REPORT DI VALUTAZIONE AFLIBERCEPT

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1 REPORT DI VALUTAZIONE AFLIBERCEPT Aflibercept (Eylea flac.no) richiesto dal dott. Roberto Fozzer (U.O. Oculistica Ospedale Trento) con la seguente motivazione: il trattamento negli adulti della degenerazione maculare senile essudativa (AMD essudativa) e dell edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO). Eylea Flaconcino 40 mg polvere prezzo ex factory 703,94 prezzo APSS 619,49 Da conservare in frigorifero ad una temperatura di 2 C 8 C Classe H. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in strutture ad esso assimilabili (OSP). Indicazioni terapeutiche registrate: - degenerazione maculare neovascolare correlata all età (AMD essudativa); - compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (Central Retinal Vein Occlusion CRVO). Posologia e modo di somministrazione: AMD essudativa: la dose raccomandata è di 2 mg di aflibercept. Il trattamento inizia con un iniezione al mese per dosi consecutive, seguite da un iniezione ogni 2 mesi. Non è necessario un monitoraggio tra le iniezioni. Dopo i primi 12 mesi di trattamento è possibile prolungare l intervallo tra i trattamento in base agli esiti visivi ed anatomici. Edema maculare secondario a CRVO: la dose raccomandata è di 2 mg di aflibercept. Dopo la prima iniezione il trattamento viene effettuato con cadenza mensile. L intervallo fra due somministrazioni non può essere inferiore ad un mese. La continuazione del trattamento non è raccomandata nel caso non ci sia miglioramento degli esiti visivi ed anatomici nel corso delle prime tre iniezioni. Si continua il trattamento mensile fino a quando gli esiti visivi ed anatomici risultino stabili in tre esami di controllo mensili, dopodiché la necessità di continuare il trattamento deve essere riconsiderata.

2 Inquadramento della patologia: La degenerazione maculare legata all età (AMD) è la principale causa di cecità legale nei soggetti d età superiore ai 50 nei paesi industrializzati. Colpisce la macula, ossia la porzione della retina più importante perché sede della visione distinta. La conseguenza è la perdita della visione centrale del campo visivo lasciando intatta la visione periferica. AMD è di due tipi: secca (forma più comune che rappresenta l 80% dei casi) ed umida (e/o neovascolare). La AMD neovascolare colpisce tra il 4-8% delle persone sopra i 70 anni, ed il rischio cumulativo di sviluppo della stessa patologia nell altro occhio varia dal 4 al 12%. Non sono disponibili dati esaustivi sull epidemiologia a livello italiano. Dal registro AIFA possiamo desumere che i pazienti in trattamento per questa patologia nella nostra Provincia sono al momento attuale ( ) 395 con Lucentis e 28 con Eylea (dato aggiornato al 3 ottobre 2014) Linee guida di trattamento esistenti: SOI (Società Oftalmologica Italiana) nessuna indicazione NICE technology appraisal guidance n. 155 Ranibizumab and pegaptanib for the treatment of agerelated macular degeration Trattamenti alternativi e indicazioni registrate presenti in PTA: posologia costo/ pz/ anno* aflibercept 1 somm./ mese (primi 3 mesi) poi ogni 2 mesi 4.336,41 bevacizumab 1 somm./ mese 240 ^ ranibizumab 1 somm./ mese 7.033,40 verteporfina 1 somm./ 3 mesi 4.028,74 *il costo calcolato si base sulla scontistica applicata all APSS ^ costo di una fiala di bevacizumab 100 mg utilizzata per allestire circa 15 preparazioni wamd DME RVO di branca o centrale aflibercept X X bevacizumab X CNV MP ranibizumab X X X X verteporfina X X Legenda: wamd = degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all età; DME = edema maculare diabetico; RVO = edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica CNV MP = diminuzione visiva causata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) secondaria a miopia patologica (PM) legge 648/96

3 Caratteristiche del farmaco: aflibercept è un trattamento antiangiogenico costituito da una proteina di fusione ricombinante che agisce come falso recettore solubile del VEGF, essendo formata da porzioni dei domini extracellulari di VEGFR 1 e 2). Avendo un affinità maggiore dei recettori naturali permette la competizione con i recettori endogeni per il VEGF ed in questo modo ne evita l attivazione. Rispetto a bevacizumab e ranibizumab presenta una maggiore affinità di legame con conseguente presupposta maggiore efficacia, ed una dilazione delle iniezioni (una volta ogni 2 mesi dopo le prime 3 iniezioni) rispetto al comparator. Studi clinici a sostegno di efficacia e sicurezza del prodotto: Efficacia Gli studi registrativi principali sono due, di non inferiorità, denominati VIEW 1 (condotto negli Stati Uniti) e VIEW 2 (condotto in Europa, America Latina, Sud Est Asiatico). Questi due studi randomizzati di fase III hanno visto aflibercept testato verso ranibizumab in due diverse posologie. Esiti valutati Dopo 52 settimane aflibercept somministrato ogni 2 mesi (dopo le prime tre somministrazioni mensili) rispetto al comparator (iniettato mensilmente) ha dimostrato la non inferiorità statistica e l equivalenza clinica. Questo in termini di acuità visiva a 1 anno. Anche il quadro della sicurezza si è dimostrato sovrapponibile. Si riporta in allegato una tabella riassuntiva degli studi clinici mutuata e adattata dai report HTA prodotti da altre Regioni. Studi di confronto Allo momento attuale non ci sono trial di confronto per la wamd verso bevacizumab e/o di superiorità verso ranibizumab; esistono tuttavia due network meta- analisi sul trattamento dell edema maculare diabetico e sull occlusione venosa retinica. Nella prima analisi ranibizumab non è significativamente superiore ad afliberpt, mentre entrambi sono superiori alla terapia con laser. Anche nella seconda network meta- analisi non sono emerse differenze tra ranibizumab, aflibercept, bevacizumab e triamcinolone nel migliorare l acuità visiva. Studi in corso 1. Treatment of radiation retinopathy with intravitreal aflibercept injection 2.0 mg The purpose of this study is to assess the safety of intravitreal aflibercept injection - in the treatment of macular edema associated with retinopathy secondary to previous radiation therapy. 2. NEWTON: A Single-center Open Label Study Evaluating Intravitreal aflibercept Injection (IAI) for Previously Treated Macular Edema Associated With Central Retinal Vein Occlusions The purpose of the study is to determine the effect of Intravitreal aflibercept Injection (IAI) on previously treated Central Retinal Vein Occlusions (CRVOs) with other Anti-VEGF agents. 3.Treat and Extend Therapy Using Intravitreal aflibercept (IAI) for Previously Treated Patients Exiting the Wet Age-related Macular Degeneration Extension Study (0910) The purpose of this research study is to determine if a "Treat and Extend" regimen (increasing the time between visits when the disease is stable and not getting worse) of aflibercept 2.0mg injections inside the eye for treating patients with Wet Age-related Macular Degeneration.

4 4. Efficacy and Safety of Intravitreal Aflibercept Injection for Subacute Central Serous Chorioretinopathy Until now, no study has been reported on the efficacy and safety of aflibercept for treating CSC. The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of intravitreal aflibercept injection for the treatment of idiopathic CSC. Rapporti di HTA pubblicati da altre istituzioni NICE (UK): raccomanda l utilizzo di aflibercept alle medesime condizioni del ranibizumab; PBAC (Australia): parere positivo in equivalenza terapeutica con ranibizumab; SMC (Scozia): parere positivo. Dall analisi economica aflibercept si è dimostrato più efficace e meno costoso; Regione Veneto: sovrapponibile a ranibizumab per efficacia e sicurezza Regione Emilia Romagna: rendere disponibile una ulteriore opzione per il trattamento della AMD e di favorire, ai fini dell acquisto per l uso prevalente, la concorrenza tra gli anti VEGF disponibili la CRF ha espresso parere favorevole all inserimento di aflibercept in PTR Regione Toscana (commento dell estensore della scheda): Eylea si dimonstra non inferiore a Lucentis considerando l endopoint di mantenimento dell acuità visiva ( ). Dal punto di vista farmaco economico, considerata la equi- efficacia tra ranibizumab e aflibercept si potrebbe suggerire l approvazione di quest ultimo ad un prezzo di trattamento non superiore a quello di ranibizumab Limiti Sarebbero da considerare anche costi indiretti che al momento non sono valutabili come: sala operatoria (possibile snellimento delle liste operatorie); lavoro infermieristico (organizzativo e preparatorio del paziente) giornate di lavoro perse dai familiari per accompagnare il paziente (anche ai controlli successivi); qualità di vita del paziente costi di assistenza al paziente Place in therapy: Aflibercept si colloca sia come profilo di efficacia che di sicurezza sullo stesso piano di ranibizumab. Sarebbe auspicabile poter selezionare i pazienti che possono avvantaggiarsi di questo nuovo farmaco alla luce delle possibili alternative terapeutiche: bevacizumab (più economica) e ranibizumab. Raccomandazioni: Farmaco raccomandato per l introduzione in Prontuario in sostanziale sovrapponibilità con ranibizumab per l indicazione degenerazione maculare senile. Misure per l appropriatezza d uso: Verifica dell inserimento dei pazienti e delle richieste nel registro di monitoraggio AIFA con successive valutazioni di follow up previste.

5 Analisi degli studi clinici principali: Indicazione Schema di trattamento Comparator End-point Risultato Primario: pz che mantengono l acuità visiva rispetto al baseline (perdita < 15 lettere ETDRS Early treatment Diabetica Retinopathty Study - chart) AMD Studio VIEW 1 Braccio 1. 0,5 mg aflibercept/ mese/ anno (304 pz) Braccio 2. 2 mg aflibercept/ mese/ anno (304 pz) Braccio 3. 2 mg aflibercept/ mese/ 3 mesi e poi ogni 2 mesi per 1 anno (308 pz) Braccio 4. 0,5 mg ranibizumab/ mese (304 pz) Secondario: variazione media del BVCA (Best Corrected Visual Acuity Score) Primario: braccio 1: 286/ 301 (95%) braccio 2: 289/ 304 (95,1%) braccio 3: 284/ 301 (94,4%) braccio 4: 285/ 304 (93,8%) p di non inferiorità< 0,05 Secondario: braccio 1: 6,9 ± 3,4 braccio 2: 10,9 ± 13,8 solo in questo caso si è raggiunta la superiorità rispetto a ranibizumab braccio 3: 7,9 ± 15 braccio 4: 8,1 ± 15,3 AMD Studio VIEW 2 Braccio 1. 0,5 mg aflibercept/ mese/ anno (297 pz) Braccio 2. 2 mg aflibercept/ mese/ anno (309 pz) Braccio 3. 2 mg aflibercept/ mese/ 3 mesi e poi ogni 2 mesi per 1 anno (307 pz) Braccio 4. 0,5 mg ranibizumab/ mese (291 pz) Primario: pz che mantengono l acuità visiva rispetto al baseline (perdita < 15 lettere ETDRS chart) Secondario: variazione media del BVCA (best corrected visual acuity score) Primario: braccio 1: 282/ 296 (95,3%) braccio 2: 292/ 309 (94,5%) braccio 3: 292/ 306 (95,4%) braccio 4: 291/ 276 (94,8%) p di non inferiorità< 0,05 Secondario: braccio 1: 9,7 ± 14,1 braccio 2: 7,6 ± 12,6 braccio 3: 8,9 ± 14,4 braccio 4: 9,4 ± 13,5 p> 0,05 Bibliografia 1. RCP scheda tecnica Eylea ultimo aggiornamento 3 ottobre 2. Heier J.S. et al. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap- Eye) in wet age- related macular degeneration Ophthalmology 2012; 119: 2537; 3. Singh R.P. et. al. A single-arm, investigator- initiated study of the efficacy, safety and tolerability of intravitreal aflibercept injection in subjects with exudative age- related macular degeneration, previously treated with ranibizumab or bevacizumab: 6 month interim analysis Br J Ophthalmol 2014; 98: i22 i27; 4. NICE Aflibercept solution for injection for treating wet age- related macular degeneration 2013 Technology Appraisal guidance n. 294; 5. Ford J.A. et al. Drug treatment of macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: a network metaanalysis BMJ Open 2014; 4: e005292; 6. Regnier S. et al. Efficacy of anti- VEGF and laser photocoagulation in the treatment of visual impairment due to diabetic macular edema: a systematic review and network meta- analysis PLoS ONE 2014; 9(7): e102309; 7. Regione Emilia Romagna Documento PTR n.224 realtivo a: Aflibercept giugno 2014; 8. InfoFarma Aflibercept 2013; 4: 51 54; 9. Scheda farmaco ESTAV Regione del Veneto Mini scheda HTA Aflibercept approvato CTRF