PEGAPTANIB (Rivalutazione del 07 aprile 2009) ( )

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1 PEGAPTANIB (Rivalutazione del 07 aprile 2009) ( ) Specialità: MACUGEN (PFIZER) Forma farmaceutica: 1 siringa 0.3 mg - Prezzo: euro ATC: S01LA03 Categoria terapeutica: Sostanze antineovascolarizzanti Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Macugen è indicato per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all' età (AMD). Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: Per il trattamento della degenerazione maculare senile con procedura di richiesta informatizzata prevista dall AIFA. La Commissione ritiene debba essere attivata al più presto una procedura che definisca il regime di erogazione di tali farmaci. ATTIVAZIONE GRUPPO DI LAVORO PER LA DEFINIZIONE DEGLI ASPETTI ORGANIZZATIVI CORRELATI AL TRATTAMENTO DELLA DEGENERAZIONE MACULARE SENILE. Commenti: La valutazione dell inserimento di Ranibizumab e Pegaptanib era stata sospesa nella riunione dell 11 febbraio 2009 per acquisire le seguenti informazioni: - verificare se bevacizumab sarebbe rimasto nell elenco 648 dopo la riclassificazione dei due farmac in classe H; - chiedere alle due ditte produttrici una ipotesi di budget impact sulla popolazione Veneta; - reperire i dati relativi al monitoraggio Legge 648 dei pazienti trattati con bevacizumab in Veneto fino ad oggi, - convocare gli oculisti nella riunione successiva per chiedere chiarimenti relativamente a come sarebbero stati trattati i pazienti attualmente responder a bevacizumab e su che basi sarebbe stata effettuata la scelta tra i due nuovi trattamenti nei pazienti naive. Alla luce delle problematiche sollevate nel corso della discussione, la Commissione ritiene sia necessario: - definire da parte della Direzione Regionale Piani e Programmi Socio-Sanitari di concerto con la Direzione Servizi Sanitari di una diversa gestione della prestazione e del conseguente regime di erogazione di tali farmaci. La Commissione auspica che possa essere definita, in analogia ad altre prestazioni (es. inserzione di cristallino artificiale intraoculare al momento dell estrazione di cataratta eseguita in contemporanea HIA 13.71) e come già messo in atto in Regione Lombardia, una prestazione ambulatoriale per l iniezione intravitreale escluso il farmaco, con la rendicontazione del farmaco in File F (di ciò si fa carico il Servizio Farmaceutico Regionale); - definire una procedura per la selezione dei Centri Autorizzati alla prescrizione e per il monitoraggio della registrazione dei dati in Scheda AIFA e della qualità del dato (gruppo di lavoro con oculisti intervenuti in riunione); - nei pazienti con degenerazione maculare senile con visus <2/10 per i quali i farmaci ranibizumab e pegaptanib non sono autorizzati dalla Scheda AIFA, la Commissione rimanda alle disposizioni di cui alla Delibera n. 449 del 27/02/2007 sull impiego dei medicinali per indicazioni diverse da quelle autorizzate da scheda tecnica. Caratteristiche del prodotto Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato appartenente ad una nuova classe terapeutica: gli inibitori della angiogenesi.

2 Questo farmaco si lega con elevata specificità ed affinità al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF165) inibendone l attività [1-2]. Il VEGF è una proteina secreta che induce angiogenesi, permeabilità vascolare ed infiammazione, tutti fattori che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della AMD. In particolare, VEGF165 è la isoforma preferibilmente coinvolta nella neovascolarizzazione oculare patologica. L iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche e questo implica che l operatore si disinfetti le mani, che vengano utilizzati guanti sterili, una garza sterile ed uno speculum sterile per le palpebre (o equivalente) e che sia possibile effettuare una paracentesi sterile (se necessario). Prima di iniziare la procedura per l iniezione intravitreale deve essere attentamente valutata la storia clinica del paziente per rilevare eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità. Prima di effettuare l iniezione si deve indurre una adeguata anestesia e somministrare un antibiotico topico ad ampio spettro. Inquadramento della patologia La degenerazione maculare correlata all età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della macula, una piccola area nella porzione centrale della retina con la massima acuità visiva, e rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le persone anziane [3, 4]. L AMD può verificarsi in una forma non essudativa (secca) o in una forma essudativa (umida). La forma non essudativa è la più frequente (90% dei casi): il processo non essudativo inizia con l accumulo di depositi extracellulari, denominati Drusen, al di sotto dell epitelio pigmentato retinico. All esame con l oftalmoscopio questi depositi generalmente appaiono come piccole lesioni distinte di colore giallo che si raggruppano all interno della macula. Col tempo queste lesioni si ingrandiscono e diventano più numerose e confluenti, l epitelio pigmentato della retina si stacca in modo focale e diventa atrofico, provocando perdita della vista per interferenza con la funzione dei fotorecettori. La degenerazione maculare di tipo essudativo, che si sviluppa solo in una minoranza di pazienti, si verifica quando una neovascolarizzazione sviluppatasi dalla coroide attraverso difetti presenti nella membrana di Bruch si estende nello spazio virtuale al di sotto dell epitelio pigmentato della retina. L infiltrazione di questi piccoli vasi provoca un sollevamento della retina e dell epitelio pigmentato, con la distorsione della vista e l instaurarsi della visione sfocata. Anche se l insorgenza di questi sintomi è lentamente graduale, l emorragia proveniente dalle membrane coroidee sottostanti provoca talvolta una perdita acuta della visione. Emorragie maggiori o ripetute della retina causate dalle membrane neovascolari danno luogo a fibrosi, a sviluppo di una cicatrice maculare rotondeggiante e a perdita permanente della visione centrale. La patogenesi della formazione di membrane neovascolari è scarsamente conosciuta e coinvolge fattori di crescita vascolari (incluso il Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale VEGF), proteasi e mediatori dell infiammazione [4]. L età rappresenta un fattore di rischio importante: studi epidemiologici hanno mostrato che l AMD si manifesta raramente in soggetti con meno di 55 anni ed è più comune nei pazienti di età 75 anni. La prevalenza dell AMD è stata analizzata nello studio Rotterdam, che ha esaminato 6251 soggetti di età compresa tra 55 e 94 anni [5,6] e nel più recente studio EUREYE, pubblicato nel 2006, che ha esaminato 5040 soggetti di età 60 anni [7]: in questi studi la prevalenza di AMD neovascolare è stata stimata rispettivamente 1,7% (oltre i 55 anni) e 2,3% (oltre i 60 anni). Un ulteriore studio ha fatto una stima dell incidenza a 5 anni della AMD tardiva nei soggetti di età 75 anni e dell incidenza annuale della specifica forma essudativa nei soggetti di età 65 anni le quali sono risultate, rispettivamente, 5,4% e 0,7% circa [8]. Sebbene la forma neovascolare della malattia sia la meno comune, essa è responsabile del 90% di tutti i casi di cecità correlati all AMD e rappresenta, pertanto, una malattia di grande rilevanza sanitaria per il forte impatto sociale sulla salute pubblica. Uno studio, pubblicato nel 2002, ha valutato i costi associati al trattamento dell AMD, basandosi su stime di incidenza della patologia. In particolare, in Italia, sono stati stimati 91,086 nuovi casi di AMD per anno, di cui 13,663 nuovi casi di forme essudative, con un costo complessivo di 60,5 milioni di euro (considerando i costi di diagnosi, trattamento laser fotocoagulativo, terapia fotodinamica, riabilitazione e assistenza del paziente). Linee guida di trattamento esistenti Il NICE ha pubblicato ad agosto del 2008 le linee guida per il trattamento con pegaptanib e ranibizumab della maculopatia degenerativa legata all età [9]. Entrambi i farmaci sono raccomandati dalle linee guida per il trattamento di tale patologia. Tuttavia il NICE considera più efficace la terapia con ranibizumab. Inoltre la Commissione del NICE conclude che il trattamento con ranibizumab risulta costo efficace se la ditta produttrice si prende a carico del costo del farmaco dopo la quattordicesima iniezione. Per quanto riguarda pegaptanib, non è considerato costo-efficace per il sistema sanitario inglese. Le recenti linee guida della società inglese di oftalmologia, datate febbraio 2009, concludono che, pur in assenza di dati di confronto diretto, ranibizumab sembra essere più efficace rispetto a pegaptanib nel trattamento della maculopatia degenerativa legata all età [10].

3 Trattamenti alternativi Una certa percentuale di pazienti con AMD essudativa può trarre beneficio dal trattamento laser fotocoagulativo (LPC) o dalla terapia fotodinamica (PTD) con verteporfina (FARMACO NON INSERITO IN PTORV), farmaco registrato per il trattamento di pazienti affetti da degenerazione maculare senile con neovascolarizzazione coroideale subfoveale prevalentemente classica, neovascolarizzazione coroideale subfoveale occulta con evidenza di recente o progressiva patologia, o per pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica. Altro farmaco registrato per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa correlata all'età è il Ranibizumab. A seguito della riclassificazione dei farmaci ranibizumab e pegaptanib dalla classe ptn "C-OSP" alla classe ptn "H-OSP1", sono stati modificati i criteri d'inclusione nell elenco Legge 648/96 di bevacizumab, limitandone l inserimento solo ai pazienti con maculopatie essudative non correlate all'età; trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età già in trattamento con bevacizumab; trattamento del glaucoma neovascolare [11]. Dati di efficacia L efficacia e la tollerabilità di pegaptanib sono state valutate dall EMEA principalmente in due studi clinici (EOP 1003 ed EOP 1004) randomizzati, controllati, in doppio cieco e dose-ranging, condotti con identico disegno su 1208 pazienti con AMD neovascolare e analizzati come un unico trial (studio VISION, VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) [12]. In questo studio i pazienti sono stati suddivisi in quattro gruppi e sono stati sottoposti ad iniezioni intravitreali di pegaptanib alla dose di 0.3 mg, 1.0 mg, 3.0 mg oppure ad una iniezione fittizia (una siringa premuta contro l occhio): ciascuna iniezione è stata effettuata in un solo occhio per paziente ogni sei settimane per un totale di nove trattamenti. La terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina era consentita a discrezione degli sperimentatori in pazienti con lesioni prevalentemente classiche. I due studi clinici hanno arruolato pazienti di età 50 anni con tutti i sottotipi di AMD neovascolare (25% principalmente classica, 39% occulta senza alcuna forma classica e 36% in minima parte classica), lesioni della dimensione fino ad un area pari a 12 volte quella del disco ottico, di cui fino al 50% poteva essere compromesso a causa di una emorragia subretinica e/o fino al 25% a causa di una cicatrice fibrotica o di un danno atrofico. I pazienti potevano essere stati sottoposti in precedenza ad una terapia fotodinamica ed avevano un acuità visiva al basale nell occhio in studio tra 20/40 e 20/320 e migliore o uguale a 20/800 nell altro occhio. Come end-point primario di efficacia è stata considerata la percentuale di pazienti che alla settimana 54 avevano perso meno di 15 lettere di acuità visiva (definite come tre linee alla tavola ETDRS) rispetto al basale. End-point secondari erano il mantenimento o il guadagno di acuità visiva ( 0, 5, 10, 15), una perdita grave della vista (definita come la perdita 30 lettere o sei linee nell occhio in studio) e la frequenza di progressione verso un livello di vista ( 20/200) che determina lo stato di cecità legalmente riconosciuta in parecchi paesi. Dei 1208 pazienti randomizzati, solo 1190 hanno ricevuto almeno una iniezione di pegaptanib od una iniezione fittizia: in particolare, 295 pazienti hanno ricevuto pegaptanib 0.3 mg, 301 pazienti pegaptanib 1.0 mg, 296 pazienti pegaptanib 3.0 mg e 298 pazienti una iniezione fittizia. L analisi di efficacia è stata, tuttavia, condotta solo sui 1186 pazienti che al basale avevano una valutazione sufficientemente standardizzata dell acuità visiva. In una analisi combinata dei risultati a 54 settimane, l efficacia è stata dimostrata, senza una relazione dose - risposta, per tutte le 3 dosi di pegaptanib (p<0.001 per il confronto di 0.3 mg vs iniezione fittizia; p<0.001 per il confronto di 1.0 mg vs iniezione fittizia; p=0.03 per il confronto di 3.0 mg vs iniezione fittizia). Tutti i gruppi hanno mostrato in generale una perdita della visione, ma il 70% dei pazienti trattati con pegaptanib 0,3 mg ha perso meno di 15 lettere di acuità visiva vs il 55% dei pazienti che avevano ricevuto una iniezione fittizia (p<0.001). Pegaptanib 0,3 mg ha evidenziato un beneficio indipendentemente dal sottotipo di lesione di base, dalla dimensione della lesione e dall acuità visiva. Non vi è stata dimostrazione che 1 o 3 mg di pegaptanib fossero migliori di 0.3 mg. Alla settimana 54, l analisi ha dimostrato l efficacia di pegaptanib anche relativamente agli altri end-point. Una ulteriore analisi relativa solo ai soggetti trattati con pegaptanib 0,3 mg e del gruppo di controllo ha valutato gli esiti visivi in due sottogruppi di pazienti dello studio VISION con AMD neovascolare precoce, definiti in base a due diverse serie di caratteristiche cliniche tipiche della malattia precoce [13]. In particolare, sono state effettuate due analisi: nella prima sono stati inclusi pazienti con lesioni della dimensione fino ad un area pari a 2 volte quella del disco ottico, acuità visiva al basale 54 lettere ETDRS, non sottoposti a precedente terapia PDT o laser e assenza di atrofia nella lesione, nella seconda pazienti con lesione occulta senza accumulo di lipidi e migliore acuità visiva al basale. In entrambe le analisi è stato considerato come end-point primario la frequenza di risposta alla settimana 54.

4 Nella prima analisi, condotta su 34/294 pazienti trattati con pegaptanib 0,3 mg e su 28/296 pazienti del braccio di controllo, la frequenza di risposta è stata di 76% nel gruppo pegaptanib vs 50% gruppo di controllo (p=0.03) e il 12% di tali pazienti ha guadagnato tre o più linee di acuità visiva (vs 4% controllo, p=0.24); alla settimana 54 una maggiore percentuale di pazienti ha acquistato o mantenuto lettere di acuità visiva rispetto al controllo (35% vs 18% rispettivamente, p=0.13). Nella seconda analisi, condotta su 30/294 pazienti trattati con pegaptanib 0,3 mg e su 35/296 pazienti del braccio di controllo, la frequenza di risposta è stata di 80% nel gruppo pegaptanib vs 57% nel controllo (p=0.05) e il 20% di tali pazienti ha guadagnato tre o più linee (vs 0% gruppo di controllo, p=0.006); una maggiore percentuale di pazienti ha acquistato o mantenuto lettere di acuità visiva rispetto al controllo (47% vs 20% rispettivamente, p=0.02). Per valutare l efficacia e la sicurezza della terapia con pegaptanib a lungo termine, alla fine del primo anno di studio 810 pazienti appartenenti ai 3 gruppi trattati con pegaptanib sono stati randomizzati di nuovo (ciascun gruppo in rapporto 1:1) per proseguire il trattamento a cui erano stati inizialmente assegnati per ulteriori 48 settimane (otto iniezioni) o per sospenderlo del tutto, non ricevendo quindi alcun trattamento [14]. Analogamente, alla settimana 54, i 275 pazienti che avevano ricevuto l iniezione fittizia sono stati ri-randomizzati in rapporto 1:1:1:1:1 in 5 bracci a ricevere, rispettivamente, pegaptanib 0.3 mg, pegaptanib 1 mg, pegaptanib 3 mg, iniezioni fittizie oppure nessun trattamento. Anche in questo secondo anno di studio, la terapia fotodinamica con verteporfina era consentita a discrezione degli sperimentatori solo in pazienti con lesioni prevalentemente classiche. End-point primari di efficacia erano la variazione media di acuità visiva e la percentuale di pazienti che avevano perso ulteriori 15 lettere di acuità visiva, dalla settimana 54 alla settimana 102. In questo studio, nei pazienti che hanno ricevuto pegaptanib 0,3 mg per due anni (n=133) sono stati riscontrati, dalla settimana 54 alla settimana 102, un mantenimento della acuità visiva media ed una minore riduzione della frequenza di risposta rispetto ai pazienti trattati con pegaptanib per un solo anno e rispetto ai pazienti che hanno ricevuto false iniezioni (riduzione del 7% vs 14% vs 14% rispettivamente). Inoltre, nel gruppo trattato con pegaptanib 0.3 mg per 2 anni c è stata una riduzione della percentuale di pazienti che hanno manifestato una perdita di 15 o più lettere di acuità visiva rispetto al gruppo trattato per un solo anno (p <0.05), la percentuale di pazienti che ha guadagnato acuità visiva è risultata superiore nel gruppo trattato per due anni rispetto al gruppo di controllo e, viceversa, la progressione verso il livello di vista che determina la cecità legale è risultata minore nel gruppo trattato con pegaptanib per due anni rispetto agli altri bracci di trattamento. AGGIORNAMENTO DELLA LETTERATURA (2009): Una recente review della Cochrane ha raccolto ed analizzato i dati dei 5 principali studi clinici randomizzati che hanno valutato l efficacia di ranibizumab (3 RCT) e pegaptanib (2 RCT) nel trattamento della maculopatia degenerativa legata all età, pubblicati entro novembre 2007 [15]. Gli outcome sono stati espressi come valore di rischio relativo (RR), number needed to treat (NNT) e differenza media ponderata. Sono stati inclusi nella review gli studi in cui il trattamento con i farmaci inibitori dell angiogenesi (anti VEGF) era comparato ad un altro trattamento, ad un trattamento fittizio o a nessun trattamento. L end-point primario era valutare la correzione dell acuità visiva dopo un anno di trattamento, misurando il rischio relativo di perdere > 15 lettere e la differenza media ponderata dell acuità visiva media ad un anno di follow up. I risultati degli studi che hanno valutato l efficacia di pegaptanib vs iniezioni fittizie sono stati raggruppati in un unico trial (VISION). Il RR di perdere almeno 15 lettere è risultato di 0.66 (IC 95%, 0,53-0,83) con pegaptanib 0,3 mg e 0,64 (IC 95%, 0,51-0,80) con pegaptanib 1 mg rispetto al comparator. L acuità visiva media ad un anno di trattamento è risultata notevolmente migliore nei gruppi di trattamento attivo, la differenza media ponderata in lettere per pegaptanib 0,3 mg è stata di 7.20 (IC 95%, 4,27-10,13). Nello studio che ha confrontato l efficacia di ranibizumab rispetto ad iniezioni fittizie (MARINA), il RR globale per ranibizumab è stato di 0,14 (IC 95%, 0,10-0,22) e la differenza media ponderata di acuità visiva ad un anno è stata di 16,9 (IC 95%, 14,23 19,57) per ranibizumab 0,3 mg e 17,6 (IC 95%, 14,80 20,40) per ranibizumab 0,5 mg rispetto alle iniezioni fittizie. Nello studio di confronto tra ranibizumab + terapia fotodinamica con verteporfina simulata vs un iniezione simulata + terapia fotodinamica con verteporfina (ANCHOR) il tasso globale di RR è stato di 0,13 (IC 95% 0,07 0,23) e la differenza media ponderata è stata di (IC 95%, 14,38 21,62) per ranibizumab 0,3 mg e 20,80 (IC 95%, 17,18 24,42). Infine nello studio che ha confrontato ranibizumab 0,5 mg + terapia fotodinamica con verteporfina vs sola terapia fotodinamica, il RR è risultato di 0,3 (IC 95%, 0,15-0,60) e la differenza media ponderata è stata di 13,10 (IC 95%, 7,99 18,21). Nella review vengono riportati anche gli eventi avversi verificatesi più frequentemente nei 5 trials: endoftalmite, reazioni di infiammazione intraoculare a seguito dell iniezione e aumento della pressione intraoculare sono stati gli eventi avversi più comuni a seguito della somministrazione di ranibizumab. La

5 frequenza di endoftalmiti è stata nel range tra 0,7 al 4,7% negli studi inclusi nella review, mentre per pegaptanib è stata dello 1,3%. Gli autori concludono affermando che non vi sono evidenze dirette che uno dei due trattamenti sia più efficace dell altro in quanto non sono presenti trial di confronto diretto. Anche se ranibizumab è associato a maggiori miglioramenti dell acuità visiva e della qualità della vita associata alla visione, è più costoso rispetto a pegaptanib. Tuttavia le analisi di costo-utilità condotte sono in favore di ranibizumab rispetto a pegaptanib.

6 Principali studi clinici di fase III: Referenza Gragoudas E.S. et al N Engl J Med 2004 :351 : VISION [12] VISION Clinical Trial Group, Ophthalmol 2006 ;113 : [14] Pazienti e trattamento 2 studi combinati per un totale di 1208 pz con AMD neovascolare di età > 50 anni randomizzati a ricevere:- Pegaptanib 0.3 mg [N=294]- Pegaptanib 1.0 mg [N=300]- Pegaptanib 3.0 mg [N=296]- Iniezione fittizia [N=296]iniezioni in un solo occhio ogni 6 settimane per 54 settimane di trattamento I pazienti del trial VISION sono stati ri-randomizzati: quelli in trattamento con Pegaptanib rirandomizzati a ricevere lo stesso trattamento delle prime 54 settimane o nessun trattamento (1:1). I pz che avevano ricevuto iniezioni fittizie sono stati randomizzati in 5 bracci (1:1:1:1:1) a ricevere:-pegaptanib 0.3 mg-pegaptanib 1.0 mg- Pegaptanib 3.0 mg-nessun trattamento-iniezione fittizia.trattamenti ogni 6 settimane per altre 48 settimane. Disegno e fase RCT, doppio cieco, multicentrico, controllato, dose-finding. Fase III RCT, doppio cieco, multicentrico, controllato, dose-finding. Fase III Misure di esito 1 Percentuale di pazienti con perdita di acuità visiva inferiore a 15 lettere alla sett 54 rispetto al basale sulla tavola ETDRS.2 Mantenimento o guadagno di acuità visiva; perdita grave della vista (>30 lettere); frequenza di progressione verso la cecità (livello di vista <20/200) 1 Variazione media dell acuità visiva e % di pz che hanno perso ulteriori 15 lettere dalla sett. 54 alla sett 102. Risultati principali 1 70% pz Pegaptanib 0.3 mg (p<0.001 vs iniezione fittizia)71% pz Pegaptanib 1.0 mg (p<0.001 vs iniezione fittizia)65% pz Pegaptanib 3.0 mg(p=0.03 vs iniezione fittizia) 55% pz iniezione fittizia. 2 Alla sett. 54 la % di pz che hanno mantenuto o guadagnato acuità visiva:33% pz Pegaptanib 0.3 mg (p=0.003 vs iniezione fittizia)37% pz Pegaptanib 1.0 mg (p<0.001 vs iniezione fittizia)31% pz Pegaptanib 3.0 mg(p=0.02 vs iniezione fittizia)23% pz iniezione fittizia. Nell analisi combinata l acuità visiva si è mantenuta stabile nei pz che hanno proseguito la terapia con Pegaptanib 0.3 mg vs i pz che hanno interrotto il trattamento o che hanno ricevuti terapia tradizionale. Il 7% dei pz trattati con Pegaptanib hanno perso almeno 15 lettere vs il 14% dei pz che hanno interrotto la terapia o trattati con terapia tradizionale. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Jadad scale 4 4

7 Dati di sicurezza Per quanto riguarda la tollerabilità, gli eventi avversi riscontrati nei due anni di studio erano per la maggior parte reversibili, di grado da lieve a moderato e attribuiti, secondo gli sperimentatori, alla procedura di iniezione [4,12]. Gli eventi avversi verificatisi con frequenza maggiore nei pazienti trattati con pegaptanib rispetto ai pazienti riceventi l iniezione fittizia sono stati, nel primo anno, dolore oculare (34 % vs. 28 %), mosche volanti (33 % vs. 8 %, p<0.001), cheratite puntata (32 % vs. 27 %), cataratta (20 % vs. 18 %), opacità del vitreo (18 % vs. 10 %, p<0.001), infiammazione della camera anteriore (14 % vs. 6 %, p=0.001), disturbi della vista (13 % vs. 11 %) ed edema corneale (10 % vs. 7 %). Gli eventi avversi più gravi riscontrati nei pazienti trattati con pegaptanib sono stati endoftalmite (1,3% dei pazienti), distacco di retina (0,7% dei pazienti) e cataratta traumatica iatrogena (0.6% dei pazienti). Questi eventi sono stati associati ad una grave perdita di acuità visiva nello 0.1% dei pazienti. I dati complessivi di sicurezza a due anni sono stati in linea con i dati di sicurezza ad un anno e non sono emerse nuove segnalazioni di eventi avversi [16]. Dopo la commercializzazione del prodotto, sono stati registrati rari casi di anafilassi/reazioni anafilattoidi, incluso angioedema, verificatisi diverse ore dopo la somministrazione di pegaptanib insieme ad altri trattamenti somministrati nell ambito della procedura di iniezione [17]. Le notizie sull ipersensibilità erano state comunicate con la Canadian Dear Ophthalmologist letter di Gennaio 2006 mentre negli Stati Uniti la notizia è stata diffusa tramite la Dear Health Care Professional letter [18]. Nei pazienti trattati con pegaptanib sono stati, infine, osservati incrementi transitori della pressione intraoculare. Pertanto, è necessario monitorare la perfusione della testa del nervo ottico e la pressione intraoculare. Indicazione studi in corso Nel sito governativo americano clinicaltrials risultano registrate 24 sperimentazioni con pegaptanib per il trattamento dell' AMD essudativa. Fra questi si segnalano: uno studio, concluso ma non ancora pubblicato, che ha confrontato l'associazione pegaptanib+bevacizumab vs. bevacizumab vs. pegaptanib, uno studio che ha confrontato pegaptanib vs. pegaptanib+terapia fotodinamica con verteporfina, uno studio osservazionale per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco a lungo termine (2 anni) [19]. Nell' Osservatorio Italiano sulla sperimentazione clinica dei farmaci è registrato uno studio comparativo, in fase di approvazione, fra bevacizumab vs. pegaptanib vs. ranibizumab associati a terapia fotodinamica per il trattamento dell' AMD essudativa [20]. Altri report HTA L' agenzia francese Has-France raccomanda l'utilizzo del Macugen, sebbene il farmaco non apporti nessun miglioramento rispetto al farmaco Visudyne per le indicazioni comuni (ASMR livello V*), ed un miglioramento del servizio medicale di livello modesto per il trattamento delle forme di AMD essudativa subfoveali non coperte dalle indicazioni del Visudyne (ASMR livello III*). I benefici del farmaco saranno rivisti alla luce dei risultati dello studio osservazionale europeo per la gestione del rischio, con lo scopo di valutare la reale incidenza degli effetti avversi del farmaco [21]. Lo Scottish Medicines Consortium esprime parere favorevole all' utilizzo del pegaptanib in quanto è stato dimostrato in grado di ridurre il tasso di perdita di acuità visiva nei pazienti con AMD neovascolare subfoveale. Pegaptanib dovrebbe essere limitato ai pazienti con acuità visiva tra i 6 / 12 a 6 / 60 (incluso) e deve essere interrotto se l'acuità visiva è inferiore a 6 / 60 durante il trattamento o dove grave perdita visiva è vissuto [22]. Secondo la commissione del NICE sia pegaptanib che ranibizumab sono efficaci per il trattamento della AMD senile essudativa, tuttavia non raccomanda l'utilizzo del pegaptanib in quanto non ritenuto costo efficace [23]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Il NICE ha preso in esame le evidenze disponibili su ranibizumab e pegaptanib, i due inibitori dell angiogenesi attualmente registrati per la degenerazione maculare correlata all età e rilasciato recentemente un report HTA definitivo [9]. L impiego di ranibizumab per il trattamento della AMD viene raccomandato nei pazienti affetti da AMD umida nel caso in cui l occhio da trattare soddisfi determinati requisiti (migliore acuità visiva compresa tra i 6/12 e i 6/96, assenza di danno permanente alla fovea centrale, entità della lesione minore o uguale a 12 volte quella del disco ottico, evidenze di recente presunta progressione di malattia) e qualora il costo del trattamento una volta superate le 14 iniezioni venga sostenuto dalla ditta. Solo in queste condizioni il trattamento con ranibizumab può risultare costoefficace. Il NICE raccomanda di interrompere il trattamento con ranibizumab nei pazienti in cui viene a mancare la risposta alla terapia, identificata da deterioramento persistente dell acuità visiva e modifiche anatomiche a livello retinico che indichino progressione di malattia. Viene raccomandata la stesura di un protocollo nazionale che specifichi i criteri di interruzione. Pegaptanib non è, invece, raccomandato per il

8 trattamento della AMD umida, indipendentemente dal tipo di lesione; viene però specificato che i pazienti già in trattamento devono poterlo continuare fino a che il curante non consideri l interruzione del trattamento. Entrambe le ditte produttrici hanno presentato dei modelli markoviani di costo utilità, in cui gli stati di transizione erano costituiti da diversi livelli di acuità visiva e dal decesso; entrambi i modelli consideravano il trattamento dell occhio con miglior visione [17]. I dati relativi agli studi clinici sono stati estrapolati ad un orizzonte temporale di 10 anni, assumendo la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (NHS). Per quanto riguarda ranibizumab i rapporti costo efficacia incrementali per lesioni prevalentemente classiche sono risultati compresi tra i a i / QALY vs terapia fotodinamica e tra e /QALY vs la migliore terapia di supporto, considerando un anno di trattamento. Per lesioni minimamente classiche e occulte senza componente classica il valore è decisamente superiore, compreso tra e i /QALY verso la migliore terapia di supporto e considerando 2 anni di trattamento. Nello scenario in cui l'orizzonte temporale sia di 2 anni, si utilizzino solamente 14 iniezioni e in cui i benefici rimangano costanti i valori di ICER risultano di molto minori in favore di ranibizumab. Per pegaptanib questi importi sono risultati pari a /QALY per tutti i tipi di lesione. Un' analisi di costo-efficacia [23] ha confrontato il trattamento con pegaptanib vs placebo in pazienti con AMD, con età >45 anni e con acuità visiva (AV) compresa fra 6/12-6/95 (considerando l'occhio con migliore capacità visiva). I pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di due anni (numero medio di somministrazioni: 15.3), con sospensione del trattamento in caso di peggioramento della AV. L'analisi basata su un modello di Markov, con un time horizon di 10 anni, ha considerato 12 possibili stati transizionali di AV (+ uno di morte), tempo-dipendenti, estrapolati dallo studio clinico VISION. Il modello ha considerato il trattamento dell'occhio con miglior visione. Nella base case analisi il costo incrementale/qaly derivante dal trattamento con il farmaco pegaptanib è di Secondo l'analisi probabilistica, la probabilità che l'icer del farmaco sia inferiore a /QALY è del 97%, mentre la probabilità che sia inferiore a /QALY è del 100%. Il costo/qaly varia sensibilmente in base all'età dei pazienti, in particolare con età <75 anni: 2.033/QALY, con età 75 anni: /QALY. Nella base-case analisi è stato assunto che la somministrazione del farmaco avvenisse in regime ambulatoriale, sebbene in un'area adeguata da permettere la somministrazione sterile. Se la somministrazione avvenisse in regime di day-hospital, all'interno di sala operatoria, l'icer aumenterebbe da 8.023/QALY a /QALY. Un' importante fattore di incertezza nell'analisi è l'estrapolazione degli outcome visivi a due anni, dovuto alla mancanza degli esiti del follow-up dello studio VISION. Rimangono però dei forti dubbi sull'analisi presentata in quanto rispetto a quanto trovato ad esempio per ranibizumab, il confronto è stato fatto vs il placebo e non vs la terapia fotodinamica con verteporfina o vs ranibizumab o vs bevacizumab, che sarebbero sicuramente potuti essere migliori comparator rispetto al trattamento non attivo. Nello studio infatti si prende in considerazione il caso che vi sia un piccolo utilizzo della terapia fotodinamica, ma che questa sia in entrambi i bracci di trattamento, risultando pertanto poco incisiva sia in termini di costi che di efficacia. Per cui i risultati, anche se metodologicamente corretti da un punto di vista analitico, non sembrano essere particolarmente indicativi del reale possibile beneficio del trattamento.

9 Referenza Metodologia / tipo di analisi Confronti Nazione Pazienti / time horizon Punto di vista Misura efficaci a Misura di costo Risultati Criticità NICE [9] Wolowacz S. et al 2007 Pharmacoeconomics 2007;25: [23] Analisi costo utilità Modello di Markov Markov/ analisi costoefficacia Ranibizumab vs PDT vs placebo Pegabtanib vs PDT vs placebo Pegaptanib vs. placebo Gran Bretagna UK Pazienti con AMD Modelli a 1-2 anni con aspettativa di vita della coorte di 10 anni Degenerazione maculare senile/ 10 anni SSN QALY Costi diretti sanitari SSN QALY Farmaco, visite, costi di somministrazione, eventi avversi, servizi a pazienti con acuità visiva 6/60 Ranibizumab è stato raccomandato nella cura di AMD nell'ipotesi che il SSN sostenga il costo di non più di 14 iniezioni Pegaptanib non è stato raccomandato IC/QALY: Pazienti con età <75 anni= 2.033/QALY. Pazienti con età 75 anni= /QALY Si fa un confronto con il placebo

10 Popolazione target Sono stati raccolti i dati delle ASL/AO del Veneto relativi a numero di pazienti trattati con bevacizumab, pegaptanib e ranibizumab, il numero medio di trattamenti e la percentuale di responders. Hanno fornito i dati 21 centri su 23 totali, 17 di questi hanno eseguito trattamenti con almeno uno dei 3 farmaci. Da maggio 07 ad oggi sono stati trattati pazienti (90,8% con bevacizumab, 8,5% con ranibizumab e 0,7% con pegaptanib), con una media di 3 cicli/paziente. I responders sono stati il 76% con bevacizumab, l 82,4% con ranibizumab e per pegaptanib il dato non è pervenuto. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento annuo con pegaptanib per paziente è di circa 6.500, mentre il costo del trattamento annuo con ranibizumab per paziente può variare dai a a seconda del numero di somministrazioni, compreso fra 3 e 12. Entrambi i farmaci sono stati inseriti nel registro di monitoraggio dell' AIFA con obbligo di inserimento dati nelle schede informatizzate di arruolamento che indicano i pazienti eleggibili e le relative schede di follow-up periodico per i trattamenti a carico del SSN. Per entrambi i farmaci, in caso di pazienti non responders al trattamento è previsto payback fino a tre mesi di terapia, corrispondenti a 2 fiale di pegaptanib e 3 di ranibizumab. Entrambi i farmaci risultano essere molto più costosi rispetto al bevacizumab, il cui utilizzo per il trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età è stato escluso dall'elenco legge 648/96. I pazienti candidabili al trattamento con ranibizumab e pegaptanib devo avere acuità visiva >2/10. La diagnosi di malattia attualmente è molto precoce, ma si stima comunque una percentuale di pazienti con acuità visiva inferiore a 2/10 di circa il 25%, non candidabili al trattamento con i due farmaci. L impatto di spesa annuale è stato calcolato sul numero medio di cicli (5 per pegaptanib e 7,5 per ranibizumab), escludendo la percentuale di spesa per non-responders (30% per pegaptanib e 6% per ranibizumab) ed il 25% dei pazienti con acuità visiva < 2/10, come riportato negli studi clinici principali. L impatto di spesa annuale Per la Regione Veneto con i nuovi farmaci, qualora bevacizumab venga sostituito al 100% dall uno o dall altro, si attesterebbe su per ranibizumab e per pegaptanib. La spesa/anno per bevacizumab è stimata nel range da (considerando 10 trattamenti/fiala in allestimento centralizzato) a (considerando 1 trattamento/fiala). L'allestimento centralizzato da parte del servizio di Farmacia permetteva di preparare più dosi (in media 10) a partire da una singola fiala di bevacizumab. Costo del farmaco Principio attivo Pegaptanib (Macugen ) Classe di rimborsabilità H OSP 1 con compilazione scheda monitoraggio AIFA Dosaggio 0.3 mg ogni 6 settimane Costo all'ospedale di una iniezione Spreco di farmaco per singola iniezione Costo all' ospedale di un anno di terapia Note Per i pazienti non responders: payback fino a due dosi (tre mesi di terapia). Costo delle alternative Principio attivo Ranibizumab (Lucentis ) Classe di rimborsabilit à H OSP 1 con compilazione scheda monitoraggio AIFA Dosaggio 0.5 mg una volta/mese per i primi 3 mesi e poi una dose quando necessario (a distanza di almeno 1 mese dalla precedente) Costo all'ospedal e di una iniezione 993 (una fiala) Spreco di farmaco per singola iniezion e 777 Costo all' ospedal e di un anno di terapia (per 3 mesi) (per 12 mesi) Note Per i pazienti non responders: payback fino a tre mesi di terapia. Con una fiala può essere trattato un unico pz.

11 Bevacizumab (Avastin ) Legge 648/96* Dosaggi variabili (da 1.0 a 2.5 mg a cadenza mensile) come da determina AIFA del 23 maggio L'allestimento centralizzato permette il trattamento di più pazienti con una fiala. Presumendo che con 1 fiala vengano trattati 10 pazienti con diose da 2.5 mg il costo di una somministrazione scende a 30, il costo annuo a 366. * A seguito della riclassificazione dei farmaci ranibizumab e pegaptanib dalla classe ptn "C-OSP" alla classe ptn "H- OSP1", sono stati modificati i criteri d'inclusione nell elenco Legge 648/96 di bevacizumab, limitandone l inserimento solo ai pazienti con maculopatie essudative non correlate all'età; trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età già in trattamento con bevacizumab; trattamento del glaucoma neovascolare [11]. Bibliografia 1. Macugen. Riassunto caratteristiche prodotto. 2. Gazzetta Ufficiale n.243 del Harrison. Principi di Medicina Interna, XV Ed, Pegaptanib (Macugen ). EPAR (accesso del 21/03/2007) 5. Vingerling JR et al. Ophtalmology 1995; 102: Klaver CC et al. Ophtalmology 1998; 116: Augood C, et al. Arch Ophthalmol 2006; 124: Bonastre et al. Eur J Health Econom 2002; 3: (accesso del 15/04/2009) The royal college of ophthalmologists, Age related macular degeneration guidelines for management, febbraio Gragoudas et al. N Engl J Med. 2004; 351: VISION Clinical Trial Group. Retina. 2005;25: VISION Clinical Trial Group. Ophthalmology 2006; 113: Vedula S.S. e al, Cochrane Database Syst Rev 2008 apr 16; (2) 16. VISION Clinical Trial Group. Ophthalmology. 2006; 113: Comunicazione ditta Pfizer 6 Marzo SCRIP World Pharmaceutical News - 11 aprile =1&tipo=9 (accesso del 21/03/07) Wolowacz S. et al Pharmacoeconomics 2007; 25: SINTESI Caratteristiche del prodotto Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato appartenente ad una nuova classe terapeutica: gli inibitori della angiogenesi. Questo farmaco si lega con elevata specificità ed affinità al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF165) inibendone l attività [1-2]. Il VEGF è una proteina secreta che induce angiogenesi, permeabilità vascolare ed infiammazione, tutti fattori che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della AMD. In particolare, VEGF165 è la isoforma preferibilmente coinvolta nella neovascolarizzazione oculare patologica. Inquadramento della patologia La degenerazione maculare correlata all età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della macula, una piccola area nella porzione centrale della retina con la massima acuità visiva, e rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le persone anziane [3, 4]. L AMD può verificarsi in una forma non essudativa (secca) o in una forma essudativa (umida). La forma

12 non essudativa è la più frequente (90% dei casi): il processo non essudativo inizia con l accumulo di depositi extracellulari, denominati Drusen, al di sotto dell epitelio pigmentato retinico. All esame con l oftalmoscopio questi depositi generalmente appaiono come piccole lesioni distinte di colore giallo che si raggruppano all interno della macula. Col tempo queste lesioni si ingrandiscono e diventano più numerose e confluenti, l epitelio pigmentato della retina si stacca in modo focale e diventa atrofico, provocando perdita della vista per interferenza con la funzione dei fotorecettori. La degenerazione maculare di tipo essudativo, che si sviluppa solo in una minoranza di pazienti, si verifica quando una neovascolarizzazione sviluppatasi dalla coroide attraverso difetti presenti nella membrana di Bruch si estende nello spazio virtuale al di sotto dell epitelio pigmentato della retina. L infiltrazione di questi piccoli vasi provoca un sollevamento della retina e dell epitelio pigmentato, con la distorsione della vista e l instaurarsi della visione sfocata. L età rappresenta un fattore di rischio importante: studi epidemiologici hanno mostrato che l AMD si manifesta raramente in soggetti con meno di 55 anni ed è più comune nei pazienti di età 75 anni. Linee guida di trattamento esistenti Il NICE ha pubblicato ad agosto del 2008 le linee guida per il trattamento con pegaptanib e ranibizumab della maculopatia degenerativa legata all età [9]. Entrambi i farmaci sono raccomandati dalle linee guida per il trattamento di tale patologia. Tuttavia il NICE considera più efficace la terapia con ranibizumab. Inoltre la Commissione del NICE conclude che il trattamento con ranibizumab risulta costo efficace se la ditta produttrice si prende a carico del costo del farmaco dopo la quattordicesima iniezione. Per quanto riguarda pegaptanib, non è considerato costo-efficace per il sistema sanitario inglese. Le recenti linee guida della società inglese di oftalmologia, datate febbraio 2009, concludono che, pur in assenza di dati di confronto diretto, ranibizumab sembra essere più efficace rispetto a pegaptanib nel trattamento della maculopatia degenerativa legata all età [10]. Trattamenti alternativi Una certa percentuale di pazienti con AMD essudativa può trarre beneficio dal trattamento laser fotocoagulativo (LPC) o dalla terapia fotodinamica (PTD) con verteporfina (FARMACO NON INSERITO IN PTORV), farmaco registrato per il trattamento di pazienti affetti da degenerazione maculare senile con neovascolarizzazione coroideale subfoveale prevalentemente classica, neovascolarizzazione coroideale subfoveale occulta con evidenza di recente o progressiva patologia, o per pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica. Altro farmaco registrato per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa correlata all'età è il Ranibizumab. A seguito della riclassificazione dei farmaci ranibizumab e pegaptanib dalla classe ptn "C-OSP" alla classe ptn "H-OSP1", sono stati modificati i criteri d'inclusione nell elenco Legge 648/96 di bevacizumab, limitandone l inserimento solo ai pazienti con maculopatie essudative non correlate all'età; trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età già in trattamento con bevacizumab; trattamento del glaucoma neovascolare [11]. Dati di efficacia Una recente review della Cochrane ha raccolto ed analizzato i dati dei 5 principali studi clinici randomizzati che hanno valutato l efficacia di ranibizumab (3 RCT) e pegaptanib (2 RCT) nel trattamento della maculopatia degenerativa legata all età, pubblicati entro novembre 2007 [15]. Gli outcome sono stati espressi come valore di rischio relativo (RR), number needed to treat (NNT) e differenza media ponderata. Sono stati inclusi nella review gli studi in cui il trattamento con i farmaci inibitori dell angiogenesi (anti VEGF) era comparato ad un altro trattamento, ad un trattamento fittizio o a nessun trattamento. L end-point primario era valutare la correzione dell acuità visiva dopo un anno di trattamento, misurando il rischio relativo di perdere > 15 lettere e la differenza media ponderata dell acuità visiva media ad un anno di follow up. I risultati degli studi che hanno valutato l efficacia di pegaptanib vs iniezioni fittizie sono stati raggruppati in un unico trial (VISION). Il RR di perdere almeno 15 lettere è risultato di 0.66 (IC 95%, 0,53-0,83) con pegaptanib 0,3 mg e 0,64 (IC 95%, 0,51-0,80) con pegaptanib 1 mg rispetto al comparator. L acuità visiva media ad un anno di trattamento è risultata notevolmente migliore nei gruppi di trattamento attivo, la differenza media ponderata in lettere per pegaptanib 0,3 mg è stata di 7.20 (IC 95%, 4,27-10,13). Nello studio che ha confrontato l efficacia di ranibizumab rispetto ad iniezioni fittizie (MARINA), il RR globale per ranibizumab è stato di 0,14 (IC 95%, 0,10-0,22) e la differenza media ponderata di acuità visiva ad un anno è stata di 16,9 (IC 95%, 14,23 19,57) per ranibizumab 0,3 mg e 17,6 (IC 95%, 14,80 20,40) per ranibizumab 0,5 mg rispetto alle iniezioni fittizie. Nello studio di confronto tra ranibizumab + terapia fotodinamica con verteporfina simulata vs un iniezione simulata + terapia fotodinamica con verteporfina (ANCHOR) il tasso globale di RR è stato di 0,13 (IC 95% 0,07 0,23) e la differenza media ponderata è stata di (IC 95%, 14,38 21,62) per ranibizumab 0,3 mg e 20,80 (IC 95%, 17,18 24,42). Infine nello studio che ha confrontato ranibizumab 0,5 mg + terapia fotodinamica con verteporfina vs sola terapia fotodinamica, il RR è risultato di 0,3 (IC 95%, 0,15-0,60) e la differenza media ponderata è stata di 13,10 (IC 95%, 7,99 18,21). Nella review vengono riportati anche gli eventi avversi verificatesi più frequentemente nei 5 trials:

13 endoftalmite, reazioni di infiammazione intraoculare a seguito dell iniezione e aumento della pressione intraoculare sono stati gli eventi avversi più comuni a seguito della somministrazione di ranibizumab. La frequenza di endoftalmiti è stata nel range tra 0,7 al 4,7% negli studi inclusi nella review, mentre per pegaptanib è stata dello 1,3%. Gli autori concludono affermando che non vi sono evidenze dirette che uno dei due trattamenti sia più efficace dell altro in quanto non sono presenti trial di confronto diretto. Anche se ranibizumab è associato a maggiori miglioramenti dell acuità visiva e della qualità della vita associata alla visione, è più costoso rispetto a pegaptanib. Tuttavia le analisi di costo-utilità condotte sono in favore di ranibizumab rispetto a pegaptanib. Dati di sicurezza Per quanto riguarda la tollerabilità, gli eventi avversi riscontrati nei due anni di studio erano per la maggior parte reversibili, di grado da lieve a moderato e attribuiti, secondo gli sperimentatori, alla procedura di iniezione [4,12]. Gli eventi avversi verificatisi con frequenza maggiore nei pazienti trattati con pegaptanib rispetto ai pazienti riceventi l iniezione fittizia sono stati, nel primo anno, dolore oculare (34 % vs. 28 %), mosche volanti (33 % vs. 8 %, p<0.001), cheratite puntata (32 % vs. 27 %), cataratta (20 % vs. 18 %), opacità del vitreo (18 % vs. 10 %, p<0.001), infiammazione della camera anteriore (14 % vs. 6 %, p=0.001), disturbi della vista (13 % vs. 11 %) ed edema corneale (10 % vs. 7 %). Gli eventi avversi più gravi riscontrati nei pazienti trattati con pegaptanib sono stati endoftalmite (1,3% dei pazienti), distacco di retina (0,7% dei pazienti) e cataratta traumatica iatrogena (0.6% dei pazienti). Questi eventi sono stati associati ad una grave perdita di acuità visiva nello 0.1% dei pazienti. Indicazione studi in corso Nel sito governativo americano clinicaltrials risultano registrate 24 sperimentazioni con pegaptanib per il trattamento dell' AMD essudativa. Fra questi si segnalano: uno studio, concluso ma non ancora pubblicato, che ha confrontato l'associazione pegaptanib+bevacizumab vs. bevacizumab vs. pegaptanib, uno studio che ha confrontato pegaptanib vs. pegaptanib+terapia fotodinamica con verteporfina, uno studio osservazionale per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco a lungo termine (2 anni) [19]. Nell' Osservatorio Italiano sulla sperimentazione clinica dei farmaci è registrato uno studio comparativo, in fase di approvazione, fra bevacizumab vs. pegaptanib vs. ranibizumab associati a terapia fotodinamica per il trattamento dell' AMD essudativa [20]. Altri report HTA L' agenzia francese Has-France raccomanda l'utilizzo del Macugen, sebbene il farmaco non apporti nessun miglioramento rispetto al farmaco Visudyne per le indicazioni comuni (ASMR livello V), ed un miglioramento del servizio medicale di livello modesto per il trattamento delle forme di AMD essudativa subfoveali non coperte dalle indicazioni del Visudyne (ASMR livello III) [21]. Lo Scottish Medicines Consortium esprime parere favorevole all' utilizzo del pegaptanib in quanto è stato dimostrato in grado di ridurre il tasso di perdita di acuità visiva nei pazienti con AMD neovascolare subfoveale [22]. Secondo la commissione del NICE sia pegaptanib che ranibizumab sono efficaci per il trattamento della AMD senile essudativa, tuttavia non raccomanda l'utilizzo del pegaptanib in quanto non ritenuto costo efficace [23]. Analisi economiche Il report del NICE ha dato parere negativo sul pegaptanib per la cura della AMD umida indipendentemente dal tipo di lesione, ma i pazienti gi in trattamento con il farmaco devono continuare con lo stesso fino a che il medico curante non ne decida l'eventuale sospensione. La ditta ha sviluppato un modello di Markov e i valori sono sopra la soglia delle sterline per QALY. Uno studio inglese ha valutato attraverso un'analisi di Costo-Utilità e sviluppando un modello di Markov, il trattamento con pegaptanib vs placebo in pazienti con età 45 anni e con acuità visiva compresa tra 6/12 e 6/96. Nel base case l'analisi ha dato valori di ICER= 8.023/QALY. I risultati comunque sono molto poco indicativi, in quanto mancavano i dati di follow-up e in quanto il confronto è stato fatto verso il placebo. Lo SCM, nonostante avesse già pubblicato un documento in cui venivano analizzato il farmaco, ha recentemente evidenziato che per il SSN Scozzese è valido quanto deciso dal NICE. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento annuo con pegaptanib per paziente è di circa 5.900, mentre il costo del trattamento annuo con ranibizumab per paziente può variare dai a a seconda del numero di somministrazioni, compreso fra 3 e 12. Entrambi i farmaci sono stati inseriti nel registro di monitoraggio dell' AIFA con obbligo di inserimento dati nelle schede informatizzate di arruolamento che indicano i pazienti eleggibili e le relative schede di follow-up periodico per i trattamenti a carico del SSN. Per entrambi i farmaci, in caso di pazienti non responders al trattamento è previsto payback fino a tre mesi di terapia, corrispondenti a 2 fiale di pegaptanib e3 di ranibizumab.

14 Entrambi i farmaci risultano essere molto più costosi rispetto al bevacizumab, il cui utilizzo per il trattamento delle maculopatie essudative correlate all'età è stato escluso dall'elenco legge 648/96.