Inquadramento clinico delle MGUS. Dott. Michele Merli UO Ematologia Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi Varese

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1 Inquadramento clinico delle MGUS Dott. Michele Merli UO Ematologia Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi Varese

2 Definizioni: da Proteina monoclonale benigna a Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) 1960, Jan Waldenström, Benign monoclonal protein :presenza di proteina monoclonale all elettroforesi sieroproteine senza evidenza di mieloma o macroglobulinemia Waldenström J, Harvey Lect, , Robert Kyle: Monoclonalgammopathyof undetermined significance(mgus) : maggior rischio di sviluppare mieloma, macroglobulinemiadi Waldenström, amiloidosida catene leggere o disordini correlati nei pazienti con componente monoclonale KyleRA etal, Am J Med, 1978

3 Spettro clinico delle gammopatie monoclonali 1510 pzvalutati alla MayoClinic nel 2005 Kyle RA et al, BJH 2006

4 Diagnosi MGUS: criteri IMWG 2010 Tutti e 3 i criteri devono essere soddisfatti: Componente monoclonale sierica < 3 g/dl Plasmacellule midollari clonali < 10% MCN Assenza di danni d organo (criteri CRAB:ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee)attribuibili al disordine proliferativo plasmacellulare Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

5 Identificazione delle proteine monoclonali: analisi di laboratorio (1) Elettroforesi su gel di agarosio: CM IgA κ CM IgM λ se banda monoclonale eseguire: Immunofissazione: conferma presenza CM e tipizzazione catena pesante (IgG, IgA, IgM, CM IgGλ IgD, IgE) e catena leggera (κo λ) Ig policlonali

6 Identificazione delle proteine monoclonali: analisi di laboratorio (2) Dosaggio CM (Densitometria) Catene leggere libere(free light chains, FLC assay): FLC κ/λratio, v.n ) Elettroforesi ed immunofissazionesu campione urine 24h (proteinuria di Bence-Jones) Dosaggio IgG, IgA, IgM(Nefelometria): soprattutto per valutare se riduzione classi Ig non coinvolte Dosaggio catene κe λurine 24 h

7 Isotipo Ig nelle MGUS Biclonal3% (38) IgM11% (181) IgA11% (151) IgG73% (1024) Varettoni et al, Medicine 2010 Kyle RA et al, BJH 2006

8 Prevalenza (1) Prevalenza MGUS aumenta con l età 50 aa: ~1.5% e 70: aa3% (Svezia, USA, Francia) <2% pzcon MGUS ha <40 aa Etàmediana diagnosi: 70 aa Wadhera R K, Rajkumar S V Mayo Clin Proc. 2010

9 Prevalenza (2) Prevalenza MGUS maggiore nei maschi vs femmine: 4% vs 2.7% > 50 aa(p<0.0001) Studio di popolazione: residenti OlmstedCounty, Minnesota (694/21643=3.2%) IgG: 69% IgA: 11% IgM: 17% CM: < 1 g/dl nel 63% 1.7% 3.0% 4.6% 6.6% 2 g/dl nel 4.5% Kyle RA et al, NEJM. 2006

10 Predisposizione genetica e ambientale Prevalenza MGUS maggiore negli Afro-americani vs Caucasici (x3); ma stesso rischio di evoluzione in mieloma (17% vs15% a 10aa, p=0.3) Landgren O et al. Blood 2005 Prevalenza MGUS maggiore negli abitanti del Ghana vs abitanti del Minnesota (x2) Landgren O et al. Mayo Clin Proc 2007 Prevalenza MGUS aumentata nei familiari di 1 grado dei pazienti con mieloma (x2) e MGUS (x3.3): possibile influenza di fattori genetici LandgrenO etal. Int.J. Cancer2006; VachonCM etal. Blood2009 Associazione con esposizione a pesticidi (x1.9), stimolazione antigenica cronica, immunosoppressione (HIV, post-trapianto) Landgrenetal. Blood2009; Haematologica2006; DezubeBJ etal. AIDS Read2004; PasswegJ etal, NephrolDia Tanspalnt1996

11 Outcome a lungo termine 11 contee SoutheasternMinnesota ( ): 1384pz(etàmediana 72 aa) Tempo mediano di osservazione 15.7 aa(range0-35 aa) 115pz(8%) evoluti in MM (76), MW (7), amiloidosi(10) o LPD (22) Tasso di progressione: 1%/anno (anche dopo 25 aadi f-up) Tasso di progressione: 10% a 10 aa 21% a 20 aa 26% a 25 aa Kyle RA et al, NEJM 2002

12 Differente pattern di evoluzione delle MGUS a seconda dell isotipo Ig Typeof monoclonal gammopathy Premalignancy with low risk of progression (1-2% per year) Premalignancy with high risk of progression (10% per year) Malignancy IgGe IgA (non IgM)* Non-IgM MGUS Smoldering Multiple Myeloma Multiple Myeloma IgM IgM MGUS Smoldering Waldenström Macroglobulinemia Waldenström Macroglobulinemia IgM myeloma (very rare) Light chain Light chain MGUS Idiopathic Bence- Jones proteinuria Light chainmultiple Myeloma *comprisedthe veryrare IgDe IgEMGUS RajkumarSV et al, Mayo ClincProc 2010

13 Il mieloma è sempre preceduto da MGUS? Prostate, Lung, Colorectaland Ovarian(PLCO) CancerScreening trial (prospective study): 77469adulti sani seguiti con prelievi ematici annuali per 6 aa Diagnosi dimieloma in71pz(disponibileplasma archiviato) N anni prima di dgnmm CM n/n % /27 57/58 47/48 35/ Virtualmente tutti i casi di mieloma sono preceduti da una MGUS 6 25/ /15 14/ LandgrenO et al, Blood 2009

15 Fattori predittivi di evoluzione (1) Isotipo: IgA-IgM> IgG Bladèetal, BJH 1992; Gregersenetal, Haematol2001, Cesanaetal JCO 2003; Rajkumar et al, Bood 2005 EntitàCM: >1.5 g/dl Kyleetal, NEJM 2002; Baldini etal, Blood1996; Cesanaetal JCO 1993; Rajkumaret al, Bood 2005, Varettoni et al, Medicine 2010 Kyle et al, Immun Reviews, 2003

16 Fattori predittivi di evoluzione (2) AbnormalFLC ratio (κ/λ <0.26 o >1.65) Rajkumar et al, Blood 2005

17 MGUS: Modello predittivo di evoluzione Fattori di rischio: CM >1.5 g/dl IgAo IgMMGUS FLC ratio alterata (κ/λ<0.26 o >1.65) RR Rischio assoluto di progressione a 20 aa (%) Rischio di progressione a 20 aa considerando la morte come rischio competitivo (%) Low-risk (0 fattori) Low-intermediate risk (1 fattore) High-intermediate-risk (2 fattori) High risk(tutti e 3 fattori) Rajkumar et al. Blood 2005

18 Altri potenziali fattori predittivi di evoluzione EvolvingMGUS (incremento CM >10% in 3 aa) Rosinoletal MayoClinProc2007; PerezPersona etal, BJH 2008 Plasmacellule midollari >5% Cesanaetal JCO 2002; Varettonietal. Medicine 2010; Rosinoletal MayoC Proc2007 Riduzione Ig policlonali Baldini etal, Blood1996; Cesanaetal JCO 1993 Aneuploidia Perez Persona et al, Blood 2007 Riduzione emoglobina Varettoni et al. Medicine 2010

19 Ruolo dell immunofenotipo nelle MGUS Fenotipo aberrante plasmacellule midollari: apcs/bmpc >95%;nelle MGUS, a differenza del MM, PC normali e patologiche coesistono PC normale CD 138+ CD 38+ bright CD 45+ CD19+/- PC patologica CD 56- CD 117- CD 138+ CD 38+ dim CD 45- CD19- CD 117+ CD 56+ Perez-Persona et. al Blood 2007

20 Condizione associate a MGUS esiste un link? Maggior rischio di osteoporosi/osteopeniae complicanze scheletriche associate, specialmente fratture vertebrali compressive e fratture d anca: RR 2.7 Pepe etl. etal, BJH 2006 Associazione con neuropatia periferica (PN): 60% delle PN con CM sono di tipo IgM(antiMAG-pos), 30% IgG, 10% IgA (antimag-neg) Maggior richiodi eventi tromboembolici: RR 3.3 Kristinsonn et al, Blood 2008 Maggior rischio di mielodisplasiee leucemie acute mieloidi (MDS/AML): RR 8.01; solo per MGUS IgGe IgA(non IgM); maggior rischio per CM >1,5 g/dl Mailankody S et al, Blood 2011

21 MGUS IgM: epidemiologia ed evoluzione Olmstead County: 17.2% MGUS (prevalenza stimata: 0.55%) Piùfrequente nei maschi (=) e nei caucasici ( MGUS IgA/IgG) Prevalenza aumenta con l età(=) Solitamente di piccola entità(< 0.5 g/dl) MGUS IgM( MGUS IgAe IgG) evolvono molto più frequentemente in Macroglobulinemiadi Waldenströmo in una malattia linfoproliferativa(low-gradenhl) IWM vs Mieloma Tasso di progressione 1.5%/anno (vs 1% MGUS IgAe IgG) Baldini L etal. JCO 2005 IgM MGUS

22 MGUS IgM: fattori e modelli prognostici Fattori prognostici: EntitàCM Kyleetal., Blood2003, Baldini etal. JCO 2005; Morra etal, Sem Oncol2003 Hb Baldini L etal. JCO 2005; Morra E. etal, SeminOncol2003 Sesso (maschile) Baldini L etal. JCO 2005 Score prognostico (217 pz): entità CM, Hb, sesso BaldiniL. et al. JCO 2005

23 Quesiti sulla gestione del paziente con CM Diagnosi: quali parametri? Quale rischio di evoluzione? Quando eseguire lo studio midollare e quali accertamenti istologici e biologici eseguire? Quando e quali esami di imagingeseguire (Rx scheletro, TC, RMN, PET)? Come gestire il follow-up? Quando e se iniziare una terapia?

24 IMWG guidelines: risk-based approach Al momento della diagnosi (paziente con CM a EFSP e IF): Anamnesi completa ed esame obiettivo: segni e sintomi che possano suggerire MM, WM, NHL o AmiloidosiAL Emocromo completo, calcemia e creatinina Elettroforesi ed immunofissazione urine (Bence-Jones) FLC assay(catene leggere libere κe λ) Suddivisione in base al rischio (3 fattori: CM >1.5 g/dl, IgAo IgM, FLC ratio alterato) Low-risk(0) Intermediate (1-2) and high-risk(3) Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

25 IMWG guidelines: risk-based approach Low-riskMGUS (CM <1.5 g/dl, IgG, FLC ratio normale): se accertamenti bioumoralinormali: mieloaspiratoe Rxscheletro non indicati se unexplainedanemia, insuff. renale, ipercalcemia, lesioni ossee o sospetto di amiloidosi: eseguire studio midollare Follow-up: EFSP dopo 6 mesi; se CM stabile, esami ogni 2-3 aao quando segni e sintomi suggestivi per MM o WM Intermediate-and high-riskmgus: (CM > 1.5 g/dl e/o IgAo IgM e/o FLC ratio alterato): Eseguire mieloaspirato e BOM con citogenetica e FISH (su PC isolate) Rxscheletro (IgAe IgG) Ecografia o TC addome (IgM) LDH, β 2 microglobulina e PCR (se dati sospetti per MM o WM) Follow-up: emocromo ed EFSP dopo 6 mesi; se stabili ripetere annualmente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

26 Indagini addizionali LDH, β 2 -microglobulina, fosfatasi alcalina Dosaggio Ig (IgG, IgA, IgM) Sierologie HBV, HCV, HIV Mieloaspiratocon mielogramma+ citogenetica e FISH se sospetto MM (ma non esiste lesione genetica che differenzi MGUS, SMM e MM) BOM e immunofenotipo su sangue midollare se IgM Rx scheletro completo(igg, IgA) Eco addome + Rxtorace (IgM) Agoaspiratograsso periombelicale(colorazione Rosso Congo), BNP, NT-proBNP, se segni/sintomi suggestivi per amiloidosi (sopr. se CM a catena λ): astenia intensa, edemi periferici, macroglossia, neuropatia, aritmie, ipotensione ortostatica

27 Mieloma Smoldering (SMM) MGUS Mieloma Smoldering Mieloma Plasmacellule mid..(bmpc) CM siero (g/dl) Manifestazioni cliniche/danno d organo* < 10 % e < 3 assenti 10 % e/o > 3 assenti 10 % e presente (o su urine) presenti *Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche[crab], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari Eccetto Mieloma non secernente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

28 Mieloma smoldering: rischio di progressione Può rimanere stabile per anni Può rimanere stabile per anni Non indicata terapia fino alla progressione Non indicata terapia fino alla progressione Rischio di progressione a MM sintomatico: 10% all anno(vs 1% MGUS) Kyle et al, NEJM 2007

30 SMM: Risk stratification model Fattori di rischio: 1. CM 3 g/dl 2. 10% BMPC 3. FLC ratio κ/λ <0.125 o >8 N fattori di rischio RR Tempo mediano alla progressione (aa) Kyle et al, NEJM 2007

31 Mieloma Smoldering: IMWG guidelines Alla diagnosi e dopo 2-3 mesi: EFSP, emocromo, creatinina, calcio, BJ quantitativa (urine 24h), FLC, dosaggio Ig Alla diagnosi: BOM/mieloaspirato(+ FISH su BMPC) Rx scheletro completo RMN colonna e pelvi: ricerca lesioni occulte (valore prognostico: TTP 1.5 aavs 5 aa) Se esami stabili: Ripetere esami ogni 4-6 mesi per un anno; se stabili, ripetere ogni 6-12 mesi Non indicazione a terapia al di fuori di trial clinici Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

32 Mieloma smoldering: trial preventivi Studio Disegno Farmaco N pz Risultati Mustoetal, 2008 Prospettico, randomizzato Zometa4 mg/mese per 1 aa 163 SMM Riduzione eventi scheletrici alla progr. No diffin TTP Mateos, 2007 (ongoing) Prospettico, randomizzato Len-Dex vs obs. 120 SMM No progrin LenArmdopo 16 m (preliminari) Lonial, 2010 (ongoing) Prospettico, randomizzato Lenvs obs 370 SMM / Landgren, 2010 (ongoing) Fase 2 Anti-KIR mab 21 SMM / Trattamento del SMM: scenari futuri possibili Landgren, O. Hematology 2010;2010:

33 Mieloma multiplo (MM)

34 Mieloma multiplo (MM) MGUS Mieloma Smoldering Mieloma Plasmacellule mid..(bmpc) CM siero (g/dl) Manifestazioni cliniche/danno d organo* < 10 % e < 3 assenti 10 % e/o > 3 assenti 10 % e presente (o su urine) presenti *Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche [CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari Eccetto Mieloma non secernente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010

35 Mieloma: Criteri CRAB Calciumlevels(Ipercalcemia): Ca 2+ > 11.5 mg/dl Renal insufficiency: Creatinina > 2 mg/dl (> 173 mmol/l) Anemia: normocitica, normocromica, 2 g/dl <ULN o Hb <10 g/dl Bonelesions: lesioni litiche, fratture patologiche o osteoporosi con lesioni vertebrali compressive Others: iperviscosità sintomatica, amiloidosi, infezioni batteriche ricorrenti (>2 in 12 mesi)

36 Mieloma multiplo: Epidemiologia 5-6 casi/ abitanti/anno etàmediana 70 anni, 37% <65 aa, raro sotto i 40 aa 15% di tutte le emopatie maligne Classe IgG IgA Catene leggere (micromol.) IgD Non secernente Frequenza relativa (%) κ/λ 2:1 2:1 2:1 1:0 /

37 Quali esami addizionali nel Mieloma? Citogenetica e FISH (BMPC selezionate all IF (CD138+ CD38+) t(4;14) = 10% (prognosi negativa) t(14;16) = 5-7% 5 (prognosi negativa) del 17p = 8% (prognosi negativa) del 13 (40%) spesso associato a t(4;14) alterazioni Cr 1 (prognosi negativa) Esami d imaging: : Radiografia dello scheletro, TC scheletro low-dose dose,, RM colonna, RM whole-body body, PET/TC

38 Stadiazione del mieloma di Durie e Salmon Stadio I: tutti i seguenti parametri emoglobina calcemia osteolisi IgG IgA BJ urine > 10 g/dl < 12 mg/dl assenti < 5 g/dl < 3 g/dl < 4 g/24 h Stadio II: : tutti i pazienti non in stadio I o III Stadio III: : uno o più dei seguenti parametri emoglobina calcemia osteolisi IgG IgA BJ urine < 8,5 g/dl > 12 mg/dl multiple > 7 g/dl > 5 g/dl > 12 g/24 h A: : se creatinina < 2 mg/dl B: : se creatinina > 2 mg/dl Durie BG, Salmon SE, Cancer 1975

39 International Staging System (ISS): β 2 microglobulina /Albumina Stadio Criteri OS mediana (mesi) β 2 micro < 3.5 mg/dl e Alb >3.5 g/dl β 2 micro < 3.5 ealb < 3.5 oppure β 2 micro: mg/dl β 2 micro >5.5 mg/dl GreippP at al, JCO 2005

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42 Tecniche di imaging Alla diagnosi: Identificazione delle lesioni Identificazione di localizzazioni extramidollari Valore prognostico Estensione e qualità dell interessamento midollare Nel follow-up: Valutazione di riparazione/remissione Valutazione di progressione

43 Rx scheletro in toto 30% del tessuto osseo deve essere perduto Alcune aree non sono correttamente visualizzate Limitata sensibilità Limitata specificità Non mostra la risposta al trattamento Esame lungo (10-20 proiezioni) e scarsamente tollerato se estese lesioni ossee Tutt ora fondamentale per la stadiazione e CRAB (rimane ancora il gold standard ) Dimopoulos at al, Leukemia 2010

44 TC low-dose con finestra sull osso Può identificare piccole lesioni(maggiore sensibilità), soprattutto su scapole, coste, sterno (ricostruzioni 3D) Permette valutazione di masse extraossee Utile per biopsie e per definire RT Durata 1/3 vs Rx Non necessario riposizionare il pz(dolori) Dose di radiazioni 2-3 vvsuperiore vs Rx scheletro (4.1-7 msv vs 2.4 msv)

45 RMN Maggiore sensibilitàrispetto all Rxscheletro (ottima visualizzazione dello scheletro assiale: colonna, bacino, sterno) Lesioni mielomatoseipointense in T1, iperintensein T2 e STIR (short time inversion recovery) e dopo gadolinio Essenziale per la diagnosi della sindrome da compressione midollare Si modifica in caso di risposta

46 RM colonna: pattern di interessamento midollare 5 pattern di interessamento osteomidollare: significato prognostico e risposta alla terapia 1) Normale (low tumor burden) 2) Focale 3) Diffuso 4) Combinato (diffuso + focale) 5) Variegato salt-and-pepper A) focale B) diffuso Moulopoulos et al, Leukemia 2010 C) variegato

47 FDG-PET Capacitàdi localizzare lesioni osteolitichedi piccole dimensioni (> 5 mm) [SUV cutoff2.5] Possibilitàdi localizzare lesioni mielomatosein tutto il corpo e tutti i tessuti con precisione anatomica (CT) Capacitàdi distinguere lesioni metabolicamenteattive da lesioni non attive e/o da tessuto necrotico o fibrotico Meno sensibile della RMN sulla colonna vertebrale Falsi positivi?

48 Conclusioni Nella gestione dei pazienti con CM è necessario: Eseguire la diagnosi secondo i criteri aggiornati All interno di ciascuna categoria diagnostica eseguire una corretta stratificazione prognostica (importanza delle FLC) Follow-up mirato sulla base del rischio di evoluzione Valutare la corretta indicazione agli esami citogenetici (FISH) su midollo e di imaging