Ruolo diagnostico degli autoanticorpi anti- domini I e IV/V della β 2 GPI

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1 Spoleto, 8 maggio 2009 Ruolo diagnostico degli autoanticorpi anti- domini I e IV/V della β 2 GPI Nicola Bizzaro Laboratorio di Patologia Clinica Ospedale Civile Tolmezzo

2 Tridimensional structure of human β 2 GPI (Bouma B, et al., EMBO J 1999; 18: )

3 β2-glycoprotein I MW, concentration Structure Site of synthesis Function Congenital deficiency 50 kd, 4 μm glycoprotein, 5 sushi domains probably the liver, 40% bound to lipoproteins anticoagulant asymptomatic? 4 5 Epitopes for aβ2-gpi domain 1 domain 2 Binding site to lipids domain 5

4 Azione fisiologica della β 2 GPI IIa FXa FVa FII

5 Anticorpi anti-β 2 GPI IIa FXa FVa FII

6 International consensus statement on an update of the preliminary classification criteria of the antiphospholipid syndrome XI International Congress on Antiphospholipid Antibodies - November 2004 Classificazione delle categorie anticorpali I: Presenza di più di criterio di laboratorio (qualsiasi combinazione). IIa: Presenza del solo lupus anticoagulant. IIb: Presenza di soli anticorpi anti-cardiolipina IgG/IgM. IIc. Presenza di soli anticorpi anti-β 2 GPI IgG/IgM. Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2005

7 Qual è il ruolo degli anti-β2gpi IgA nell APS e nelle altre malattie tromboemboliche? Che significato hanno gli anticorpi rivolti verso epitopi presenti nei singoli domain?

8 Bizzaro N, Villalta D, APS 63 controlli Metodo Inova

9 Anticorpi anti-β 2 GPI nell APS IV V COOH III Sensibilità Specificità II % % I IgG NH 2 IgM IgA 69 97

10 Distribuzione percentuale degli isotipi nei pazienti APS anti-β 2 GPI positivi β 2 GPI IgG 79% β 2 GPI IgM 31 β 2 GPI IgA 53% %

11 Percentuale di positività degli anticorpi anti-fosfolipidi nell APS acl IgG/IgM 81% β 2 GPI IgG/IgM 59 β 2 GPI IgA 86% % 5% solo LAC +

12 Fanopoulos D, et al. High frequency of abnormal levels of IgA anti-β2- glycoprotein I antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1998; 25: LES Donatori n. 48 n. 100 acl IgG 23% nd acl IgM 17% nd acl IgA 0% nd anti-β 2 GPI IgG 23% nd anti-β 2 GPI IgM 25% nd anti-β 2 GPI IgA 58% 2% Metodi Incstar e Theratest

13 Yamada H, et al. IgA-class anti-β 2 glycoprotein I in women with unexplained recurrent spontaneous abortion. Arthritis Rheum 1999; 42: pazienti con 3-7 aborti spontanei 52 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti) Aborti Controlli P anti-β 2 GPI IgG 0% 0% - anti-β 2 GPI IgA 13.9% 0% Metodo in-house

14 Lee LM, et al. Immunoglobulin A anti-β 2 glycoprotein antibodies in women who experience unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained fetal death. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: pazienti con 3 aborti spontanei 48 pazienti con morte fetale non spiegata 145 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti) Aborti Morte fetale Controlli P acl IgG 2% 0% 0% ns acl IgA 11% 1% 3% ns anti-β 2 GPI IgG anti-β 2 GPI IgA 2% 0% 1% ns 44% 38% 13% <0.001 Metodo Inova

15 Khales T, et al. Beta-2-glycoprotein IgA antibodies may be a risk factor for ischaemic stroke. J Rheumatology 2005; 44: Stroke Controlli n. 125 n.84 P acl IgG 9.6% 4.8% 0.2 acl IgM 8.8% 4.8% 0.4 acl IgA 1.6% 4.8% 0.2 anti-β 2 GPI IgG 8.8% 2.4% 0.08 anti-β 2 GPI IgM 4.8% 3.6% 0.7 anti-β 2 GPI IgA 20.8% 3.6% <0.001 Metodo Phadia

16 Staub HL, et al. Antibodies to the atherosclerotic plaque components beta2- glycoprotein I and heat-shock proteins as risk factors for acute cerebral ischemia. Arq Neuropsiquiat 2003; 61: Stroke Controlli n. 93 n. 93 P OR acl IgG 1% 1% acl IgM 5% 3% acl IgA 0% 0% - - anti-β 2 GPI IgG 3% 5% anti-β 2 GPI IgM 14% 10% anti-β 2 GPI IgA 22% 10% Metodo Inova

17 Ranzolin A, et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies as risk factors for acute myocardial infarction. Arq Brasil Cardiol 2004; 83: IMA Controlli n. 82 n. 82 P OR acl IgG 0% 1% 1 nc acl IgM 5% 4% 1 nc acl IgA 1% 0% 1 nc anti-β 2 GPI IgG 2% 5% anti-β 2 GPI IgM 14% 10% anti-β 2 GPI IgA 27% 15% Metodo Inova

18 Iverson GM, et al. Patients with atherosclerotic syndrome, negative in anti-cardiolipin assays, make IgA autoantibodies that preferentially target domain 4 of β 2 -GPI. J Autoimm 2006; 27: APS (n. 129) Eventi cardiovascolari (n. 382) acl IgG 64% 1% acl IgA 9% 1% anti-β 2 GPI IgG 43% 1% anti-β 2 GPI IgA 48% 33% Metodo Inova

19 Iverson M, et al. J Autoimm 2006 N=129 N=382 % pos 33% 1%

20 Gli anti-β2gpi IgA riconoscono epitopi specifici nei diversi domain?

21 Iverson M, et al. J Autoimm 2006 APS Stroke IgA

22 Iverson M, et al. J Autoimm inibizione APS Stroke - non inibizione (n. 10) (n.29) Epitopi ric. IgG IgA IgA D D D123-- D /+ D D D

23 Anticorpi anti-β2gpi intera e anti-domain I e IV/V nell APS Bizzaro N, Villalta D, 2009 β2 intera β2 d-i β2 intera β2 d-iv/v IgG IgG IgA IgA Sensibilità 75% 75% 76% 5% Specificità 99% 84% 97% 97% Metodo Inova

24 Take-home messages Anti-β 2 GPI IgA isolati sono presenti in circa il 4% dei pazienti con APS, che sono acl e β 2 GPI IgG/IgM negativi. Anti-β 2 GPI IgA sono prevalenti (20-40%) in pazienti con stroke o altre malattie trombotiche (acl e β 2 GPI IgG/IgM negativi). Nell APS, gli anti-β 2 GPI IgG e IgA riconoscono i domain I e II e non i domain IV/V. Nelle malattie trombotiche, gli anti-β 2 GPI IgA sono diretti verso epitopi presenti nel domain IV (gli anti-β 2 GPI IgG non riconoscono il domain IV). Mancano ancora studi prospettici sul valore predittivo degli anti-β 2 GPI IgA anti-domain IV nello stroke.

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