguito alla liberazione da parte di alcuni interneuroni intrinseci discendenti. La 5-HT ha un ruolo rilevante nella regolazione della motilità, del tono vascolare, della secrezione e della percezione viscerale sia in condizioni fisiologiche, sia in alcune condizioni patologiche, quali la sindrome carcinoide e la sindrome dell intestino irritabile (IBS). È noto che la 5-HT è in grado di influenzare in modo rilevante la funzione intestinale attraverso l attivazione di almeno cinque recettori (5-HT 1,2,3,4,7 ). Di tutti i recettori della 5-HT, quelli che appartengono al tipo recettoriale 5-HT 3 (un recettore ionotropo) e 5-HT 4 (un recettore accoppiato a proteine G) sono tra i più studiati in gastroenterologia. Ciò ha permesso l immissione in commercio, sebbene non nell Unione Europea, di agonisti e antagonisti per il trattamento delle forme di IBS con diarrea (IBS-D) o costipazione (IBS-C) e della dispepsia funzionale. Recentemente è stato dimostrato che i recettori 5-HT 7 partecipano ai processi di accomodazione (rilasciamento attivo) della muscolatura circolare durante la fase preparatoria della peristalsi nell ileo. Poiché un anormale accomodazione della parete intestinale può contribuire alla distensione e al gonfiore addominale, ne consegue che ligandi del recettore 5-HT 7 potrebbero fornire opportunità innovative per il trattamento farmacologico di alcuni disordini funzionali intestinali. Parole chiave. Accomodazione della muscolatura circolare, disordini funzionali intestinali, distensione addominale, recettori 5-HT 7, serotonina (5-HT). Summary. Recent insights into the pathogenesis of abdominal symptoms in functional bowel disorders. In the gut, 5-HT acts as a paracrine signalling molecule released by enterochromaffin cells and as a transmitter released by some descending serotonergic interneurons. It has a prominent role in the regulation of motility, vascular tone, secretion and perception both in normal and under certain pathophysiological conditions, such as the carcinoid syndrome and the irritable bowel syndrome (IBS). Serotonin is known to markedly influence bowel function by activating at least five receptor types (5-HT 1,2,3,4,7 ). Among all 5-HT receptors, those belonging to the 5-HT 3 (a ionotropic receptor) and 5-HT 4 (a metabotropic receptor) type are the most extensively studied in gastroenterology, resulting in commercially available (although not worldwide) serotonergic agents for the treatment of IBS and functional dyspepsia. Recently, 5-HT 7 receptors have been found to participate in the accommodation process of the circular muscle during the preparatory phase of ileal peristalsis. Since an exaggerated accommodation of the gut wall may contribute to abdominal distension and bloating, 5-HT 7 receptor ligands may offer innovative opportunities for the pharmacological treatment of functional bowel disorders. Key words. Abdominal distension, bloating, circular muscle accommodation, functional bowel disorders, 5-HT 7 receptors, serotonin (5-HT). 1 Dipartimento di Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Università, Pavia. 2 Azienda Servizi alla Persona, Istituzioni Assistenziali Riunite, Istituto Santa Margherita, Pavia. 3 Dipartimento di Medicina Preventiva, Occupazionale e di Comunità, Università, Pavia. 4 Dipartimento di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Policlinico, Monza. Pervenuto il 10 luglio 2006.

2 70 Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007 Introduzione I disordini funzionali intestinali, caratterizzati dalla presunta assenza di anormalità biochimiche o strutturali, sono disturbi cronici del tratto gastrointestinale inferiore che dai recenti criteri di Roma III sono classificati come sindrome dell intestino irritabile (IBS), gonfiore (bloating), costipazione e diarrea funzionali e disordini addominali funzionali di natura non-specificata 1. Tali disordini, tutti probabilmente ad eziologia multipla, sono inquadrabili diagnosticamente attraverso la sola identificazione dei sintomi che devono essere presenti da almeno 6 mesi e con una frequenza di almeno 3 giorni al mese negli ultimi 3 mesi. I due disordini che saranno presi in considerazione in questo articolo sono l IBS e il gonfiore funzionale. Da un punto di vista epidemiologico, è stato calcolato che il 10-20% della popolazione presenta sintomi che rispecchiano quelli della sindrome dell intestino irritabile, con una prevalenza circa doppia nel genere femminile 2. I sintomi dell IBS usualmente non presentano caratteri di continuità, sono spesso sovrapposti a quelli di altri disturbi funzionali 3, contribuiscono al peggioramento della qualità di vita 4 e richiedono alti costi di gestione 5. Per la diagnosi di IBS è necessaria la presenza di dolore addominale (o di sensazione di disagio [discomfort]) per almeno 3 giorni al mese negli ultimi 3 mesi associato a 2 o più dei seguenti aspetti: i) miglioramento con la defecazione, ii) inizio associato con una variazione della frequenza delle scariche, iii) inizio associato con una variazione della forma delle feci. Sintomi di supporto, che non rientrano tuttavia nei criteri diagnostici, includono la tipizzazione temporale delle scariche ( 3 movimenti alla settimana; >3 movimenti al giorno), la forma delle feci (da formate/dure a molli/acquose), lo sforzo alla defecazione, l urgenza, la sensazione di evacuazione incompleta, il passaggio di muco e il gonfiore. Nei criteri di Roma III scompare il concetto di sintomo predominante (es. IBS con costipazione o diarrea predominante secondo la definizione di Roma II) 6 e la suddivisione delle varie forme di IBS viene basata sull aspetto delle feci piuttosto che sulla frequenza delle evacuazioni. Sono state individuate 4 varianti della sindrome: IBS con costipazione (IBS-C), IBS con diarrea (IBS-D), IBS misto (IBS-M) e IBS nonspecificato (IBS-U), nel caso in cui l anormalità dell aspetto delle feci non lo renda inquadrabile nelle tre forme precedenti. La definizione di IBS alternante (IBS-A) viene mantenuta e si riferisce a modificazioni dell alvo con passaggio da forme di IBS-C a forme di IBS-D, e viceversa. Si rimanda allo scritto di Longstreth et al. (2006) per una esaustiva caratterizzazione delle varianti di IBS 1. La seconda condizione patologica di nostro interesse, il gonfiore funzionale, viene definita come una ricorrente sensazione di distensione addominale (in presenza o in assenza di un reale incremento della circonferenza addominale) non associata ad altri disordini funzionali intestinali, quali IBS e dispepsia 1. È presente nel 10-30% di individui 7, è più frequente nelle donne (specialmente durante la fase mestruale) 8,9, peggiora di giorno e con l assunzione dei pasti, migliora o scompare di notte 10. I meccanismi fisiopatologici che sottendono il gonfiore funzionale sono molteplici, ma il più accreditato è un aumento del contenuto intestinale di gas associato ad un suo ridotto transito 11. Recentemente, i risultati di un nostro lavoro sperimentale 12 ci hanno indotto a proporre un ipotesi fisiopatologica riguardante l insorgenza del gonfiore o della distensione addominale attraverso la partecipazione della serotonina (5-HT) endogena e di un suo recettore non molto esplorato, il recettore 5-HT 7. Ruolo della serotonina nei disordini funzionali intestinali Nell intestino, la 5-HT è in grado di esercitare una vasta gamma di effetti sui neuroni intrinseci, sulle vie afferenti estrinseche, sugli enterociti e le cellule muscolari lisce, che sono correlati all espressione di molteplici tipi e sottotipi recettoriali coinvolti nella regolazione della motilità, del tono vascolare, della secrezione e della percezione viscerale 13,14. Evidenze sperimentali hanno mostrato che alcuni fattori coinvolti nel controllo della 5- HT (produzione/rilascio/meccanismi di ricaptazione) vanno incontro a modificazioni in certe condizioni fisiopatologiche, quali la sindrome carcinoide e l IBS. Ciò ha fatto ritenere che esse siano sostenute, almeno in parte, da una difettosa regolazione delle funzioni della 5-HT 15. Il ruolo cruciale della 5-HT nelle normali funzioni intestinali e in alcune condizioni patologiche è facilmente arguibile qualora si consideri la sua distribuzione nell organismo 16. Infatti, il 95% della 5-HT corporea si trova nel tratto gastrointestinale, mentre il rimanente 5% è localizzato nel sistema nervoso centrale, principalmente nei nuclei del rafe e nelle loro proiezioni. La maggior parte della 5-HT intestinale è di natura non-neuronale in quanto prodotta dalle cellule enterocromaffini (5-HT paracrina) e in misura minore da mastociti presenti in prossimità delle terminazioni nervose della mucosa 17. La 5-HT neuronale è espressa da un ristretto numero di interneuroni mienterici discendenti e da pochi neuroni del plesso sottomucoso 18,19. La 5-HT è in grado di influenzare potentemente la motilità intestinale interagendo principalmente con 5 tipi recettoriali (5-HT 1,2,3,4,7 ) 13. Di tutti i recettori della 5-HT, quelli che appartengono al tipo recettoriale 5-HT 3 (un recettore ionotropo) e 5- HT 4 (un recettore accoppiato a proteine G) sono tra i più studiati in gastroenterologia.

3 E. Cervio et al.: Recenti acquisizioni sulla patogenesi dei sintomi addominali nei disordini funzionali intestinali 71 Ciò ha permesso l immissione in commercio, sebbene non nell Unione Europea, di antagonisti e agonisti (e.g. alosetron, tegaserod) per il trattamento delle forme di IBS-D o IBS- C e della dispepsia funzionale 20,21. Inoltre, la 5-HT, attraverso l attivazione dei recettori 5-HT 3 e 5-HT 4 presenti sia a livello neuronale sia sulla mucosa, è uno dei più importanti secretagoghi intestinali, e può facilitare (via i recettori 5- HT 3 ) la sensibilità dei neuroni afferenti estrinseci viscerali che dall intestino si proiettano verso il midollo spinale 22. Farmacologia del recettore 5-HT 7 Figura 1. L immagine mostra la localizzazione dei recettori 5-HT 7 sui neuroni mienterici sensitivi AH, sulle vie discendenti e sulle cellule muscolari lisce che mediano l accomodazione della muscolatura circolare. La 5-HT endogena rilasciata dalle cellule enterocromaffini (EC) attiva, attraverso i recettori 5-HT 7, i neuroni sensitivi AH ed i neuroni delle vie discendenti, portando al rilasciamento della muscolatura liscia attraverso la liberazione di NO. Anche la 5-HT rilasciata dagli interneuroni serotoninergici potrebbe partecipare all attivazione dei recettori 5-HT 7 localizzati sugli interneuroni e sui motoneuroni discendenti contenenti NO/VIP coinvolti nei processi di accomodazione. Infine, la 5-HT rilasciata dalle cellule EC potrebbe attivare direttamente i recettori 5-HT 7 presenti sulle cellule muscolari contribuendo al rilasciamento della muscolatura circolare. I recettori 5-HT 7, classificati in precedenza come recettori simil-5-ht 1, sono i membri di più recente scoperta della famiglia dei recettori 5-HT. Essi sono accoppiati positivamente all adenilato ciclasi (i.e. promuovono la formazione di AMP ciclico) e sono distribuiti sia nel sistema nervoso centrale che in periferia 23. Nel tratto gastrointestinale essi sono stati originariamente identificati sulle cellule effettrici, dove inducono rilasciamento muscolare come osservato in preparati di stomaco animale e umano, nell intestino tenue e nel colon Fino a poco tempo fa non era noto se la 5-HT fosse in grado di rilasciare la muscolatura liscia attraverso la stimolazione di recettori 5-HT 7 neuronali, ma recenti studi di elettrofisiologia hanno rivelato la presenza di recettori 5-HT 7 in una sottopopolazione di neuroni enterici 27. Il nostro contributo sperimentale Sono state impiegate tecniche di immunoistochimica su colture primarie di neuroni mienterici e su preparati intestinali a tutto spessore ileo di cavia con il duplice scopo di determinare la presenza di recettori 5-HT 7 a livello neuronale (e muscolare) e di individuare la tipologia dei neuroni che eventualmente esprimessero il recettore 5- HT 7. In aggiunta, attraverso studi di motilità in vitro è stata valutata l influenza che la 5-HT endogena e i recettori 5-HT 7 esercitano sulla peristalsi dell ileo e sul processo di accomodazione della muscolatura circolare durante la fase preparatoria della peristalsi, che consiste nel periodo iniziale di induzione della peristalsi, attraverso l immissione di soluzione fisiologica nel lume intestinale. Durante questa fase la muscolatura circolare si rilascia e il rilasciamento (accomodazione) è accompagnato da un modesto incremento della pressione endoluminale. L accomodazione è valutata come il rapporto V/ P, attraverso la misurazione del volume e della pressione soglia alla quale scatta la fase peristaltica di svuotamento 28. In precedenza era stato dimostrato che il processo di accomodazione della muscolatura circolare è mediato dal monossido d azoto (NO) rilasciato da una classe di neuroni inibitori discendenti 29. L approccio immunoistochimico ha permesso di dimostrare la colocalizzazione dei recettori 5- HT 7 con la calbindina (una proteina che lega il calcio) e la proteina nucleare specifica neuronale (NeuN), due marker specifici dei neuroni intrinseci afferenti primari (neuroni sensitivi AH -after hyperpolarizing-) nei plessi sottomucoso e mienterico. Inoltre il recettore 5-HT 7 colocalizza con una densa sottopopolazione di neuroni (interneuroni e motoneuroni) contenenti nnos (sintasi del monossido d azoto neuronale, l enzima che produce NO) e polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) 12. Gli esperimenti funzionali tesi a valutare il ruolo della 5-HT endogena e dei recettori 5- HT 7 sulla peristalsi hanno mostrato che l antagonista selettivo 5-HT 7, SB , era in grado di ridurre significativamente del 30% l accomodazione della muscolatura circolare senza modificare la frequenza degli eventi peristaltici nell unità di tempo.

4 72 Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007 In base ai risultati ottenuti, è stato ipotizzato che la 5-HT rilasciata dalle cellule enterocromaffini in seguito alla stimolazione della mucosa da parte del fluido endoluminale, attivi attraverso i recettori 5-HT 7 i neuroni sensitivi AH che, a loro volta, stimolano varie classi di interneuroni discendenti (inclusi gli interneuroni serotoninergici) 30, i quali forniscono l input ai recettori 5-HT 7 localizzati su interneuroni e motoneuroni inibitori discendenti contenenti nnos. La conseguente liberazione di NO dai motoneuroni inibitori discendenti sarebbe responsabile del rilasciamento muscolare e, in ultima analisi, dell accomodazione della muscolatura circolare (figura 1). Pertanto il rilasciamento della parete muscolare sembra il risultato di un cross-talk tra la 5-HT paracrina e neuronale, con la partecipazione dei recettori 5-HT 7 dislocati su varie popolazioni di neuroni enterici. Conclusioni Un aumento del numero delle cellule enterocromaffini e/o un alterata produzione/ricaptazione della 5-HT sono stati associati a modificazioni della motilità intestinale, della secrezione e della sensibilità viscerale nei disordini funzionali intestinali, quali la sindrome dell intestino irritabile 15,31,32. Poiché la 5-HT endogena è in grado di attivare i recettori 5-HT 7 localizzati sulle afferenze intrinseche primarie (neuroni AH) e su neuroni discendenti contenenti NO/VIP, è probabile che in condizioni fisiopatologiche una eccessiva stimolazione di tali recettori possa causare un rilasciamento anormale della parete addominale con insorgenza di gonfiore/distensione addominale, riconosciuto come disordine funzionale per sè, o come sintomo che accompagna altri disordini funzionali intestinali, quali l IBS 1. Un eccesso di produzione di 5-HT conseguente all assunzione di cibo è stata riscontrata in pazienti con IBS-D rispetto ai controlli sani 33,34 ed è noto che la distensione addominale peggiora con l assunzione di cibo 10. In base ai risultati del nostro lavoro, i 5-HT 7 antagonisti (in parte sottoposti a brevetto per il trattamento di alcune condizioni di instabilità vescicale) 35 potrebbero offrire interessanti opportunità per la terapia del gonfiore/distensione addominale. Poiché i recettori 5-HT 7 sono anche espressi dai neuroni sensitivi dei gangli della radice dorsale lombare 36, essi possono rappresentare un target specifico per il controllo del dolore addominale. Bibliografia 1. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: Gwee KA. Irritable bowel syndrome in developing countries a disorder of civilization or colonization? Neurogastroenterol Motil 2005; 17: Whitehead WE, Paulsson O, Jones KR. 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