Gestione del paziente con mucosite

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1 Gestione del paziente con mucosite Per diversi decenni a partire dagli anni ottanta mucosite era sinonimo di stomatite e indicava l infiammazione e l ulcerazione della mucosa della bocca escludendo eventuali danni a carico dell apparato gastrointestinale. Oggi invece il termine mucosite descrive l infiammazione della mucosa a partire dal cavo orale fino alla zona anale (mucosite del sistema digerente). 1 Questo dossier si basa sulle linea guida sviluppate dalla Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) e dall International Society of Oral Oncology (ISSO) nel 2004 e aggiornate nel ,3 Epidemiologia La mucosite si manifesta nel 40% dei soggetti sottoposti a chemioterapia con dosaggio standard e in quasi tutti i soggetti con neoplasia della testa e del collo sottoposti a radioterapia e nei soggetti in attesa di trapianto del midollo osseo sottoposti a chemioterapia ad alte dosi. La mucosite aumenta il rischio di emorragie e di infezioni, complicanze che possono rendere necessario un prolungamento dell intervallo tra i cicli di chemioterapia o una riduzione della dose. Inoltre determina un aumento dei costi per il maggiore utilizzo delle terapie di supporto e per l allungamento dei tempi di ospedalizzazione. 4 Fisiopatologia La mucosa è costituita da un epitelio stratificato squamoso privo di cheratina che si riproduce ogni 7-14 giorni e dalla sottomucosa che contiene vasi sanguigni, terminazioni nervose, cellule dell infiammazione e la matrice extracellulare. 5 La radioterapia e la chemioterapia bloccano la capacità riproduttiva delle cellule epiteliali basali. L assenza di nuove cellule causa un assottigliamento della mucosa che diventa atrofica e predisposta all ulcerazione. L eziopatogenesi non è ancora completamente chiara. Gli studi più recenti hanno dimostrato che il danno vascolare e la lesione del connettivo nella sottomucosa precedono l infiammazione dell epitelio. La chemioterapia determina un danno alle cellule, ai tessuti e ai vasi della mucosa (fase zero) con il conseguente aumento dell espressione di alcuni geni e il rilascio di mediatori dell infiammazione tra i quali il fattore di necrosi tumorale e alcune citochine (fase 1, up

2 regulation). La risposta infiammatoria progressivamente viene amplificata dall attivazione di altre citochine (fase 2, amplificazione del segnale) e determina la formazione di ulcerazioni (fase 3, ulcerazione). Quando le lesioni diventano profonde i batteri possono penetrare nella sottomucosa attivando il sistema immunitario. Lentamente la mucosa riacquista il suo spessore normale ma rispetto alla condizione iniziale si ha un aumento del rischio di sviluppare in futuro mucositi (fase 4, guarigione). 6-8 Fattori di rischio Alcune caratteristiche del soggetto come l età, il sesso, lo stato nutrizionale, l igiene orale, la produzione di saliva, il fumo e il corredo genetico possono influenzare l esordio e la gravità della mucosite. L influenza dell età e del sesso non è ancora del tutto chiara. Si è visto che nei bambini il rischio di sviluppare mucosite è più alto rispetto agli adulti. 9,10 Nei soggetti con più di 50 anni il rischio di sviluppare mucosite grave e di lunga durata è più alto per la ridotta escrezione renale che può alterare l eliminazione dei farmaci chemioterapici. 11 Nelle donne il rischio di mucosite indotta dal 5-fluororacile è maggiore rispetto agli uomini. 12,13 I principali chemioterapici che possono provocare mucosite sono: etoposide, metotrexato, 5-fluoruracile, cisplatino, citarabina, 14 irinotecan, 15 paclitaxel e dacarbazina. La chemioterapia aumenta il rischio di mucosite e il piano terapeutico e la via di somministrazione possono influire sull esordio e sulla gravità. Si è visto inoltre che i soggetti con diabete mellito e quelli di etnia bianca sono più esposti alla mucosite. L incidenza di mucosite da 5-fluorouracile è maggiore nei soggetti trattati con infusione continua rispetto a quelli sottoposti a somministrazione per via endovenosa intermittente. 16 Fattori di rischio per mucosite Farmaci chemioterapici antimetaboliti antibiotici antitumorali agenti alchilanti alcaloidi Sostanze biologiche interleuchina-2 (IL-2) interferone Farmaci o terapie che alterano la mucosa ossigenoterapia (secca le mucose) farmaci anticolinergici (riducono la produzione di saliva, xerostomia) corticosteroidi (favoriscono la crescita di funghi) Radioterapia Età bambini (aumento del rischio di mucosite per sistema immunitario incompleto, proliferazione cellulare elevata, alta incidenza di tumori del sangue) anziani (aumento del rischio di mucosite per alterazioni degenerative, ridotta produzione di saliva, poca cheratina nella mucosa, aumento dell incidenza di gengiviti) Sostanze irritanti tabacco e alcol Scarsa nutrizione apporto calorico ridotto, con conseguente ritardo nella guarigione dieta ricca di zuccheri con aumento del rischio di patologie dentarie cibi speziati o acidi infiammano e traumatizzano la mucosa Scarso apporto di liquidi disidratazione con conseguente alterazione dell integrità della mucosa Patologie tumori del distretto testa-collo leucemie, linfomi patologia epatica o renale (alterazione del metabolismo o dell escrezione di alcuni chemioterapici) patologie dentali e scarsa igiene orale (irritazioni e lesioni della mucosa orale, causate anche da protesi) diabete mellito - 2 -

3 Anche la radioterapia può essere responsabile della mucosite e il rischio di malattia è influenzato dalla dose somministrata, dalla dose totale, dall intervallo di tempo fra le somministrazioni, dalla durata complessiva del trattamento e dalla zona irradiata. 17 Il rischio di mucosite aumenta con l esposizione concomitante a radioterapia e chemioterapia in caso di tumore del distretto testa-collo e nella fase precedente al trapianto di midollo. 18 Segni e sintomi La mucosa infiammata e ulcerata perde la sua funzione di barriera; ciò determina la comparsa dei sintomi che possono variare dal dolore circoscritto alla mucosa orale fino alla diarrea. Inoltre possono manifestarsi effetti debilitanti gravi, infezioni locali o disseminate, difficoltà a bere e ad alimentarsi, tanto da richiedere una nutrizione parenterale e una terapia analgesica con oppiacei. L intensità e la durata dei sintomi cambiano in base al tipo di trattamento, alla dose e alla frequenza di somministrazione. I segni della mucosite sono di solito visibili dopo 4-5 giorni dall infusione del chemioterapico. I soggetti che si sottopongono a trapianto di midollo manifestano i primi sintomi dopo 3-5 giorni dal condizionamento pre trapianto. La mucosite si manifesta invece durante la seconda settimana di trattamento nei pazienti sottoposti a radioterapia del distretto testa-collo. L intensità della mucosite aumenta con la somministrazione di alti dosaggi di farmaci citotossici e la durata può essere prolungata da trattamenti che prevedono brevi periodi di recupero tra i cicli. Segni e sintomi della mucosite alterazioni del gusto (disgeusia) e difficoltà alla deglutizione (disfagia) raucedine o riduzione del tono di voce (disfonia) dolore alla deglutizione (odinofagia) alterazione della mucosa (per esempio eritema, lesioni, ulcere) alterata secrezione di saliva per quantità e qualità (xerostomia) edema della mucosa e della lingua ulcerazione della mucosa diarrea nausea e vomito pirosi gastrica, esofagite meteorismo dolore addominale Valutazione E possibile valutare la gravità della mucosite della bocca con l ausilio di scale ad hoc (vedi tabella 1) che prendono in esame i sintomi e le alterazioni funzionali e attribuiscono un punteggio diverso sulla base della gravità. La valutazione dovrebbe essere fatta prima della chemioterapia e con regolarità da personale sanitario esperto. E importante indicare il momento in cui viene fatta la valutazione, precisando se prima o dopo l igiene orale, i pasti o l assunzione di analgesici perché i risultati possono cambiare. Nella tabella 1 sono riportate le principali scale di valutazione per la mucosite della bocca; si ricorda che per l ispezione del cavo orale occorre avere l abbassalingua, lo specchietto dentale e una buona illuminazione. Purtroppo a oggi non esistono scale validate nella loro versione italiana

4 Tabella 1. Scale di valutazione per la mucosite della bocca Strumento Valutazione Punteggio Note Oral Exam Guide (OEG) valutazione di labbra, lingua, cavo orale, denti, saliva, voce, deglutizione da parte degli operatori sanitari percezione del paziente di labbra, lingua, cavo orale, gusto, voce, alimentazione valutazione del livello di coscienza, respirazione, dieta Oral Assessment Guide (OAG) Oral Mucosa Rating Scale (OMRS) valutazione di voce, deglutizione, labbra, lingua, saliva, cavo orale valutazione del tipo e della gravità della mucosite atrofia, eritema, ulcerazione valutazione del dolore e della secchezza della mucosa Oral Mucositis Index (OMI) strumento composto da 54 domande Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) valutazione delle alterazioni della mucosa per ogni aspetto si attribuisce un punteggio da 1 (normale) a 4 (alterazione massima) per ciascun aspetto si attribuisce un punteggio pari a 1 (normale), 2 (alterazione ma senza danno funzionale), 3 (danno funzionale) scala da 0 (normale) a 3 (grave) scala analogico visiva scala da 0 (normale) a 3 (grave) per atrofia, ulcerazione, eritema, edema scala da 0 (normale) a 4 (grave) Prevenzione Le azioni preventive variano secondo la causa di mucosite. Di seguito vengono fornite le raccomandazioni al riguardo suddivise tra radioterapia e chemioterapia. Livello delle prove e grado delle raccomandazioni in base alle Linee guida della Multinational Association of Supportive Care in Cancer 3 Livello I Prova ottenuta da metanalisi, studi controllati, studi randomizzati con alta sensibilità e specificità dei test (bassa probabilità di falsi negativi o falsi positivi). Livello II Prova ottenuta da almeno uno studio sperimentale ben progettato, studi randomizzati con bassa sensibilità e/o specificità dei test (alta probabilità di falsi negativi o falsi positivi). Livello III Studi di tipo quasi sperimentale ben progettati ma non randomizzati, studi di coorte, studi comparativi. Livello IV Studi descrittivi non-sperimentali ben progettati (studi comparativi, studi di correlazione e casi-studio). Livello V Case report ed esperienze cliniche. Grado A Livello di prova I oppure risultati ottenuti da più studi con livello di prova II, III o IV. Grado B Livelli di prova II, III o IV e risultati coerenti. Grado C Livelli di prova II, III o IV e risultati non coerenti. Grado D Poche prove o nessuna. Radioterapia Per ridurre il danno della mucosa conviene preferire la radioterapia conformazionale tridimensionale, che provoca meno danni perché il fascio di radiazioni segue i contorni della lesione da irradiare (livello II; grado B). 24,25 La clorexidina (antisettico topico ad ampio spettro), il sucralfato e le caramelle antibatteriche non sono utili nel prevenire la mucosite orale nei pazienti con tumori solidi della distretto testa-collo sottoposti a radioterapia. Tuttavia la clorexidina è un efficace trattamento antiplacca e antifungino. 3 Il National Cancer Institute consiglia di fare sciacqui con soluzione salina allo 0,9% o bicarbonato di sodio anche se non è ancora chiaro il meccanismo d azione e l efficacia. Il bicarbonato di sodio creando un ambiente alcalino dovrebbe stimolare la flora batterica del cavo orale. L utilizzo è limitato a causa del gusto poco gradevole

5 Per prevenire la proctite nei soggetti con tumore del retto in trattamento con radioterapia a dosi standard sembra utile l amifostina a dosi non inferiori a 340 mg/m 2. Nei pazienti sottoposti a radioterapia della pelvi la somministrazione di sulfasalazina orale (acido 5-aminosalicilico e sulfapiridina), alla dose di 500 mg 2 volte al giorno, riduce l incidenza e la gravità dell enteropatia indotta da radioterapia (livello II; grado B). Il sucralfato somministrato per bocca non previene la diarrea acuta nei soggetti con tumore della pelvi in trattamento con radioterapia. Inoltre rispetto a placebo è associato a effetti negativi gastrointestinali come emorragia rettale. Per questo è sconsigliato l utilizzo di sucralfato nei soggetti con tumore della pelvi sottoposti a radioterapia (livello I; grado A). Gli aminosalicilati non dovrebbero essere utilizzati per prevenire la mucosite gastrointestinale (livello I; grado A). La somministrazione di glutammina per via sistemica non si è dimostrata utile nella prevenzione della mucosite gastrointestinale indotta dalla radioterapia. Chemioterapia Gli studi raccomandano 30 minuti di crioterapia orale ai pazienti in trattamento con 5- fluorouracile somministrato in bolo (livello II; grado A). Tenere un cubetto di ghiaccio in bocca per 5 minuti prima della chemioterapia e nei 30 minuti successivi determina vasocostrizione e impedisce in parte al farmaco di raggiungere la mucosa orale attenuando i sintomi della mucosite (livello II; grado A). L aciclovir e i suoi analoghi non devono essere utilizzati di routine per prevenire la mucosite (livello II, grado B). Per prevenire la mucosite nei pazienti con tumori del sangue trattati con chemioterapia ad alte dosi, irradiazione totale e sottoposti a trapianto di midollo si raccomanda l utilizzo di fattori di crescita dei cheratinociti (KGF) nei 3 giorni precedenti il trattamento di condizionamento e nei 3 giorni successivi al trapianto. Non è efficace invece l utilizzo di colluttori a base di fattori di crescita stimolanti le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) e l impiego di pentoxifillina per prevenire la mucosite orale (livello II; grado B). Nei soggetti in trattamento con melfalan ad alte dosi la Multinational Association of Supportive Care in Cancer suggerisce l impiego della crioterapia per prevenire la mucosite orale. Le linee guida della Multinational Association of Supportive Care in Cancer consigliano di utilizzare la ranitidina oppure l omeprazolo per prevenire il dolore epigastrico causato da ciclofosfamide, metotrexato o 5-fluorouracile somministrati da soli o in associazione con acido folico (livello II; grado A). Educazione del paziente E importante insegnare al paziente e ai familiari quanto sia importante mantenere una buona igiene orale e una buona idratazione della mucosa per prevenire danni durante il trattamento chemioterapico o radioterapico. Per raggiungere questo obiettivo è fondamentale insegnare a riconoscere segni e sintomi della mucosite. Il paziente dovrebbe lavare i denti dopo i pasti e la sera prima di andare a dormire con uno spazzolino a setole morbide e utilizzare tutti i giorni il filo interdentale (da sospendere in caso di dolore o piastrine inferiori a /mm 3 ). 27 In caso di neutropenia o trombocitopenia bisogna utilizzare un tampone che non irriti le gengive. Evitare invece l utilizzo di idropulsori che facilitano la penetrazione dei microrganismi nel tessuto gengivale compromesso e ulcerato. Evitare sostanze irritanti come i collutori a base di fenoli o alcol, i dentifrici con alto potere abrasivo, le bevande e i cibi acidi, speziati, troppo caldi o freddi, le sostanze alcoliche, il tabacco, le protesi dentali mobili e gli apparecchi ortodontici. Per prevenire la xerostomia occorre bere frequentemente, utilizzare sostituti della saliva, idratare le labbra. Sciogliere in bocca le caramelle senza zucchero può essere utile per stimolare la produzione di saliva. Gli operatori sanitari devono sottolineare l importanza di un equilibrato apporto di liquidi, proteine e vitamine e devono consigliare di assumere cibi tiepidi e morbidi (evitare alimenti croccanti e ruvidi che potrebbero ferire la mucosa orale)

6 Gestione Igiene orale L igiene orale è importante per ridurre la gravità della mucosite orale da chemioterapia o da radioterapia. (livello III; grado B). La Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) consiglia di usare spazzolini da denti morbidi da sostituire regolarmente e strumenti per valutare il cavo orale e il dolore. Occorre chiedere una consulenza all odontoiatra dalla fase iniziale fino al follow up. Gli interventi odontoiatrici (dalla rimozione del tartaro agli interventi più complessi) devono essere eseguiti prima della chemioterapia perché la neutropenia e la trombocitopenia da chemioterapia sono una controindicazione. Inoltre una dieta ricca di proteine e di liquidi (>1500 ml die) stimola la rigenerazione della mucosa orale. Trattamento Vengono qui raccolte alcune raccomandazioni riguardo al trattamento della mucosite in atto: La clorexidina non è efficace nel trattamento dei pazienti che hanno una mucosite orale (livello II; grado A). Non ci sono prove sull efficacia degli sciacqui con camomilla, con corticosteroidi, acqua ossigenata o betadine. Alcuni studi però sostengono che l azione antinfiammatoria e spasmolitica potrebbe favorire la guarigione delle lesioni. Da 2 studi che hanno valutato l efficacia degli sciacqui con acqua ossigenata è emerso invece che la cura del cavo orale è il fattore più importante indipendentemente dal prodotto utilizzato. La benzidamina cloridrato, un antinfiammatorio non steroideo con proprietà analgesiche, anestetiche e antimicrobiche si è dimostrata efficace nei pazienti con tumore nel distretto testacollo (livello I; grado A). Diversi studi clinici randomizzati multicentrici hanno concluso che la benzidamina per uso topico (sciacqui per almeno 2 minuti con 15 ml di soluzione 4-8 volte al giorno prima e durante la radioterapia) 26 riduce la frequenza e la gravità delle lesioni ulcerative della bocca e riduce il dolore. 3 Per il trattamento della mucosite gastrointestinale si raccomanda di accertarsi che il soggetto riceva un idratazione adeguata, di escludere un eventuale intolleranza al lattosio e la presenza di batteri patogeni. La diarrea associata al trattamento chemioterapico è un problema molto comune. Le linee guida raccomandano di usare la loperamide. Se la terapia non fosse sufficiente si può passare alla somministrazione di octreotide (analogo della somatostatina) a dosi non inferiori a 100 µg sottocute 2 volte al giorno (livello II; grado A). Per il trattamento della proctite e dell emorragia rettale da chemioterapia le linee guida della Multinational Association of Supportive Care in Cancer consigliano di usare clisteri con sucralfato, 20 ml al 10% sciolto in acqua, 2 volte al giorno (livello III; grado B). Gestione del dolore Gli esperti raccomandano di valutare regolarmente il dolore con strumenti di autovalutazione validati (per la descrizione delle scale di valutazione si rimanda al Dossier InFAD Dolore post operatorio nell adulto 2006;11:2) e di utilizzare gli oppiacei come trattamento di scelta nei pazienti con mucosite che devono essere sottoposti a trapianto di midollo (livello I; grado A). Si è visto che la lidocaina (anestetico locale), la difenidramina (antistaminico anti-h1 con azione sedativa), la capsaicina (sostanza estratta dal peperoncino con attività analgesica) e i corticosteroidi orali non sono efficaci, sebbene continuino a essere utilizzati. 27 Complicanze La mucosa orale integra è un importante difesa contro le infezioni batteriche e micotiche. Nel paziente neutropenico che presenta lesioni al cavo orale, provocate dalla chemioterapia o dalla radioterapia, possono verificarsi infezioni locali o sistemiche che lo potrebbero esporre a rischio di - 6 -

7 morte. Inoltre l utilizzo prolungato di antibiotici e di corticosteroidi crea un ambiente favorevole all instaurarsi di infezioni. Le infezioni batteriche più comuni associate alla mucosite orale sono causate principalmente da streptococchi e da batteri saprofiti della mucosa orale. Le infezioni fungine (o micotiche) sono una complicanza comune soprattutto tra i soggetti con leucemia acuta e in quelli sottoposti a trapianto di midollo. In particolare le infezioni fungine causate da Aspergillus e Candida albicans sono più frequenti nei pazienti trattati con chemioterapia. Non bisogna infatti dimenticare che Candida albicans fa parte della flora microbica della cute e della mucosa orale. E importante riconoscere e trattare precocemente le infezioni locali e sistemiche viste le morbilità e la mortalità associate. 28 Gestione della candidosi orale Prevenzione Le prove indicano che nei pazienti neutropenici ad alto rischio (per esempio i soggetti sottoposti a trapianto di midollo) i farmaci antimicotici assorbiti in tutto o in parte dal tratto gastrointestinale (per esempio fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, miconazolo, clotrimazolo) sono utili nel prevenire la candidosi orale mentre quelli non assorbiti dal tratto gastrointestinale (per esempio amfotericina B, nistatina) non sono efficaci per la prevenzione. 29,30 Trattamento Gli studi hanno trovato che la nistatina non è efficace nel ridurre l incidenza delle infezioni sistemiche e locali da Candida nei pazienti immunocompromessi sottoposti a radioterapia o chemioterapia. Tuttavia il suo utilizzo è ancora molto diffuso. Sono invece efficaci il clotrimazolo (pastiglie) e l amfotericina (soluzione orale o pastiglie). Il fluconazolo e gli analoghi per via sistemica (6-10 mg/kg die in dose singola) e amfotericina B (0,4-1 mg/kg die in dose singola) sono efficaci nel trattamento sia delle infezioni micotiche sistemiche sia di quelle del cavo orale Conclusioni E importante quindi saper individuare e valutare i pazienti a rischio di mucosite e sviluppare strategie educative per i diversi bisogni del paziente. La maggior parte degli interventi proposti sia per la prevenzione sia per il trattamento sono stati studiati solo su pochi casi, non ci sono interventi per i quali l efficacia è stata dimostrata in modo definitivo

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