Authors affiliations Alfredo Pece, Vincenzo Isola U.O. di Oculistica, Azienda Ospedaliera di Melegnano, Milano

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1 RANIBIZUMAB NEL TRATTAMENTO DELLA DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL ETÁ: DIAGNOSI E GESTIONE CLINICA E AMMINISTRATIVA DEL PAZIENTE Authors affiliations Alfredo Pece, Vincenzo Isola U.O. di Oculistica, Azienda Ospedaliera di Melegnano, Milano Claudio Azzolini, Simone Donati Clinica Oculistica e Scuola di Specializzazione in Oftalmologia, Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Morfologiche, Università degli Studi dell Insubria, Varese Maurizio Battaglia Parodi Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Ferdinando Bottoni U.O. di Oculistica, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco, Università degli Studi, Milano Ugo Introini Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Vincenzo Pucci, Andrea Musig U.O.C. di Oculistica, Azienda Ospedaliera di Desenzano del Garda, Brescia Francesco Semeraro, Paola Danzi Clinica Oculistica e Scuola di Specializzazione in Oftalmologia, Dipartimento di Specialità Medico-chirurgiche, Scienze Radiologiche e Sanità Pubblica, U.O. di Oculistica, Università degli Studi di Brescia, Brescia Francesco Viola U.O. di Oculistica, Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Università degli Studi, Milano

2 RINGRAZIAMENTI Si ringraziano tutti i partecipanti all Advisory Board Progetto Luce che in occasione delle riunioni di condivisione hanno fornito un contributo critico e costruttivo per la realizzazione di questo testo. Si ringrazia, infine, Novartis per la realizzazione del Progetto Luce e la Dr.ssa Daniela Baldi per l attività di coordinamento operativo svolta. I I CAPITOLO 2

3 Indice introduzione LA DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL'ETA' (AMD) Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Capitolo 1 DIAGNOSI E PROFILO DEL PAZIENTE CON AMD Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Capitolo 2 ALGORITMO DI TRATTAMENTO E RITRATTAMENTO Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Capitolo 3 PAZIENTI RESPONDER E NON RESPONDER Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Capitolo 4 IL PROFILO DI SICUREZZA DI RANIBIZUMAB Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Capitolo 5 LINEE GUIDA PER L ESECUZIONE DI INIEZIONI INTRAVITREALI Francesco Semeraro, Paola Danzi Capitolo 6 ASPETTI AMMINISTRATIVI Claudio Azzolini, Simone Donati appendice a Esame del Visus Vincenzo Isola > CAPITOLO i n d i c1e I I I

4 appendice b L'angiografia con verde indocianina (ICGA) Ferdinando Bottoni appendice c Ranibizumab: sicurezza e farmacovigilanza Alfredo Pece appendice d Linee guida AIFA Francesco Viola appendice e Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration The CATT Research Group Alfredo Pece appendice f L Health Technology Assessment di ranibizumab nel trattamento della degenerazione maculare senile Alfredo Pece I V i n d i c e

5 LA DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL'ETA' (AMD) Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola La degenerazione maculare legata all età (AMD) è una patologia severa e rappresenta nel mondo occidentale la causa principale di cecità nei soggetti di età superiore a 50 anni. La prevalenza della malattia varia da 1,6% nei soggetti con un età compresa fra i 52 e 64 anni a 27,9% nelle persone con più di 75 anni. È caratterizzata da un vasto spettro di eventi clinici e patologici, come la formazione di depositi pallidi giallastri chiamati drusen, la degenerazione dell epitelio pigmentato retinico (EPR), neovascolarizzazioni coroideali (CNV) e degenerazione maculare disciforme. Esistono due forme di AMD, una definita non neovascolare (secca o atrofica) e una definita neovascolare (umida o essudativa). Anche se la forma umida è la meno frequente, è responsabile di circa l 80-90% dei casi di grave perdita della vista, i soggetti affetti presentano una AMD caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale (CNV), denominata anche degenerazione maculare senile neovascolare. Il processo della formazione di nuovi vasi sanguigni che porta ad una lesione da neovascolarizzazione coroideale (CNV) è conosciuto come angiogenesi. L angiogenesi è caratterizzata da una sequenza di eventi ben definiti. La vasodilatazione ed un aumento della permeabilità vascolare sono seguiti dalla degradazione della matrice extracellulare. Questo permette la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali con formazione di vasi. I neovasi sanguigni coroideali anomali proliferano e penetrano la membrana di Bruch, raggiungono l EPR estendendosi a volte nello spazio sotto retinico. Questi neovasi patologici hanno un aumentata permeabilità e portano all accumulo di siero e sangue sotto l EPR, e/o a livello della retina neuro sensoriale o all interno della retina neuro sensoriale. L organizzazione e la formazione di metaplasie fibrotiche e cicatrici disciformi costituiscono la fase finale della AMD associata ad una perdita permanente della vista. Infatti i pazienti con maculopatia essudativa manifestano come primo segno metamorfopsie, poi scotomi centrali o paracentrali e riduzione permanente della vista che può essere marcata o lieve, con andamento lento o rapido nel tempo a seconda del tipo di lesione. Nei soggetti con degenerazione maculare legata all età, il complesso formato da neovasi coroideali e tessuto fibroso può distruggere i fotorecettori entro un periodo di 3-24 mesi quindi, se non trattata, la patologia conduce ad una ridotta visione centrale entro 2 anni (nelle forme più aggressive si arriva a valori sotto la cecità legale nel giro di pochi mesi), oltre ad avere il 50% delle probabilità che la AMD diventi bilaterale entro 5 anni. Notevoli passi avanti sono stati fatti nella ricerca angiogenica dimostrando che fattori angiogenici quali il VEGF (vascular endothelial growth factor) ed il fattore di crescita dei fibroblasti (bfgf), giocano un ruolo importante nella patogenesi della degenerazione maculare senile in quanto stimolano la neovascolarizzazione. Il VEGF è un polipeptide che esercita un potente effetto mitogeno sulle cellule endoteliali, stimola la loro proliferazione, aumenta la permeabilità vasale fosforilando le proteine di giunzione delle cellule endoteliali. L impiego di farmaci che bloccano l attività del VEGF (anti-vegf) tramite iniezioni intravitreali costituisce oggi la terapia di riferimento nel trattamento della degenerazione maculare legata all età di tipo neovascolare. Esperti nel settore delle malattie retiniche in Lombardia si sono incontrati per discutere aspetti di interesse comune nell AMD, sia sotto l aspetto scientifico che amministrativo per proporre un consensus sulla diagnosi, trattamento e follow up del paziente affetto da AMD neovascolare in terapia con ranibizumab attraverso la revisione delle evidenze scientifiche in letteratura, della legislazione, delle indicazioni del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e soprattutto sulla base dell esperienza clinica dei partecipanti. I N T R O D U Z I O N E 1

6 1. DIAGNOSI E PROFILO DEL PAZIENTE CON AMD Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola La diagnosi Anamnesi L anamnesi è fondamentale per capire quali siano i disturbi, da quanto tempo siano presenti, se ci siano altre patologie e se la malattia sia mono o bilaterale. Esame del Visus L ottotipo ideale per eseguire l esame dell Acuità Visiva (AV) è l ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): in quanto è dimonstrato che al di sotto dei 5/10 il test dell AV con tavole di Snellen risulta inaffidabile. L ottotipo ETDRS permette una misurazione precisa dei livelli di AV, soprattutto di quelli più bassi in modo standardizzato e riproducibile. Di contro, l esame del visus con ottotipo ETDRS necessita di un tempo più lungo rispetto alle tavole di Snellen. La velocità di lettura e la sensibilità al contrasto sono esami utili, ma al momento non sono disponibili dati solidi per considerarli esami fondamentali nella decisione terapeutica o nel follow up. Conclusioni: il test di Snellen non è suggerito come test di valutazione del visus nel paziente da sottoporre a terapia iniettiva. In questo caso, le tavole ETDRS rappresentano lo strumento di elezione. Per un approfondimento sull esame del visus, si rimanda all Appendice A. Esso risulta utile per evidenziare alterazioni che possano integrare le informazioni provenienti dagli esami angiografici, come la presenza e l estensione di emorragie e di fibrosi in sede maculare o altre lesioni biomicroscopicamente evidenti. Utile, inoltre, la descrizione dell entità ed estensione del distacco dell epitelio pigmentato retinico (DEP) e del neuroepitelio retinico. Conclusioni: L esame del fondo deve essere eseguito in midriasi con lenti di Volk o a tre specchi (lente di Goldmann). Fluoroangiografia e Angiografia con verde di indocianina La fluoroangiografia (FAG), preceduta da retinografia a colori e con filtri interferenziali (rosso-priva, infrarosso, autofluorescenza) è l esame fondamentale per la diagnosi. L angiografia con verde di indocianina (ICGA) è da effettuarsi in tutti i casi ove sia necessario verificare la presenza di lesioni vascolari particolari (Retinal Angiomatous Proliferations (RAP) e lesioni polipoidali) che potrebbero beneficiare di altre terapie o per evidenziare lesioni subfoveali occulte mal visibili alla FAG. Conclusioni: la FAG e l ICGA devono essere effettuate al baseline a tutti i pazienti con lesione neovascolare. Per un approfondimento su ICGA, si rimanda all Appendice B. Esame del fondo È preferibile eseguire l esame del fondo con lente a tre specchi (meno pratico nella routine clinica), lente di Volk a 78 o 90 D. Tomografia a Coerenza Ottica La tomografia ottica a scansione (OCT) è per la sua praticità l esame di riferimento da eseguire prima e durante i vari controlli. 2 CAPITOLO 1

7 è raccomandabile eseguire questo esame con un apparecchio di ultima generazione Spectral Domain. Il profilo del paziente eleggibile al trattamento con ranibizumab Le lesioni possono essere localizzate in sede iuxtafoveale, extrafoveale e subfoveale in base alla distanza dalla fovea. Le lesioni subfoveali sulla base dell'aspetto fluorangiografico, possono essere classificate in lesione prevalentemente classica, minimamente classica e occulta. La forma occulta viene trattata in caso di recente progressione che implica la presenza di lesioni emorragiche, diminuzione dell acuità visiva, aumento della lesione alla FAG e infine ispessimento retinico o progressione del danno visibile all OCT. Il paziente eleggibile al trattamento con ranibizumab è quello che presenta una CNV classica o occulta monolaterale o bilaterale in fase di attività, anche con AV molto basse. Casi particolari che presentino ampie lesioni emorragiche, CNV associate a rotture dell epitelio pigmentato o CNV associate ad aree fibrotiche con segni di attività possono essere sottoposti a trattamento. In considerazione della scarsa consistenza dei dati di letteratura, questi casi particolari vanno valutati singolarmente dall oculista e allo stesso modo si potranno diversificare il trattamento e la gestione del paziente durante il follow up. Una lesione neovascolare viene considerata attiva in base a questi criteri [1]: spessore retinico anormale, in particolare con evidenza di accumulo di fluido intraretinico, subretinico o al di sotto dell EPR, confermato all OCT; presenza (o ricorrenza) di fluido intraretinico e/o sottoretinico o emorragia subretinica; nuovo o persistente leakage alla FAG; aumento di estensione della CNV; peggioramento dell AV causato dall attività della CNV. In caso di lesione contemporanea bilaterale è opportuno iniziare il trattamento nell occhio con la lesione più attiva e più a rischio di evolvere, a giudizio dell oculista. Non esistono attualmente dati in letteratura sul tempo minimo che deve intercorrere tra il trattamento di un occhio e l altro. In considerazione dell emivita vitreale e plasmatica di ranibizumab, si consiglia un intervallo di almeno 15 giorni. Bibliografia [1] Mitchell P et al. Ranibizumab (Lucentis) in neovascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials. Br J Ophthalmol 2009;0:1-12. Doi: /bjo CAPITOLO 1 3

8 2. ALGORITMO DI TRATTAMENTO E RITRATTAMENTO Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola FASE DI ATTACCO In tutti gli studi clinici ed indipendentemente dal tipo di lesione, nel periodo corrispondente alle prime tre iniezioni, si osserva il maggiore incremento in termini di acuità visiva. Non sono attualmente disponibili studi su diversi regimi di trattamento [1]. Conclusioni: è opportuno effettuare in tutti i casi la fase d'attacco che consiste in un'iniezione basale, seguita da altre due iniezioni con frequenza mensile (a 30 e 60 giorni dal basale) ed arrivare al terzo mese per rivalutare il paziente. Qual è l appropriato intervallo d iniezione di ranibizumab dopo la fase di ATTACCO? Trattamento mensile Gli studi clinici MARINA [2] e ANCHOR [3] e il gruppo con trattamento mensile dello studio EXCITE [4] hanno dimostrato una stabilizzazione del quadro clinico e angiografico a 2 anni nel 90% dei casi, con un aumento dell AV superiore a 15 lettere nel 40% dei casi. Trattamento trimestrale Studio EXCITE [4]: questo studio ha confrontato il regime dopo la fase di attacco di tre iniezioni, con quello mensile mostrando come il trattamento a iniezioni fisse trimestrali sia inferiore al trattamento mensile (8.3 lettere guadagnate nel gruppo mensile 0.3 mg vs 4.9 e 3.8 lettere nel gruppo a trattamento trimestrale con 0.3 e 0.5 mg rispettivamente). Studio PIER [5-7]: dopo la fase di attacco, lo studio prevedeva un iniezione ogni 3 mesi senza ulteriori accertamenti diagnostici. Tale studio ha dimostrato un miglioramento significativo rispetto al gruppo di controllo, con una stabilizzazione del quadro clinico a 2 anni nell 82% dei casi e con un guadagno dell AV superiore a 15 lettere nel 8% dei casi. Studio Sailor: è uno studio in cui i pazienti della coorte 1 sono stati trattati con ranibizumab 0,5mg mensilmente per 3 mesi e successivamente le visite erano trimestrali e se il paziente necessitava, veniva trattato. Con una media di 4,9 iniezioni si è ottenuto un miglioramento di 2,3 lettere a 12 mesi. Trattamento al bisogno o PRN Pro Re Nata Studio PrONTO [8]: è il primo studio che ha cercato di valutare, pur nella ridotta dimensione del campione e senza gruppo di controllo, come fosse possibile trattare il paziente solo in caso di bisogno, adottando un protocollo di trattamento guidato con monitoraggio mensile. Sono state eseguite iniezioni mensili per 3 mesi, ritrattando in presenza di uno dei seguenti parametri: perdita di 5 lettere e fluido maculare; aumento dello spessore retinico centrale (CRT) 100 µm; nuova neovascolarizzazione coroideale; nuova emorragia maculare; fluido maculare persistente evidenziato 1 mese dopo la precedente iniezione. I pazienti hanno guadagnato 11 lettere di AV: il risultato è simile a quanto ottenuto negli studi con trattamento mensile, ma con un numero di iniezioni inferiori (9.9 iniezioni in 2 anni) [9]. Studio SUSTAIN [10]: anche questo studio prevedeva una fase d'attacco di 3 iniezioni, un ritrattamento guidato con variazioni di OCT e AV, ma con un follow-up mensile secondo giudizio dello sperimentatore: ritrattamento guidato da AV e OCT nel caso di una perdita maggiore di 5 lettere dell AV o un aumento dello spessore 4 CAPITOLO 2

9 retinico centrale maggiore di 100 μm; l opzione di non trattare in caso di raggiungimento di una AV 79 lettere o CRT 225 μm o di riduzione minore di 50 μm nel CRT e cambiamento minore 5 lettere nella BCVA dopo 3 trattamenti consecutivi. I pazienti hanno guadagnato AV (+3,6 lettere) in tutto il periodo di studio anche se l'av a 12 mesi era inferiore al valore di AV riscontrata dopo la fase di attacco (+5,8 lettere). In sintesi: Iniezioni mensili Miglioramento dell AV in tutto il periodo di studio (MARINA, ANCHOR e EXCITE gruppo controllo attivo). Regime trimestrale (con 3 iniezioni mensili iniziali) PIER: miglioramento dell AV nei primi tre mesi, poi a 24 mesi declino dell AV ad un valore simile a quello basale. SAILOR [11]: il trend simile allo studio PIER suggerisce che le visite trimestrali siano insufficienti per mantenere il beneficio acquisito. EXCITE: guadagno dell AV in tutto il periodo di studio ma a 12 mesi lieve riduzione dell AV rispetto al valore presente al terzo mese. Regime individualizzato (con 3 iniezioni mensili iniziali) PrONTO: mantenuto il guadagno di AV dopo le prime tre iniezioni (previsto il monitoraggio mensile). SUSTAIN: guadagno dell AV in tutto il periodo di studio, anche se a 12 mesi si è avuta una lieve riduzione dell AV rispetto al valore presente al terzo mese (il timing delle visite di monitoraggio era secondo giudizio dello sperimentatore). Conclusioni: I migliori risultati di AV si ottengono con il trattamento mensile continuo. Il trattamento trimestrale non sembra garantire gli stessi risultati del trattamento mensile, in quanto le visite trimestrali sono insufficienti per mantenere il beneficio acquisito dopo la fase iniziale. Il trattamento PRN ed individualizzato consente invece di ottenere risultati sovrapponibili al trattamento mensile, in quanto la fase di attacco ha lo scopo di favorire il massimo miglioramento possibile di AV. Per mantenere questo beneficio nel tempo è importante il monitoraggio mensile, al fine di individuare precocemente eventuali recidive [1] e di trattare il paziente fino a stabilizzazione. In considerazione delle difficoltà pratiche e gestionali che il monitoraggio mensile può implicare nella normale pratica clinica quotidiana, si può suggerire di effettuare un controllo mensile fino al sesto mese e poi valutare se ampliare l intervallo del follow-up ogni due mesi, se i segni clinici rimangono quiescenti ed in mancanza di recidive. Come gestire le valutazioni diagnostiche durante il trattamento? Durante la fase di attacco, prima di eseguire il trattamento, l'oculista discrezionalmente può rivalutare l'av, il fondo e lo spessore retinico (OCT) del paziente. Appare facoltativa la FAG, indicata soprattutto nei pazienti peggiorati o in casi particolari. Dopo la fase di attacco di tre iniezioni, ad un mese di distanza dall ultima iniezione, è opportuno effettuare, oltre l'esame dell'av, il fondo e l'oct, anche la FAG. In letteratura, Mitchell P. et al. [1] suggerisce il controllo diagnostico mensile fino al dodicesimo mese (esame visus, esame fondo, OCT), la FAG è facoltativa. Poichè tale modello può essere di difficile gestione organizzativa e logistica, (numero pazienti, personale ridotto): si suggerisce un controllo mensile (esame visus, esame fondo, OCT e FAG facoltativa) per i primi sei mesi e poi ogni due mesi, nel caso non vi sia progressione fino al primo anno. Appare utile fornire al paziente il test di Amsler. Conclusioni: è preferibile il monitoraggio mensile per un anno dopo il trattamento, tuttavia può essere accettabile il monitoraggio mensile fino al sesto mese e poi bimestrale fino all anno se i segni clinici rimangono quiescenti, fornendo al paziente tutte le opportune informazioni riguardo la malattia e le possibilità di recidiva. È opportuno precisare che l'agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha approvato ranibizumab per l'indicazione AMD neovascolare nella dose di 0,5mg, e deve essere somministrato mensilmente CAPITOLO 2 5

10 e continuato fino a ottenimento dell acuità visiva massima, ovvero acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi effettuati durante il trattamento con ranibizumab. Pertanto, l acuità visiva dei pazienti deve essere monitorata mensilmente. Il trattamento va ripreso quando si verifichi una diminuzione dell acuità visiva, dovuta ad AMD neovascolare. Le iniezioni mensili devono allora essere somministrate fino a quando non si raggiunga di nuovo un acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi (questo comporta un minimo di due iniezioni). L intervallo tra le due dosi non deve essere inferiore ad 1 mese [12]. Bibliografia [1] Mitchell P et al. Ranibizumab (Lucentis) in neovascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials. Br J Ophthalmol 2009;0:1-12. [2] Brown DM et al. Ranibizumab versus Verteporfin for neovascular age-related macular degeneration N.Engl.J.Med. 2006;355: [3] Rosenfeld PJ et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N.Engl.J.Med 2006;355: [4] Schmidt-Erfurth et al. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology May;118(5):831-9 [5] Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, doublemasked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol Sep;150(3): e1. [6] Regillo CD et al. Randomized, duble-masked, sham- Controlled trial of ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol 2008;145: [7] Prema Abraham, Huibin Yue et al. Randomized, duble-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 2. Am J Ophthalmol 2010 in press. [8] Fung et al. An Optical Coherence Tomography-Guided, Variable Dosing Regimen with Intravitreal Ranibizumab (Lucentis) for Neovascular Aghe-related Macular Degeneration. Am. J. Ophthalmol. 2007; 143: [9] Lalwani Ga et al. A Variable-dosing regimen with Intravitreal Ranibizumab for neovascular Age-related Macular Degeneration: Year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58 [10] Holz FG, Amoaku W, Donate J, Guymer RH, Kellner U, Schlingemann RO, Weichselberger A, Staurenghi G; SUSTAIN Study Group. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology Apr;118(4): [11] Boyer DS et al. A phase III study to evaluate the safety of ranibizumab in subject with neovascular Age-related Macular Degeneration. Ophthalmol. 2009; 116(9): [12] R.C.P. Lucentis data ultima revisione 01/2013. Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'agenzia Europea dei Medicinali: 6 CAPITOLO 2

11 3. PAZIENTI RESPONDER E NON RESPONDER Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Pazienti Responder Si definisce responder un paziente nel quale la terapia risulta utile ed efficace, intendendo per efficacia non solo il miglioramento, ma anche la stabilità della AV (perdita inferiore a 15 lettere rispetto al basale). In tal senso possiamo identificare diversi gruppi di risposta al trattamento: pazienti che guadagnano AV e che mantengono il guadagno nel tempo; pazienti che guadagnano AV e che non mantengono i benefici della massima AV raggiunta dopo la fase di attacco, ma che si stabilizzano ad un valore superiore a quello basale; pazienti che guadagnano AV e che non mantengono il guadagno nel tempo con una perdita di AV rispetto al basale inferiore alle 15 lettere; pazienti che rimangono con un valore inalterato della AV basale cioè pazienti che guadagnano e perdono meno di 5 lettere; pazienti che non guadagnano AV e che mantengono la perdita di AV entro le 15 lettere. Nonostante il parametro funzionale (AV) sia il gold standard nel definire la risposta al trattamento, i parametri morfo-anatomici (spessore retinico centrale e leakage) rilevati stabili o migliorati dall'oct e dalla FAG, concorrono alla definizione del paziente responder. Pazienti Non Responder Si definisce non responder un paziente nel quale la terapia non comporta alcun beneficio clinico complessivo - beneficio valutato attraverso parametri funzionali e morfoanatomici del paziente - con un peggioramento visivo immediato o nel tempo. In tal senso possiamo identificare diversi gruppi di risposta al trattamento: pazienti che perdono più di 15 lettere (totale) in 3 visite successive; pazienti che perdono più di 30 lettere nel tempo rispetto al basale e/o al migliore valore registrato al basale. Oltre al parametro funzionale del paziente, cioè l AV, che rimane gold standard nel definire la risposta al trattamento, si definisce non responder il paziente nel quale gli esami OCT (spessore retinico centrale) e FAG (leakage) risultano peggiorati. Non esistono attualmente studi che individuino i criteri esatti per definire i pazienti non responder. Predittività Riferendoci agli studi MARINA ed ANCHOR, è stato possibile definire alcuni parametri predittivi alla risposta al trattamento [1-3]: AV iniziale Il maggiore miglioramento dell AV si ha nei pazienti con bassa AV iniziale. Dimensione della CNV Le piccole lesioni hanno una prognosi migliore rispetto alle grandi lesioni; ciascun aumento di 1 Area del Disco (DA) equivale alla perdita di 3,4 lettere (ANCHOR); ciascun aumento di 3,6 DA equivale alla perdita di 5 lettere (MARINA). Età del paziente I soggetti più giovani rispondono meglio dei più anziani; ciascun aumento di 13,7 anni equivalgono alla perdita di 5 lettere (MARINA); CAPITOLO 3 7

12 ciascun aumento di 18,8 anni equivalgono alla perdita di 5 lettere (ANCHOR). Attualmente non esistono dati in letteratura riguardo agli esami diagnostici (OCT: aumento dimensione spessore retinico centrale; FAG: leakage, emorragia) che possano aiutare a definire con chiarezza quali caratteristiche anatomo-morfologiche siano predittive di risposta al trattamento. Conclusioni: non sono attualmente disponibili informazioni complete e sufficienti per definire in modo univoco quali caratteristiche del paziente siano predittive di risposta o non risposta al trattamento. Criteri clinici per interrompere definitivamente il trattamento con ranibizumab 4,5 : reazione di ipersensibilità a ranibizumab sospetta o effettiva; pazienti non responder; peggioramento della morfologia delle lesioni nonostante un ottimale schema terapeutico su 3 visite successive; aumento progressivo della dimensione della lesione confermato dalla FAG con diminuzione dell AV superiore a 15 lettere; aumento dell attività delle lesioni all OCT o comparsa di importanti nuove emorragie o essudati con diminuzione dell AV superiore a 15 lettere. La presenza di emorragie o di rottura dell epitelio pigmentato non presentano necessariamente motivo di sospensione [5,6]. Casi particolari con ranibizumab di interruzione temporanea del trattamento, a discrezione dell oculista: paziente con precedente endoftalmite o grave uveite o altre complicanze precedenti 5 ; paziente con ipertono oculare non controllato con terapia medica o chirurgica, superiore a 30 mmhg; mancanza di compliance del paziente. Bibliografia [1] Kaiser PK et al. Ranibizumab for predominantly classic neovascular age-related macular degeneration: sub group analysis of first year ANCHOR results. Am.J.Ophthalmol 2007;144: [2] Boyer DS et al. Sub group analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macula degeneration. Ophthalmology 2007;114: [3] P.K. Kaiser et al. Angiographic and Optical Coherence Tomographic Results of the MARINA Study of Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2007; 114: [4] Amoaku WM. The Royal Collage of Ophthalmologists interim recommendations for the management of patients with Age-related Macular Degeneration. Eye 2008;22: [5] Amoaka WM. Ranbizumab: The clinician s guide to commencing, continuing, and discontinuing treatment. Eye 2009:23, [6] Elman MJ et al. the natural history of serous retinal pigment epithelium detachment in patients with age-related macular degeneration. Ophthalmol. 1986;93: CAPITOLO 3

13 4. IL PROFILO DI SICUREZZA DI RANIBIZUMAB Alfredo Pece, Claudio Azzolini, Maurizio Battaglia Parodi, Ferdinando Bottoni, Paola Danzi, Simone Donati, Ugo Introini, Andrea Musig, Vincenzo Pucci, Francesco Semeraro, Francesco Viola Gli studi clinici a 2 anni hanno indicato che ranibizumab è ben tollerato e i dati indicano una bassa incidenza di eventi avversi seri oculari e non oculari, bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (ATEs,) senza differenze significative rispetto ai gruppi di controllo. Inoltre, negli studi clinici non si è verificato alcuno sbilanciamento significativo di eventi avversi sistemici tra ranibizumab ed i gruppi di controllo. E' importante tener presente che i dati di letteratura evidenziano un rischio maggiore di eventi cardiovascolari in pazienti con AMD neovascolare rispetto alla popolazione generale di pari età senza AMD. I soggetti che presentano fattori di rischio per ictus o che hanno manifestato ictus hanno una maggiore probabilità di svilupparne un altro. Conclusioni: ranibizumab risulta sicuro e ben tollerato a livello oculare e sistemico. Negli studi clinici con ranibizumab è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e non si sono osservate differenze tra i gruppi di trattamento. In pazienti con storia o presenza di fattori di rischio per ictus o infarto si consiglia di approfondire con il paziente il profilo di efficacia e sicurezza del trattamento. Per un approfondimento sulla sicurezza di ranibizumab e sui dati di farmacovigilanza, si rimanda all Appendice C. Bibliografia [1] Boyer DS et al. A phase III study to evaluate the safety of ranibizumab in subject with neovascular Age-related Macular Degeneration. Ophthalmol. 2009; 116(9): CAPITOLO 4 9

14 5. LINEE GUIDA PER L ESECUZIONE DI INIEZIONI INTRAVITREALI Francesco Semeraro, Paola Danzi In generale si consiglia di eseguire l iniezione intravitreale 1 in luogo sterile in condizioni asettiche, con l utilizzo di strumentazione sterile. Non è necessaria la presenza di un microscopio. È importante considerare che in gran parte dei Paesi la procedura non è eseguita in condizioni di sterilità assoluta, cioè in sala operatoria, ma prevede il solo utilizzo di strumenti sterili. Non esistono dati che dimostrino una diversa incidenza di complicanze infettive tra le diverse procedure. Dopo valutazione del visus, del quadro angiografico e tomografico e inquadramento anamnestico e clinico, il paziente deve aver letto, compreso e firmato un consenso informato esplicativo. Può essere effettuata una profilassi antibiotica e l occhio da trattare viene dilatato con collirio midriatico. Il paziente deve indossare camice, calzari e cuffia monouso prima di essere posizionato sul lettino operatorio. Al paziente viene applicata un anestesia locale. Successivamente deve essere eseguita una disinfezione della cute palpebrale, periorbitaria e zigomatica con iodo povidone al 10% e successivamente applicato un telino sterile che permetta il solo accesso all area da trattare. Dopo l applicazione del blefarostato, una soluzione di iodo povidone 5% viene instillata direttamente nel fornice congiuntivale e lasciata in sede per circa 2-3 minuti, in modo da permettere una perfetta e sicura disinfezione. L iniezione intravitreale viene praticata a 3.5 mm dal limbus, preferibilmente nel quadrante infero-temporale del bulbo oculare; può essere utile indicare in cartella clinica il punto d ingresso dell ago con un disegno, per evitare che la stessa posizione sia riutillizzata in un eventuale successiva iniezione. Ci si può aiutare nell identificazione della distanza dal limbus tramite un compasso sterile. Effettuata l iniezione è opportuno esercitare una minima pressione sul punto di contatto e sul bulbo oculare. Occorre poi considerare la necessità di dover valutare la percezione della luce, eventuali anomalie tramite oftalmoscopio diretto o indiretto e la pressione oculare. Terminata la procedura si instillano alcune gocce di antibiotico di ultima generazione nel fornice congiuntivale. Utile la terapia ipotonizzante al momento dell iniezione o nelle 24 ore successive. È opportuno bendare l occhio del paziente per alcune ore a finalità protettiva: è facoltativo bendare l occhio per qualche giorno. Il paziente viene trattenuto in osservazione per circa un ora e poi viene dimesso con la terapia per i successivi 7 giorni (di solito: antibiotico per uso topico), viene programmato il controllo a ore dalla procedura iniettiva per valutare l eventuale insorgenza di complicanze intra ed extra-oculari. Bibliografia [1] Aiello LP et al. Evolving guidelines for intravitreous injections. Retina 2004: 24:S3-S CAPITOLO 5

15 6. ASPETTI AMMINISTRATIVI Claudio Azzolini, Simone Donati Il farmaco ranibizumab, commercializzato con il nome di Lucentis è registrato e approvato per il trattamento della degenerazione maculare correlata all età di tipo essudativo (AMD). È stato registrato per la prima volta in Italia con provvedimento dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) del 31 maggio 2007 pubblicato in Gazzetta Ufficiale n.130 del 7 giugno 2007 con classe di rimborsabilità: C. Successivamente con la determinazione AIFA C.239 del 4/12/2008 pubblicata sulla G.U. Serie Generale n. 295 del è stato inserito in classe H/OSP1. Con la determinazione AIFA n.711/2012 del 26/11/2012, pubblicata nella G.U. n.285 del 6/12/2012, ranibizumab ha ricevuto la rimborsabilità dal SSN dal 21/12/2012, nelle seguenti indicazioni: trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età (AMD); trattamento della diminuzione visiva causata dall edema maculare diabetico (DME); trattamento della diminuzione visiva causata dall edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO) di branca o centrale. Inoltre con tale determinazione vengono aboliti i precedenti limiti per la rimborsabilità nella cura della AMD: acuità visiva con la migliore correzione = >2/10 e trattamento di un singolo occhio per paziente. Si possono pertanto trattare, in regime di rimborsabilità, i pazienti indipendentemente dall acuità visiva nonchè l occhio controlaterale ma a distanza di 15 giorni dall ultima iniezione. Con decisione della Commissione Europea del 4/07/2013 ranibizumab è stato autorizzato per il trattamento della diminuzione visiva causata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) secondaria a miopia patologica (PM), ranibizumab per queste indicazioni è un farmaco on label ma non ancora rimborsato dal SSN. Ai fini della prescrizione a carico del SSN, i centri utilizzatori devono compilare la scheda di monitoraggio secondo le indicazioni pubblicate sul sito registri/, che costituisce parte integrante della presente determinazione. È stato ottenuto il Payment by Result per i soli pazienti non responder con degenerazione maculare essudativa correlata all età. Con questo si intende la possibilità di ottenere il rimborso in caso di non efficacia del farmaco dopo le prime tre iniezioni mensili. Il rimborso viene accreditato da parte dell azienda farmaceutica all azienda ospedaliera. L AIFA creerà una specifica procedura informatizzata per la gestione delle richieste rimborsi. Nella Regione Lombardia con delibera della Giunta Regionale del 30 marzo 2009 N. 8/9173 (determinazione in ordine del Servizio Sanitario Regionale per l esercizio del 2009 III Provvedimento) è stato regolamentato l uso dei farmaci per iniezioni intravitreali. Dopo un iniziale periodo d incertezza, la procedura d iniezione intravitreale di farmaci viene effettuata in regime ambulatoriale con codice afferente alla branca oculistica escluso il costo del farmaco. I farmaci somministrati per iniezione intravitreale ed indicati per il trattamento della degenerazione maculare essudativa correlata all età sono raccolti nel File F. La tariffa in vigore per tale prestazione è stata fissata in euro 290,00 ed è comprensiva della procedura iniettiva e delle visite pre e post iniezione. In data 30/9/2009 con Decreto della Direzione Generale Sanità Lombardia n 8765 è stato approvato il provvedimento con oggetto: Percorso di verifica di qualità denominato Controllo Qualità Iniezioni Intravitreali per la Regione Lombardia ai sensi della DGR n.7/9173 del 30/03/2009. L adesione al percorso di controllo di qualità rappresenta condizione indispensabile all effettuazione delle iniezioni intravitreali con farmaci anti-vegf a carico del SSN regionale. La Commissione Tecnica Scientifica dell AIFA nella seduta del settembre 2012, vista l esistenza di un farmaco on label, ha disposto quindi la rimozione dell indicazione dell uso intravitreale di bevacizumab (commercializzato con il nome di Avastin) dalla lista dei medicinali CAPITOLO 6 1 1

16 erogabili a totale carico del SSN ai sensi della legge 648/96, per gli usi ancora consentiti, quali la maculopatia essudative non correlate all età e il glaucoma neovascolare. Ciò premesso a partire da tale data non è più possibile trattare con bevacizumab in regime di rimborsabilità. Nei casi in cui sia necessario continuare il trattamento con farmaci antivegf in pazienti che siano già stati trattati con bevacizumab, è prevista la possibilità di uno shift terapeutico su un farmaco on label. L AIFA rileva inoltre che nel paragrafo Controindicazioni degli RCP delle specialità medicinali ranibizumab e pegaptanib (entrambi on label per la wamd) non sono presenti evidenti e dichiarate controindicazioni al trattamento di pazienti sottoposti a precedenti terapie intravitreali con antiangiogenetici. Viene così abolita la misura cautelativa precedentemente imposta nei Registri per gestire le prime fasi di commercializzazione dei prodotti coinvolti, riguardante la non iscrivibilità di pazienti con pregressi trattamenti intravitreali. Per un approfondimento su Linee Guida AIFA, si rimanda all Appendice D 1 2 CAPITOLO 6

17 APPENDICE A - Esame del Visus Vincenzo Isola La misurazione dell acuità visiva (AV) per lontano, specialmente nei pazienti con malattia maculare e visus basso, è il punto di partenza per un accurata valutazione della performance visiva; pertanto il test utilizzato deve rispondere fondamentalmente a due scopi: precisione e riproducibilità. Tavole di Snellen Le tavole ottotipiche tradizionali di Snellen a scala decimale, molto in uso nel nostro Paese, non sono standardizzate e certificate per misurazioni dell AV con visus bassi. Esse sono usate soprattutto a scopo diagnostico, con finalità di screening veloce su un considerevole numero di pazienti e per la valutazione di AV comprese tra 1.2 e Vantaggi quali rapidità, praticità e semplicità di svolgimento del test sono limitati dalla variabilità nelle registrazioni, dovuta sia all esaminatore che alle caratteristiche dell ottotipo. L ottotipo di Snellen presenta un diverso numero di lettere per linea, con livello di complessità variabile che aumenta man mano che le lettere rimpiccioliscono e la quantità aumenta. La progressione della grandezza delle lettere non è regolare: diversa difficoltà d identificazione e comprensibilità (lettere facili A, L e più difficili B,E,F). Non elimina l effetto apprendimento. La luminosità dello sfondo è variabile a seconda della ditta di costruzione. L ottotipo di Snellen non permette di valutare adeguatamente i bassi livelli di AV di pazienti ipovedenti, a meno che non si inviti il paziente a spostarsi più vicino alla tavola ottotipica, con conseguente rischio di valutazioni estremamente grossolane, e perdita del reale valore di AV, soprattutto in pazienti con visus < 3/10 e soprattutto < 1/10. Tavole ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) Oggi l ottotipo ETDRS è il sistema di valutazione di AV per lontano più accreditato dalla comunità scientifica internazionale. Il test è il gold standard nella ricerca clinica per le seguenti motivazioni: misurazione molto precisa di bassi livelli di AV con metodo standardizzato; valutazione della minima variazione dell AV dopo una terapia, un percorso riabilitativo; obiettività; riproducibilità; rigorosità scientifica. Il classico sistema ETDRS (ETDRS Illuminator Cabinets, Precision Vision, La Salle, IL, USA) si compone di un cabinet retroilluminato fissato a muro o su una piantana telescopica regolabile in altezza da 60 a 130 cm con split anteriore e posteriore per l utilizzo intercambiabile delle 3 tavole ETDRS; in genere 1 tavola per OD e 1 tavola per OS allo scopo di evitare l effetto apprendimento. Il cabinet ETDRS è illuminato da 2 speciali tubi fluorescenti al neon rivestiti con fogli di alluminio microforato per garantire una illuminazione uniforme con contrasto > 85% e luminanza di 150 cd/m2. Caratteristiche principali delle tavole ETDRS sono: 14 linee di lettere (ottotipi); ogni linea contiene sempre da 5 lettere di Sloan (uguali per numero e complessità); ogni lettera ha il valore fisso di 0.02 logmar (logaritmo del minimo angolo di risoluzione); scala geometrica con progressione di 0.01 unità logaritmiche; una variazione di 3 linee (15 lettere) corrisponde al raddoppiamento dell angolo di visione; spaziatura orizzontale: uguale alla grandezza del singolo ottotipo; spaziatura verticale uguale all altezza degli ottotipi sottostanti; ampio spazio tra i caratteri più grandi determina la tipica forma triangolare delle tavole; APPENDICE A 1 3

18 AV: espressa in logmar e frazione di Snellen; estensione della scala: da 1 a logmar; AV:valore in logmar della linea più piccola riconosciuta senza errori meno somma lettere riconosciute della riga successiva x Esempio: legge la riga 0.7 logmar (2/10) più 2 lettere su 5 della riga 0.6 logmar; A.V. = (0.02 x 2) = 0.66 logmar (2.2/10) Svolgimento del Test ETDRS Il test si svolge facendo sedere il paziente a distanza metrica pre-fissata dall ottotipo (4 m, 2 m o 1 m). La distanza idonea è molto importante ai fini della registrazione delle misurazioni in lettere, logmar e conversione in equivalente di Snellen. Infatti, il numeratore di Snellen varia in rapporto alla distanza del test. A 4 metri viene calcolato espresso in 20/200, a 2 metri 10/200, a 1 metro 5/200. Il test viene eseguito generalmente alla distanza standard di 4 metri. L esaminatore chiede al paziente di identificare le prime 3 lettere di ogni linea. Se il paziente identifica correttamente 1 o più lettere, viene invitato a leggere le lettere rimanenti sulla stessa linea e sulle linee sottostanti annotando il numero delle lettere, linee, valore in logmar, ed equivalente in Snellen sull apposita scheda di registrazione per i punteggi ETDRS. Nella pratica clinica si è visto che ci può essere una differenza nell eseguire il test a 4 o a 2 metri e ciò ha una enorme importanza. Il test a 2 metri può essere utilizzato, con notevole risparmio di tempo, per i pazienti con ipovisione, dal momento che non vedrebbero comunque molte lettere a 4 metri. Una possibile spiegazione per le differenze a 4 e 2 metri è che i pazienti con ipovisione si stancano facilmente e individuano in modo errato le lettere sulla tabella a 4 metri prima che il test venga eseguito a 2 metri. Inoltre, l andamento del test può essere soggetto ad una variabilità che dipende principalmente dell acuità visiva al momento della valutazione. Per i pazienti arruolati in uno studio dove la maggior parte di essi ha una buona acuità visiva, eseguire il test a 4 metri può essere una distanza ragionevole di partenza, in quanto i pazienti possono facilmente vedere la tabella a 4 metri. Diverso è negli studi che arruolano pazienti con AMD essudativa e scarsa acuità visiva in cui è prevedibile un considerevole incremento di tempo nell esecuzione del test e in cui il paziente che è stato testato a 4 metri, verrà poi spostato in avanti a 2 metri, se non può essere letta nessuna delle lettere. Nei pazienti con ipovisione ( 20/200, equivalente 1/10 Snellen), il test dovrebbe essere effettuato alla distanza di 2 metri dalla tavola ottotipica. Ciò può incidere grandemente nei trial clinici, dove è necessario rilevare con obiettività scientifica una variazione estremamente precisa del visus nei pazienti con acuità visive basse. Il punteggio ETDRS viene quindi assegnato seguendo uno schema grafico di registrazione. Se il paziente ha letto più di 20 lettere a 2 metri, è necessario sommare il numero di lettere registrate a 2 metri Se il paziente ha letto correttamente meno 20 lettere, allora il test viene effettuato a 1 metro con l aggiunta di + 0,50 D sf; si annotano nella scheda di rilevazione il numero di lettere correttamente lette che, sommate al numero di lettere registrate alla distanza di 2 metri + 15, registrano il punteggio ETDRS totale. 1 4 APPENDICE A

19 Bibliografia [1] Ferris FL III, Kassof A, Bresnick GH, Bailey I. New visual acuity charts for clinical research. Am J Ophthalmol 1982;94: [2] Falkestein IA, Cochran DE, Azen SP, et al. Comparison of visual acuity in macular degeneration patients measured with Smelled and early treatment diabetic retinopathy study charts. Ophthalmology 2008 ;115(2): [3] Kaiser PK. Prospective evaluation of visual acuity assessment: a comparison of Snellen versus ETDRS charts in clinical practice (An AOS Thesis).Trans Am Ophthalmol Soc 2009;107: [4] M.Prati, M. Broggini, A. Grundberger, G. Piras and C. Azzolini. The Quality of Low Vision Clinical Outcome: Satisfaction of Working Age Visually Impaired People. ARVO Meeting Abstract May1, :5837. APPENDICE A 1 5

20 APPENDICE B - L angiografia con verde indocianina (ICGA) Ferdinando Bottoni L angiografia con verde indocianina (Indocyanine Green Angiography, ICGA) fu introdotta da Flower e Hochheimer [1] nei primi anni 70. Il suo impiego nella pratica clinica quotidiana è diventato routinario solo nei primi anni 90 [2-7]. L avvento degli oftalmoscopi a scansione laser (Rodenstock, Heidelberg) ha ulteriormente arricchito questo esame con la possibilità di visualizzare in modo dinamico il flusso vascolare: per la prima volta era possibile non solo vedere la circolazione coroideale ma anche monitorare il progressivo riempimento di una neovascolarizzazione, distinguere cioè un vaso afferente arterioso da uno efferente venoso. Questo è il motivo per cui a tutt oggi l ICGA risulta fondamentale per l identificazione delle vasculopatie coroideali polipoidali [6-9], delle neovascolarizzazioni coroideali associate a distacchi dell epitelio pigmentato retinico [10], delle neovascolarizzazioni coroideali occulte in genere [11-12] e della proliferazione retinica angiomatosa (RAP) [13]. L ICGA dinamica inoltre ha anche facilitato l avvento di nuove terapie come il trattamento dei vasi afferenti [14-15]. Per tali motivi nello studio della degenerazione maculare legata all età (AMD), la presenza di una neovascolarizzazione coroideale occulta in fluorangiografia impone come supplemento diagnostico l ICGA. L importanza dell ICGA deriva proprio dal fatto che le neovascolarizzazioni occulte sono la causa più frequente di AMD essudativa e che lesioni particolari come RAP e vasculopatia coroideale polipoidale, una volta ritenute rare, hanno dimostrato una prevalenza elevata. Infatti un quarto dei pazienti con neovasi occulti di tipo 2 in FAG ( late leakage of undetermined source ) hanno in realtà una RAP e l 85% dei pazienti con distacchi epiteliali siero/emorragici ha in realtà una lesione polipoidale [16]. Se si considera che entrambe queste lesioni necessitino di terapie mirate, ben si comprende l importanza dell ICGA nella diagnostica moderna della AMD. Bibliografia [1] Flower RW et al. Clinical infrared absorption angiography of the choroid. Am J Ophthalmol, 1972;73:458 [2] Yannuzzi LA et al. Digital indocyanine green videoangiography and choroidal neovascularization. Retina,1992;12: [3] Massacesi A et al. The Prevalence of Retinal Angiomatous Proliferation in Age-related Macular Degeneration with Occult Choroidal Neovascularization. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol, 2008;246:89-92 [4] Slakter JS et al. Indocyanine-green angiography. Curr Opin Ophthalmol, 1995;6:25-32 [5] Bartsch Du et al. Confocal scanning infrared laser ophthalmoscopy for indocyanine green angiography. Am J Ophthalmol, 1995;120: [6] Spaide RF et al. Indocyanine green videoangiography of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Retina, 1995;15: [7] Yannuzzi LA et al. The expanding clinical spectrum of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. Arch Ophthalmol, 1997;115: [8] Moorthy RS et al. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy of the macula. Ophthalmology, 1998;105: [9] Uyama M et al. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy in Japanese patients. Arch Ophthalmol, 1999;117: [10] Lim JI et al. Indocyanine green angiography-guided photocoagulation of choroidal neovascularization 1 6 APPENDICE B

21 associated with retinal pigment epithelial detachments. Am J Ophthalmol, 1997;123: [11] Gelisken F et al. Indocyanine green videoangiography of occult choroidal neovascularization: a comparison of scanning laser ophthalmoscope with high resolution digital fundus camera. Retina, 1998;18:37-43 [12] Lim JI et al. Selective use of indocyanine green angiography for occult choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol, 1995;120:75-82 [13] Bottoni F et al. Remodeling of the vascular channels in retinal angiomatous proliferations treated with intravitreal triamcinolone acetonide and photodynamic therapy. Graefe s Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006;244: [14] Staurenghi G et al. Laser treatment of feeder vessels in subfoveal choroidal neovascular membranes. A revisitation using dynamic indocyanine green angiography. Ophthalmology, 1998;105: [15] Shiraga F et al. Feeder vessel photocoagulation of subfoveal choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Ophthalmology, 1998;105: [16] Ahuja R et al. Polypoidal choroidal vasculopathy in exudative and haemorrhagic pigment epithelial detachments. Br J Ophthalmol, 2000; 84(5): APPENDICE B 1 7