Immunità mucosale: cosa ci insegna l infezione da HIV

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1 Immunità mucosale: cosa ci insegna l infezione da HIV Lucia Lopalco San Raffaele Scientific Institute, Milan HIV attacca la cellula bersaglio Paia, 24 e 31 ottobre 2013

2 Differenze di sesso nella suscettibilità alle malattie Le donne hanno una ridotta incidenza di tumori Le donne hanno una migliore resistenza contro le infezioni irali e da parassiti Le donne rigettano i trapianti più rapidamete rispetto agli uomini

3 Differenze di sesso nelle risposte umorali umane La donna ha lielli più alti di immunoglobuline rispetto all uomo La donna ha una più forte risposta contro antigeni rispetto a quella osserata nell uomo Il liello di immunità umorale é più alta nelle donne rispetto all uomo

4 In generale tutte le osserazioni riportate in letteratura ci suggeriscono che la donna ha una più forte immunità umorale e cellulare rispetto all uomo

5 Le donne rappresentano la maggior parte dei malati di AIDS, soprattutto nell Africa sub-sahariana (59% di tutti gli indiidui infetti), percentuale che sale al 75% tra i gioani tra i 15 e i 24 anni

6 Sesso e infezione da HIV Differenze di sesso nella ariabilità di HIV Differenze di sesso nella quantità di irioni presenti a liello ematico Differenze di sesso nella progressione clinica Differenze di sesso nella risposta alla terapia antiretroirale (ART) Non ci sono differenze di sesso nella risposta ai accini Differenze di sesso nelle cure e nel trattamento

7 HIV transmission HIV transmission occurs generally during sexual intercourse, while blood transmission is limited to a subgroup of people that has been infected with contaminated deices (ex syringe) Therefore the main entry doors of HIV are through the: Mucosa of the Genital tract Mucosa of the Gastrio-intestinal tract HIV entry across the mucosa represents the earliest eent of iral infection

8 Discoery of HIV-1 Entry Co-Receptors (1996) CCL5 (RANTES) CCL4 (MIP-1β) CXCL12 (SDF-1α) CD4 CCL3 (MIP-1α) CCR5 CD4 CXCR4 CCR5-Dependent HIV (R5) (new classification) Virus Dualtropici (R5X4) CXCR4-Dependent (X4) responsabili della trasmissione da indiiduo a indiiduo responsabili della pandemia Osserati solo nelle fasi aanzate (pre-aids) d Infezione da HIV-1 del sottogruppo B (paesi siluppati) Quasi sempre dualtropici

9 Trasmissione selettia dei irus che utilizzano CCR5 From Margolis and Shattock, Nat. Re. Microb. 2006

10 Releance of R5 iruses R5 iruses are preferentially trasmitted through genital mucosa a: Mucus in the endocerix trap X4 irus; b: Epithelial cells express CCR5 and can transfer R5 irions through transcytosis; c: Langherans cell can be infected by R5 iruses d: Virus can pass mucosal epithelium by genital ulceratie disease or abrasion e: R5 iruses can infect preferentially macrophage f: DC can be infected by R5 iruses and can trap HIV ia DC sign From J. Klasse et al. Annu.Re.Med. 2008:59: CCR5 is the dominant chemokine receptor used by HIV world-wide R5 + R5X4 R5 + R5X4 R5 R5 R5 R5 R5 R5 R5 + R5X4

11 Cinetica della trasmissione aginale di HIV Eenti iniziali (<24 h) Eenti tardii (1-14 days) AIDS No entrata No infezione Bloccare gli eenti iniziali potrebbe portare ad un blocco definitio dell infezione

12 Meccanismo di trasmissione di HIV attraerso le mucose Rottura dell epitelio della agina, dell ectocerice o dell epitelio intestinale Virus catturato dalle cellule dendritiche Virus catturato dalle cellule epiteliali specializzate Transcitosi Transmigrazione di cellule epiteliali infette Infezione diretta delle cellule epiteliali che esprimono i recettori specifici

13 Comparatie characteristic Features of the immune system of the genital and intestinal tracts Genital tract Intestinal tract Dominant Ig isotype IgG><IgA IgA>>>IgG Hormone regulation Inductie sites for local -to+ ++ immune responses Expression of homing α4β1 α4β7 Receptor MAdCAM1 Contribution of antibodies 50% 1% from the circulation From J. Mesteck 2013

14 Probability of detectionof HIV neutralizing antibodies in external secretions Serum leels of total IgG µg/ml - neutralizing Ab 1/100 =155 µg/ml External secretions - leel of total IgG in µg/ml Cericoaginal fluids 108±30 Semen 62±19 Rectal wash 5±2 Urine 14±5 Parotid salia 2±0.5

15 HIV-enelope glycoprotein Receptors on Epithelial cells Luminal pole (apical) Differentiated Epithelial cells GalCer+ CCR5 + CXCR4 - CCD4 - Serolsal pole (basolateral) bi-directional transcytosis 20 min

16 The epithelial apical (mucosal) plasma membrane is highly enriched in RAFT microdomains Glycolipid (GalCer): Cholesterol: PC 4 : 1 : 1 OH OH OH OH OH OH OH OH Extracellular Intracellular Kinases, Annexin,... RAFT Size: 3-50nm Apical (M ucosal) Mucosa Basolateral (Serosal)

17 proirus iral membrane ELDKWA Ca 2+ binding site HIV entry in epithelial cells: Virological synapse hydrophobic W rich gp120-galcer binding site VIH Virological Synapse RGD disintegrin beta-1 integrin Agrin Stabilized Microdomains ( ca 50 nm) Ca2+ VIH Agrin Microdomain: 3-50 nm GalCer Signal Transduction for Endocytosis?

18 Interazione di HIV con la mucosa aginale durante un infezione primaria Boggiaro C and Littman DR. Immunity 2007, 26:145

19 Dendritic cells (DCs) modulate B-cell differentiation, actiation, and surial mainly through production of growth factors such as B lymphocyte stimulator (BLyS/BAFF). Control ersus progression may reside in the host's capacity to maintain DC homeostasis at mucosal sites, where DC populations present an inherent capacity of modulating the balance between tolerance and protection. Poudrier J et al. 2012:592187

20 Lentiirus aginal transmission and systemic infection H. Haase, Nature 2011

21 Il meccanismo di infezione del irus HIV-1 nel compartimento mucosale è differente da quello che si attua nel compartimento sistemico

22 HIV esposizioni ripetute >95% <5% <1% SERO-POS / PROGRESSOR SERO-POS / NON-PROGRESSOR ExSN LTNP SERO-NEG / NON PROGRESSOR AIDS

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