Diapositiva 3: CASPASI IAP inibitor of apoptosis

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1 Diapositiva 1:

2 Diapositiva 2: Nella presente presentazione vengono trattate le correlazioni scoperte e studiate tra la tecnica dei microrna e l apoptosi. Innanzitutto l apoptosi è il processo che porta ogni cellula alla morte; ogni organismo lo mette in atto per rimuovere le cellule ormai superflue, quelle che hanno esaurito la loro utilità e funzionalità o quelle cellule che sono pericolose per la sopravivenza dell organismo stesso. Molto spesso un non corretto funzionamento di tale processo causa problemi e gravi danni nell organismo, quali cancro o disfunzioni autoimmunitarie e neurodegenerative. I mirna sono una scoperta molto recente e le prospettive future d impiego sono molto promettenti. In studi recenti su Drosophila si è scoperto come queste piccole porzioni altamente conservate di RNA non codificante assumano un ruolo rilevante nell interazione con il processo apoptotico.

3 Diapositiva 3: Negli animali la cascata di segnale che conduce alla morte cellulare è centrata sull attività delle CASPASI, proteine che in seguito al segnale portato da APAF1 (a sua volta attivato dalla CITOCROMO-C) dimerizzano dando origine a un apoptosoma che condurrà la cellula alla sua lisi. Il controllo dei livelli di caspasi attive in una cellula è quindi la chiave della morte o della sopravvivenza di una cellula, agendo sull inibizione o sull attivazione di queste proteine si può far proseguire o arrestare la via che conduce la cellula alla morte. I soli inibitori cellulari delle caspasi finora riscontrati sono i membri delle IAP (inibitor of apoptosis). Essi hanno la capacità una volta attivati di andare ad inibire direttamente le caspasi, ma a loro volta le proteine IAP possono essere inibite da SMAC/DIABLO.

4 Diapositiva 4: Nella Drosophila la cascata del segnale apoptotico è simile a quella degli animali, le proteine interessate però sono differenti. La morte cellulare è data dall attivazione delle proteine DRONC e DRICE, le quali assumono la medesima funzione delle caspasi negli animali. La sopravvivenza cellulare è dipendente invece dalla presenza di DIAP1 (omologo in drosophila delle IAP) che è in grado di inibire Dronc e Drice, ma che a sua volta può essere inibito dalle proteine Grim, Rpr, Sickle, Hid.

5 Diapositiva 5: Il primo mirna clonato in Drosophila è stato mir-14 ad opera di Tuschl nel Esso ha la capacità di inibire direttamente la morte cellulare, agendo a valle della via del segnale di apoptosi indotto dall azione di Rpr, Hid, Grim o dalle caspasi apicali Dronc. Inoltre è stato riscontrato eseguendo diversi esperimenti su Drosophila obesa che l espressione di mir-14 è in grado di abbassare notevolmente i livelli di triacilglicerolo (TAG), risultando così anche un potente regolatore dell accumulo di adipe e del metabolismo.

6 Diapositiva 6: Sono stati fatti diversi studi sul fenotipo di Drosofila mutante per mir-14. Si è osservato infatti che lo sviluppo dell occhio nell insetto è strettamente collegato all espressione di un piccolo frammento di 118 paia di basi contenente mir-14. Esso è un potente soppressore della via apoptotica (agendo come descritto prima, diapositiva 5), mentre la sua delezione favorisce il processo di morte cellulare. Nell immagine sono mostrati i risultati dell analisi fenotipica effettuata sull occhio di Drosophila: si nota come un aumento dell espressione di Rpr nell organismo genera la formazione di un occhio piccolo (prima figura), mentre la delezione di mir-14 porta alla completa degenerazione dell apparato visivo, evidenziando un elevata attività di morte cellulare (seconda figura). L espressione di mi-14 mostra invece una corretta formazione dell occhio della Drosophila (terza figura).

7 Diapositiva 7: In generale per poter determinare le funzioni di specifici mirnas si deve essere in grado di caratterizzare la loro loss of function nel fenotipo dell organismo. Per effettuare il precedente tipo di analisi infatti si è dovuto intervenire inattivando la funzione dei mirnas. Al tal proposito è stato scoperto recentemente che gli 2-O-metil oligoribonucleotidi sono in grado di effettuare il knok down, o addirittura il knok out, di specifici mirnas. Essi possono essere introdotti in cellule in coltura o direttamente negli animali e agiscono come inibitori sequenza specifica del complesso RISC-miRNA. Risultano quindi essere uno strumento molto efficace per ottenere maggiori informazioni sulla funzione di questo tipo di complesso e sull identità dei cofattori impiegati.

8 Diapositiva 8: Bantam è un altra tipologia di mirna che gioca un ruolo chiave nella regolazione della morte cellulare in Drosophila. E stato identificato per la prima volta in uno screen di geni che promuovevano l iperproliferazione tissutale, è stato osservato infatti che la sua espressione non solo evitava l inizio del processo apoptotico, ma si è anzi dimostrato come una sua overespressione può portare alla soppressione di tale meccanismo. Bantam va ad agire direttamente all interno della cascata del segnale di morte cellulare, differentemente da mir-14 che agisce a valle di quest ultima senza interferire nei suoi passaggi. Bantam è in grado di bloccare l attività inibitoria di Grim, Rpr, Sickle e Hid, fattori che come si è visto in precedenza favoriscono l apoptosi, in tal modo infatti DIAP1 è in grado d inibire Dronc e Drice e bloccare in tal modo il segnale di morte cellulare.

9 Diapositiva 9: Il passo successivo è stato chiedersi se i mirnas sono in grado di inibire la morte cellulare anche nei mammiferi in un modo analogo a quello osservato in Drosophila. Attualmente però non è stata ancora riscontrata un influenza da parte dei mirna nella regolazione della morte cellulare in C. Elegans e nei mammiferi, ma se ne suppone l esistenza osservando l alto livello di conservazione tra il pathway di insetti, nematodi e animali. Poter inibire nei mammiferi la morte cellulare è uno dei punti cardine su cui si pensa di ottenere maggiori risultati nel combattere il cancro e l impiego dei mirnas come regolatori della morte cellulare sembra essere uno strumento molto efficace. Sono stati già identificati alcuni mirnas potenzialmente utilizzabili: mir-15 e mir-16 sono deleti, o quantomeno downregolati, nella maggior parte delle leucemie linfocitarie croniche delle B-cell, mentre mir-155 è upregolato in diverse tipologie di tumori, tra i quali: linfoma di Hodgkin, linfoma pediatrico di Burkitt e linfomi indotti da virus.

10 Diapositiva 10: Attualmente sono stati ottenuti dati molto promettenti sull impiego e le funzioni dei mirnas in Drosophila, ma molto si deve ancora capire in particolar modo sugli animali e sull uomo. La scoperta e l utilizzo dei 2-O-oligoribonucleotidi per il knock down dei mirnas è uno strumento essenziale per arrivare a conoscere a fondo i processi in cui sono implicate queste molecole. L introduzione di nuovi metodi permetterà ai mirnas di rivoluzionare la possibilità di intervenire e modificare la fisiologia cellulare. Di conseguenza si potrà quindi andare a variare anche il comportamento di numerose patologie umane legate alla deregolazione del meccanismo di morte cellulare.

11 Diapositiva 11:

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