Long survivors in MBC Biologia e scelte terapeutiche Caso clinico: CT vs OT

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Carmela Guglielmi
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1 Long survivors in MBC Biologia e scelte terapeutiche Caso clinico: CT vs OT Davide Pianalto - Oncologia Medica Ospedale Moriggia Pelascini Gravedona,

2 Caso clinico: OT vs CT a) Donna 40 anni, nessuna comorbidità, non familiarità per neoplasia Feb 94 - Diagnosi di neoplasia mammaria - Quadrantectomia sx EI: CDI pt1b N0 M0 ER: neg Rifiuta RT complementare Lug 94 Mastectomia radicale sx sec Madden Quindi nessuna ulteriore terapia: solo follow up

Quadrantectomia sx EI: CDI pt1b N0 M0 ER: neg Rifiuta RT complementare

3 Caso clinico OT vs CT b) Feb 97 dolore lombare e costale dx, PS 1 ECOG Scan osseo: iperaccumuli III costa sx, VIII costa dx, D10, L1, L4 Rx mirati: lesioni litiche III costa sx, VIII costa dx, lesione mista L4 Eco addome, Mammo Rx, Rx torace: neg CA15.3: 250 Mar-Apr 97 RT 30 Gy su L4, VIII costa dx Mar-Set 97: esegue chemioterapia, CMF x 6 Ott 97 PS 0, NED all EO, CA15.3: 40 Scan osseo: ridotta captazione degli iperaccumuli

Eco addome, Mammo Rx, Rx torace: neg CA15.

4 Caso clinico OT vs CT c) Nov 97 Inizia Pamidronato 60 mg iv e Tamoxifene Giu 98 CA15.3: 53 Ott 99 Scan osseo: ulteriormente ridotti gli iperaccumuli Nov 99 CA15.3: 131. TC torace/addome neg. PS 1 ECOG Stop Tamoxifene inizia Epirubicina + Paclitaxel x 6 cicli + Pamidronato dopo 4 cicli CA15.3: 37 Mar 00 CA15.3: 19, PS 0 ECOG, Scan osseo: SD, Eco addome, Rx torace: SD Apr-Lug 00 prosegue Paclitaxel ogni 21g x 6 cicli + Pamidronato

PS 1 ECOG Stop Tamoxifene inizia Epirubicina + Paclitaxel x 6 cicli + Pamidronato dopo 4 cicli CA15.

5 Caso clinico OT vs CT d) Nov 00 CA15.3: 14, PS 0, NED Eco addome, Rx torace, Mammo Rx: neg, Rx scheletro: SD Inizia Exemestane Follow up semestrale sino 2005, poi annuale Scan osseo annuale neg Eco addome, Eco-Mammo Rx, Rx torace-scheletro: neg CA15.3: neg PS 0 ECOG Prosegue sempre Exemestane Lug 2010 NED!

Inizia Exemestane Follow up semestrale sino 2005, poi annuale Scan osseo

criticità 1. Mancano parametri biologici completi 2. CMF e Tamoxifene nel 97 3.

6 criticità 1. Mancano parametri biologici completi 2. CMF e Tamoxifene nel Chemioterapia con Antraciclina e Taxano di fronte alla recidiva bioumorale in un quadro stazionario di malattia ossea e senza interessamento viscerale nel Exemestane (IA steroideo) sulla scorta della storia della malattia e del precedente uso di Tamoxifene, in un quadro stazionario di malattia ossea nel 2000

stazionario di malattia ossea e senza interessamento viscerale nel 99 4.

7 criticità 1. TERAPIA di 1 Linea - ER neg, ricaduta scheletrica: la scelta del CMF. Quale è l impatto del CMF in MBC a sede ossea? 2. Tamoxifene in ER neg come mantenimento (dati sperimentali anni 90: effetto apoptotico anche in debole positività ER) Oggi è noto l effetto detrimentale in ER neg (IBCSG trials VII-IX - Colleoni, Ann Onc 2005; NSABP trial B-09 JNCI 2008; Merglen, Ann Onc 2009)

Tamoxifene in ER neg come mantenimento (dati sperimentali anni 90: effetto apoptotico anche in

8 Parametri biologici Revisione EI ER 90%; PgR 90%; Ki-67: 8%; Her2/neu: neg (Ottobre 2010, in occasione del ns Meeting)

9 DISCUSSIONE: recidiva di malattia ossea 2) LA CHEMIOTERAPIA Perché? Quale scelta? In questo caso ER di base negativi la CT ha fatto scendere il valore di CA 15.3: è un dato equivalente alla riduzione di malattia o solo cosmesi? Vantaggi nell aggredire la malattia oligomts: - Migliore PS - Minor carico di malattia (riduzione burden cell cloni resistenti) - Minor aggressività biologica Scelta: - Combinazione vs Sequenziale - Mono o Poli CT - Mantenimento

3: è un dato equivalente alla riduzione di malattia o solo cosmesi?

10 Osservazioni LA SCELTA TERAPEUTICA SI BASA SU: - Stato ER - HER2 - Sintomi - Localizzazione delle Mts - Velocità di crescita - Risposta a terapia neoadiuvante o in 1 linea - Età della paziente - Desiderio della paziente - Valutazione geriatrica (Monteresin, Far Prat 2010; Crivellari JCO 2008)

terapia neoadiuvante o in 1 linea - Età della paziente - Desiderio della

11 Osservazioni 2) LA CHEMIOTERAPIA: antraciclina e taxano Problema clinico rilevante: - durata ottimale - bilanciamento dei vantaggi in risposte, PFS, OS - tossicità cumulativa - terapia di mantenimento Durata: metanalisi A. Gennari (ESMO 2010) 11 trials randomizzati, 2269 pts, 6-8 cicli A-T +/- OT: in 8 vantaggio PFS, in 1 anche per OS (FEC). Trattamenti prolungati: 9% d incremento assoluto OS, 36% d incremento della PFS, indipendentemente dallo schema e OT nell analisi sottogruppi. Ma le linee guida NCCN si esprimono in maniera dubitativa sull opportunità di terapie prolungate.

Gennari (ESMO 2010) 11 trials randomizzati, 2269 pts, 6-8 cicli A-T +/- OT: in 8 vantaggio PFS, in 1 anche per OS (FEC).

12 Discussione TERAPIA ENDOCRINA Fattori prognostici a favore dell OT: 1) età - postmenopausa (45 aa) (CMF >35 aa amenorrea nel 60%) 2) lungo DFI (3 anni) 3) la sola recidiva scheletrica vs la malattia viscerale Tam in 1 L MBC: 30-60% ORR, 6-8 m TTP IA vs TAM studi randomizzati: Autore IA vs TAM N. Pts ORR% TTP Mourisden Letrozolo vs vs 6 Nabholtz Anastrozolo vs vs 5,6 Bonneterre Anastrozolo vs 33 8,2 vs 8,3 Paridaens Exemestane vs 31 9,9 vs 5,8

TTP IA vs TAM studi randomizzati: Autore IA vs TAM N.

13 TERAPIA ENDOCRINA Studi randomizzati nel MBC Discussione Autore Terapia N. Pts C. benefit % ORR% TTP Kaufmann, JCO 00 I linea Paridaens, 04 EORTC I linea Exe vs MA vs vs 31 9 vs 6,9 Exe vs Tam vs vs 31 9,9 vs 5,8 Bertelli, 05 Exe 40 67,5 7,5 9,6 GONO-MIG8 Exe, Let/Ana 18 55,6 6,7 9,3 sequenziale Let/Ana, Exe 23 43,5 6,9 5,1 Chia, JCO 08 EFECT II linea dopo NSIA Ful vs Exe vs 31 7,4 vs 6,7 3,7 vs 3,7

9 vs 6,9 Exe vs Tam 371 66 vs 49 46 vs 31 9,9 vs 5,8 Bertelli, 05 Exe 40 67,5 7,5 9,6 GONO-MIG8 Exe, Let/Ana

14 Discussione TERAPIA ENDOCRINA Scelta dell Exemestane (IA steroideo) Studi randomizzati OT nella malattia avanzata dal 73 ad oggi n. 112 Da esperienza in adiuvante: in pre-menopausa ER+, TAM è il gold standard, mentre in post-menopausa è ormai consolidato l uso prevalente degli IA, sia in prima battuta sia dopo 2-3 di TAM Da esperienza in MBC e neoadiuvante: IA sono da preferire a TAM in HER2+, alto G, invasione vascolare Scelte terapeutiche varie tra Tam, Let, Ana, Exe, Ful Quale sequenza? Ormonoresistenza e rechallenge Trial EFECT Fulvestrant / Exemestane benefit 8-9 mesi, dopo l uso di un IA non-steroideo, Chia JCO 2008)

prima battuta sia dopo 2-3 di TAM Da esperienza in MBC e neoadiuvante: IA sono da preferire a TAM in HER2+, alto G, invasione vascolare Scelte terapeutiche

15 criteri generali di scelta terapeutica in base allo stato ER ER + o ignoto Rapida crescita tum Mal viscerale Corto DFS CT Lenta crescita tum Tessuti molli, ossa Lungo DFS OT SD, PR, CR PD PD SD, PR, CR Mantenimento? OT CT salvataggio CT Continua OT

Lenta crescita tum Tessuti molli, ossa Lungo DFS OT SD, PR,

16 Linee guida NCCN (v )

17 Linee guida NCCN (v )

18 Linee guida NCCN (v ) Criteri di scelta: ER e HER2 Ampio spazio ai regimi chemioterapici sia in Mono che PoliCT e ai nuovi agenti biologici Esprimono dubbi sull opportunità di terapie prolungate (mancano dati OS) utilizziamo ORR come end point surrogato (Del Mastro, JCO 05 ) Non indicazioni sulla scelta o sequenza della OT

Mono che PoliCT e ai nuovi agenti biologici Esprimono dubbi sull opportunità di

Linee guida NICE (v 2.2009) Sottolineano una adeguata stadiazione (TC/PET), caratterizzazione biologica (biopsia della Mts per lo stato ER, Her2) Preferire nelle ER+ l OT (Tam, IA).

19 Linee guida NICE (v ) Sottolineano una adeguata stadiazione (TC/PET), caratterizzazione biologica (biopsia della Mts per lo stato ER, Her2) Preferire nelle ER+ l OT (Tam, IA). Nessuna indicazione sulle possibili sequenze dell OT MonoCT 1 L: antracicline oppure docetaxel MonoCT 2 L: capecitabina o vinorelbina, gemcitabina Importanza delle terapia di supporto Non utilizzare solamente scan osseo o PET per monitorare la malattia Nelle Mts ossee associare alla cura sistemica bifosfonati (bloccano la progressione di malattia) e RT

20 Mono o PoliCT Studi randomizzati II^ linea e oltre nel MBC Autore Agenti N. Pts ORR% TTP OS O Shaughnessy, 2002 TXT q21 vs Cape+TXT vs 42 4,2 vs 6,1 11,5 vs 14,5 Chan, 2005 TXT+Gem vs Cape+TXT vs 32 8 vs 7,9 NA Thomas, 2007 Ixabepilone+Cape vs Cape vs 35 4,2 vs 5,8 NA Miller, 2005 Cape vs Cape+Beva 462 9,1 vs 19,8 4,1 vs 4,8 14,5 vs 15,1 Geyer, 2006 Cape vs Cape+Lapatinib vs 22 4,4 vs 8,4 NA Von Minckwitz, 2008 Cape vs Cape+Her vs 48 5,6 vs 8,2 20,4 vs 25,5 Jones, 2005 TXT vs TAX q vs 25 5,7 vs 3,6 15,4 vs 12,7 Jharvey, 2006 TXT 60 vs 75 vs 100 q ,3-3,4-4,

2007 Ixabepilone+Cape vs Cape 752 14 vs 35 4,2 vs 5,8 NA Miller, 2005 Cape vs Cape+Beva 462 9,1 vs 19,8 4,1 vs 4,8 14,5 vs 15,1 Geyer, 2006 Cape vs

COMMENTI 1) CAPECITABINA - Efficacia tanto in I L quanto nelle successive Scelta fra Mono e Combo: malattia indolente, basso carico tum (Mts ossee), assenza di sintomi Buona compilance alla tp orale,

21 COMMENTI 1) CAPECITABINA - Efficacia tanto in I L quanto nelle successive Scelta fra Mono e Combo: malattia indolente, basso carico tum (Mts ossee), assenza di sintomi Buona compilance alla tp orale, tollerabilità, facile gestione della tox 2) TAXANI - Buona efficacia e tollerabilità (Review Ghersi, BJC 2005) La MonoCT con taxani è superiore alla PoliCT senza Antraciclina Effetto di immunomodulazione sul sistema immunitario (macrofagi, DC, NK, cell T effettrici, T reg., cellule B) 3) ANTRACICLINE - Buona efficacia e tollerabilità quanto i Taxani L associazione Antraciclina Taxani è superiore alla MonoCT in termini di TTP e PFS

22 FATTORI PREDITTIVI e PROGNOSTICI Cell tum circolanti sembrano essere fattore predittivo indipendente per PFS e OS, e potrebbero essere utilizzate per l analisi genomica, ripetutamente evitando le biopsie (ESMO 2010 Cristofanilli, JCO 2005) La disponibilità di tecnologie diagnostiche molto sensibili e sofisticate, come la TC/PET, consentono di definire meglio la malattia realmente oligomts Il profilo di espressione genica può aiutare ad ottimizzare le scelte terapeutiche identificando i fattori prognostici e predittivi di risposta

23 SINTESI Storia iniziata nel 94: terapia solo locale Recidiva ossea nel 97: CT (CMF) per 6 mesi RP TAM per 2 anni Incremento marker: EPI + paclitaxel paclitaxel per un anno: SD Marker neg. Exemestane per 10 anni Ora NED!

24 CONSIDERAZIONI A POSTERIORI 1. Avremmo descritto un altra storia se avessimo saputo dell ormono-responsività? 2. E se fosse stata proposta una terapia adiuvante? 3. Quale è stato l impatto della CT sulla malattia metastatica? 4. Una OT dovrebbe sempre essere considerata nelle pazienti ER+ allo stadio pt1 pn0, discutendo il bilancio tra efficacia ed effetti collaterali? (ESMO 2010) 5. Considerando il lungo DFI (3 anni) e la sola recidiva ossea, l OT poteva essere una adeguata opzione terapeutica in alternativa alla CT? 6. È sempre necessaria la revisione EI?

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