L identificazione MODELLI PREDITTIVI. Ileana Carnevali. UO Anatomia Patologica Ospedale di Circolo-Università dell Insubria Varese

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1 L identificazione MODELLI PREDITTIVI Ileana Carnevali UO Anatomia Patologica Ospedale di Circolo-Università dell Insubria Varese

2 TEST GENETICO COMPLICATO = USO LIMITATO COME SI SELEZIONANO DURANTE LA CGO LE FAMIGLIE DA TESTARE? -Storia famigliare -Criteri tabellari (Foncam, 2008) -Modelli predittivi

3 Cosa si intende per modello predittivo? Procedimento che utilizza dati e conoscenze disponibili per identificare persone che risultano a rischio che necessiteranno di un utilizzo dei servizi sanitari superiore/diverso Quali sono le applicazioni di un modello di predizione del rischio? Definizione di indici beneficio/rischio Identificazione di soggetti a rischio Disegno di strategie preventive a livello di popolazione Ausilio alla decisione clinica (genetic counselling)

4 Cosa stimano i modelli di predizione del rischio? Rischio assoluto Stimano la probabilità di sviluppare un cancro in un periodo di tempo definito Gail, 1989 Claus, 1993 altri IL MODELLO DI GAIL fattori di rischio non genetici più accurato per donne che si sottopongono allo screening mammografico sottostima il rischio delle donne giovani che non si sottopongono alla mammografia Il limite maggiore è rappresentato dalla sola inclusione dei parenti di primo grado (via materna) IL MODELLO DI CLAUS più accurato per donne giovani con famigliarità la concordanza con il modello di Gail è risultata relativamente scarsa Il maggior svantaggio è quello di non includere alcuno dei rischi non ereditari

5 Modelli di rischio di suscettibilità genetica Suscettibilità genetica Stimano la probabilità di identificare una mutazione a carico di un gene di suscettibilità in una famiglia/individuo BRCAPRO BOADICEA MYRIAD IBIS

6 BRCAPRO -modello bayesiano maggiormente utilizzato -assume che la suscettibilità genetica è dovuta interamente a mutazioni di BRCA1/2 (no fattori di rischio non ereditari) -utilizza le caratteristiche mendeliane autosomiche dominanti dei due geni e incorpora prevalenza e penetranza -i dati da incorporare sono relativi ai famigliari di I e II grado e riguardano: Genere Età Status individuo (sano vs malato) Dati patologici (tipo di tumore e marker IIC ER, PgR, CK14; CK5.6

7 BRCA2 3034delAAAC (3036del4) Giovanni PARMIGIANI et al. Am J Hum Genet 62: , 1998

8 BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) ea_home.html -sviluppato utilizzando complesse analisi di segregazione -considera simultaneamente sia l effetto dei geni BRCA e per i casi di cluster famigliari non spiegati da mutazioni BRCA, un modello poligenico con più geni a bassa penetranza -i dati da incorporare sono relativi ai famigliari di I, II e III grado e riguardano: Genere Età Status (sano vs affetto da ca mammario, ovarico, pancreatico, prostatico)

9 BRCA2 6904delGA fornisce anche la stima del rischio di cancro della mammella e dell ovaio nell arco della vita (fino a 80 anni)

10 MYRIAD -questionario disponibile sul sito -non è basato sull ereditarietà mendeliana -utilizza la regressione logistica basata sulla storia famigliare e personale di cancro della mammella e dell ovaio -non accurato come BRCAPRO

11 Integra: storia famigliare fattori non genetici presenza di iperplasia atipica Poco utilizzato IBIS (Cuzick-Tyrer)

12 Quali sono i limiti principali dei modelli predittivi?

13 I limiti dei modelli predittivi 1. SENSIBILITA e SPECIFICITA variano tra i diversi modelli e le diverse popolazioni Tutti i modelli sottostimano il numero di mutazioni BRCA1/2 nelle popolazioni con un basso rischio stimato di portatori di mutazione BRCA1/ famiglie BOADICEA e BRCAPRO hanno performance simili sia come sensibilità che come specificità

14 Nessun modello validato su popolazione continentale e mediterranea

15 BRCAPRO vs BOADICEA 41 CASI TESTATI CON ENTRAMBI I MODELLI (cut-off 10%) 8 CASI DISCORDANTI (19.5%) 4/19 MUTATI (3 BRCAPRO) 4/22 WT (4 BOADICEA)

16 I limiti dei modelli predittivi 2. Possono essere incorporate solo le informazioni riguardanti i parenti di primo e secondo grado (tranne BOADICEA) Br 58 Br 55 Br 55 Br 60 Br 61 Br 64 35a BRCA1 1207delA BRCAPRO 0.9%

17 I limiti dei modelli predittivi 3. La storia famigliare per via paterna non è considerata come un fattore di rischio Padre con ca duttale infiltrante BRCAPRO 10.6% BRCA2 G2231A (UV) Padre senza ca duttale infiltrante BRCAPRO 0.1%

18 BRCAPRO: quale cut-off? 4. Il cut-off da utilizzare per la proposta del test genetico non è definito (5; 10; 20%) 5% BRCAPRO 5% BRCAPRO >5% 10% BRCAPRO 10% BRCAPRO >10% Mutazione BRCA si no Mutazione BRCA si no % BRCAPRO 20% BRCAPRO >20% Mutazione BRCA si no Tot. 82 test BRCAPRO disponibili

19 I limiti dei modelli predittivi 5. Solo in BRCAPRO è possibile inserire informazioni sullo stato recettoriale dei tumori BRCAPRO 30.9% BRCAPRO 1.9%

20 La selezione delle famiglie da testare è un compito difficile per il GENETISTA I modelli predittivi AIUTANO nella selezione, ma hanno dei limiti che vanno conosciuti per evitare errori grossolani nella selezione delle famiglie Spesso sono l esperienza e il naso del genetista esperto che fanno la differenza!!

21 E molto difficile prevedere, specialmente il futuro. (Niels Bohr) GRAZIE