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1 Versione estesa (in alternativa è disponibile anche una Versione ridotta) Bozza personalizzabile e inviabile (NB: si indicano alcune delle possibilità, tutte comunque a discrezione del MMG): tramite il paziente stampata e in busta allo specialista e/o con alla Direzione Sanitaria della struttura ospedaliera (vedi l accluso elenco delle Direzioni Sanitarie AA.OO., pubblicato anche su agorasl), con preghiera di inoltro allo specialista che il MMG indicherà e p.c. all ASL: appropriatezzaebm@asl.milano.it [ oppure si può inviare segnalazione anche solo all ASL: appropriatezzaebm@asl.milano.it, che provvederà a contattare la Direzione Sanitaria ospedaliera ed eventualmente lo specialista. Per questa opzione occorrerà accludere informazioni supplementari, anche aggiungendo al nome dello specialista sesso e iniziali di nome/cognome del paziente ] NB: la bozza è disponibile anche su agor@sl \ EBM e Quesiti Clinici \ Lettere personalizzabili... Milano,.. Caro Collega, ringraziandoti del consulto nei confronti del Sig./Sig.ra.., mio/a assistito/a, ho letto il tuo suggerimento prescrittivo di un farmaco a base di Omega-3. Non mi risultano però chiare prove che ne dimostrino i vantaggi rispetto al consumo di omega-3 da fonti alimentari, oltre al fatto che recenti RCT hanno messo completamente in discussione l utilità di questa prescrizione in pazienti trattati al meglio delle conoscenze per altri fattori di rischio (vedi studi di seguito citati). Ti chiederei di considerare che: il PDTA Ospedale-Territorio dell ASL di Milano Raccomandazioni per l uso delle statine prescritte a carico del SSN nelle ipercolesterolemie non corrette dalla sola dieta, approvato dalla grande maggioranza delle Strutture ospedaliere cittadine e dalle OO.SS. della Medicina Generale, e il cui rispetto è stato inserito come impegno da parte delle Aziende Ospedaliere negli Allegati tecnici del Contratto di esercizio, dice tra l altro: Acidi grassi omega-3: La nota AIFA 13 ammette la prescrizione di omega-3 cps a carico del SSN per portatori di pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria [ora per altro non più]). Ma anche in questi pazienti (Pillola ES n. 11/2005) l adeguata assunzione con l alimentazione di pesce, noci e alcuni altri cibi può rendere superflua l assunzione con capsule di tali principi attivi. In un grande RCT che ha utilizzato omega-3 cps in soggetti anginosi prevalentemente non infartuati la mortalità Pagina 1 di 6

2 CV e la morte improvvisa sono addirittura aumentate, forse per la diversa concentrazione/velocità di assorbimento rispetto agli omega-3 contenuti nel pesce. Integratori a base di omega-3 non sono raccomandati per la prevenzione primaria CV. Una revisione sistematica Cochrane (Hooper L et al. 2009, issue 1 e BMJ 2006; 332:752), non mostra una riduzione significativa di mortalità totale (negli studi di miglior qualità, con meno rischi di distorsione il RR è 0,98, cioè vicino all indifferenza). Non emerge neppure una riduzione di eventi CV complessivi, che negli studi più validi tendono addirittura ad aumentare (RR 1,09, n.s.). Si è anche rilevata una tendenza non significativa all aumento di tumori (RR 1,07 nei RCT, 1,02 negli studi di coorte). Queste deludenti conclusioni si applicano agli omega-3 come supplementi, ma non si possono automaticamente trasferire a cibi contenenti omega-3, e in particolare al pesce grasso. In prevenzione secondaria di soggetti infartuati un primo RCT (DART *) ha mostrato un importante beneficio su oltre 2000 maschi con infarto recente esortati a mangiare pesce 2 volte a settimana: riduzione del 30% della mortalità coronarica e del 29% della mortalità totale nei 2 anni di RCT (ma le differenze nei consumi si sono ridotte e il vantaggio perso nei 3 anni successivi di estensione del follow-up). 10 anni dopo il RCT italiano GISSI Prevenzione *, con cps di 1 g di omega-3 o di placebo a infartuati da 3 mesi (solo una minoranza dei quali, però, ha ricevuto statine), ha confermato i benefici di DART (benché un po minori: es. mortalità totale - 14/-20%). Un successivo RCT di Burr, DART-2 *, non più su pazienti instabili, ma con angina stabile, ha dato risultati opposti, aumentando significativamente la mortalità cardiaca e improvvisa (+45% e +84%) nel sottogruppo che ha usato omega-3 in cps. Ciò ha fatto ipotizzare che l effetto degli omega-3 possa essere utile nei primi tempi dopo un infarto, come in DART o GISSI, ma potenzialmente dannoso in condizioni di stabilità, come negli anginosi di DART 2. Il più grande RCT su omega-3, JELIS *, su giapponesi che ricevevano basse dosi di statine e in aggiunta 600 mg/die di omega-3 o placebo, ha mostrato con l omega-3 una riduzione degli eventi coronarici maggiori (NNT = 143), significativa solo nel 20% di pazienti in prevenzione secondaria, ma non in tutti gli altri in prevenzione primaria. La mortalità totale, però, è stata del 3,1% con omega-3 e del 2,8% con placebo (HR 1,09, ns). Quanto alla stabilizzazione dell attività elettrica del cuore, analisi secondarie del GISSI Prevenzione mostrano una riduzione del 40% nella morte cardiaca improvvisa. Ma questo beneficio non si è visto in pazienti scompensati (GISSI-HF*), ipercolesterolemici (JELIS) o anginosi (DART 2). La metanalisi * di 4 RCT su anginosi senza infarto o infartuati stabilizzati ha trovato un possibile aumento del rischio di morte improvvisa. Si è anche ipotizzato che il bolo di omega-3 che entra rapidamente Pagina 2 di 6

3 in circolo possa agire in modo diverso da cibi a base di pesce, assorbiti lentamente, e forse non prevenire ma favorire le aritmie. I RCT più recenti hanno tutti dato esito sostanzialmente negativo: in Alpha Omega (New Engl J Med 2010*) pazienti con infarto in media da 4 anni, divisi in 4 gruppi, hanno ricevuto per 3,3 anni omega-3 marini, od omega-3 vegetali (ALA), o entrambi, o placebo. L esito primario (tasso di eventi CV maggiori) non si è ridotto significativamente: omega-3 marini HR 1,01; ALA 0,91 (pur raggiungendo in questo caso quasi la significatività nel sottogruppo predefinito delle donne). HR per mortalità totale: omega-3 marini 1,01; ALA 0,97. Gli eventi CV nei diabetici si sono ridotti (a volte significativamente) con i supplementi, ma nei pazienti senza diabete gli effetti sono stati in tendenza sempre positivi con ALA, ma negativi con omega-3 marini, specie se la distanza dall infarto aumentava. In SU.FOL.OM3 (BMJ 2010 *) francesi con un evento CV acuto nei 12 mesi prima sono stati seguiti per 4,7 anni: nel gruppo con 600 mg di omega-3 i nuovi eventi CV sono stati 81, contro 76 con placebo (RR 1,08, n.s.). In OMEGA (Circulation 2010 *) per prevenire la morte improvvisa tedeschi con infarto acuto hanno ricevuto per un anno, oltre a terapie consolidate, placebo o 1 g di omega-3. Le morti improvvise sono state l 1,5% in ciascun gruppo, ma la mortalità totale e gli eventi CV sono stati 4,6% e 10,4% con omega-3, e solo 3,7% e 8,8% con placebo (differenze n.s.). I tumori sono stati 19 con omega-3 vs 8 con placebo, gli inserimenti di pacemaker o defibrillatori 16 vs 2. Per prevenire una ricorrenza di fibrillazione atriale (JAMA 2010 *) in un RCT 660 pazienti USA con FA sintomatica parossistica o persistente, in ritmo sinusale, hanno ricevuto 4 g/die di omega-3 o placebo per 24 settimane. I pazienti con FA parossistica hanno avuto ricorrenze con omega-3 nel 52% dei casi, con placebo nel 48%; quelli con FA persistente con omega-3 ricorrenze nel 50%, con placebo nel 33%. Una recente revisione sistematica con metanalisi (Kwak SM et al, Arch Intern Med, 2012) di tutti gli RCT pubblicati relativi a pazienti in prevenzione secondaria cardiovascolare ha concluso che le cps di omega-3 non riducono né gli eventi CV complessivi (RR 0,99), né mortalità totale, morte cardiaca improvvisa, infarto miocardico, scompenso cardiaco, ictus o TIA. E i dati mostrano che la tendenza nei RCT più recenti è stata sfavorevole a chi assumeva omega-3. Il successivo RCT ORIGIN (N Engl J Med 2012), su pazienti con alterata glicemia a digiuno o diabete trattati con 1 cps di omega-3 o placebo e seguiti per oltre 6 anni, ha dimostrato l assenza di qualsiasi effetto significativo sull insieme dei maggiori eventi vascolari (RR 1,01), sulla mortalità totale (RR 0,98), sulla mortalità da aritmie (RR 1,10). La trigliceridemia media di base, 142 mg/dl, si è ridotta del 10% (-14,5 mg/dl). NB: si ricorda in proposito che l insieme dei provvedimenti legati allo stile di vita può ridurre la trigliceridemia di >50% (American Heart Association, Circulation 2012): riduzione di peso corporeo del 5-10% riduce la trigliceridemia del 20%; riduzione di: zuccheri semplici aggiunti e di cibi ad alto Pagina 3 di 6

4 indice glicemico (v. Pillola ES 44-45) (AHA: riduzione di un altro 10-20%), del fruttosio (es: abolire bibite zuccherate), delle bevande alcoliche; aumentare fibra alimentare e cereali e pane integrali, legumi, verdura; preferire oli ricchi di acidi grassi polinsaturi rispetto a grassi saturi e trans (di prodotti da forno con "acidi grassi idrogenati", patatine fritte e altri cibi spazzatura); aumentare l'attività fisica. Un buon consumo di pesce e noci aumenta ulteriormente l effetto). Una ulteriore revisione sistematica con metanalisi (Rizos EC et al, JAMA, settembre 2012) di tutti gli RCT pubblicati incluso ORIGIN, relativi a pazienti in prevenzione secondaria cardiovascolare o anche misti in prevenzione primaria, ha concluso che le cps di omega-3 non riducono né la mortalità da tutte le cause, né morte cardiaca, né morte improvvisa, né infarti cardiaci, né ictus (e le stime puntuali sarebbero peggiori per gli omega-3 se la metanalisi non riportasse erroneamente il dato di SU.FOL.OM3 e non escludesse il dato negativo di DART 2, interpretato come un RCT dietetico, mentre il fallimento è legato al sottogruppo di cardiopatici che assumeva cps). Le drastiche conclusioni degli autori sono: Quanto abbiamo trovato non giustifica l uso di omega-3 come intervento strutturato nella pratica clinica quotidiana o Linee Guida che ne supportino la somministrazione L ultima revisione sistematica con metanalisi (Chowdhury R et al, BMJ, 30 ottobre 2012) sui rapporti tra omega-3 a lunga catena e ictus, con dati aggregati di 800 mila persone, 26 studi prospettici di coorte e 12 RCT, conclude che il pesce grasso protegge dall ictus, mentre i supplementi di omega-3 non proteggono in prevenzione primaria e tendono al danno in prevenzione secondaria (RR 1,17; IC 0,99-1,38). Il Corresponding Author, interpellato, ha confermato che i dati di mortalità totale vanno nella stessa direzione E stato anche pubblicato un grande RCT in prevenzione primaria, Rischio & Prevenzione (Risk and Prevention Study Collaborative Group. N Engl J Med 2013; 368:1800) su pazienti ad alto rischio CV esposti a una cps di omega-3 o placebo per 5 anni. I risultati dimostrano che gli omega-3 in cps, anche in prevenzione primaria, non hanno affatto ridotto la morte improvvisa (di presumibile causa aritmica: HR +22%), né la mortalità da ictus (HR +5%), neppure quella da scompenso cardiaco, né quella da cancro (HR +9%), né altre morti non CV (HR +4%), e infine non ha ridotto la mortalità totale (HR +3%. NB: la differenza non è significativa, ma sono stati sempre 11 morti più del placebo). Inoltre l assunzione di omega-3 cps è associata con quasi 40 cancri incidenti in più rispetto al gruppo placebo. E tutto ciò in un RCT in cui i partecipanti non sapevano se stavano prendendo cps di omega-3 o placebo, il che significa che nel mondo reale chi continua a prenderle pensando che gli facciano bene ne riceve presumibilmente un danno netto (per il noto e dimostrato "effetto licenza" o "risk compensation" = tendenza a "farsi sconti" da qualche altra parte, riducendo comportamenti salutari perché tanto "sto proteggendomi con le cps..."). Pagina 4 di 6

5 Per non parlare della perdita di costo-opportunità per la notevole spesa annua del SSN, oltre a chissà quanta spesa privata per questi futili integratori... In conclusione, Rischio & Prevenzione dovrebbe far interrompere prescrizioni non più eticamente giustificabili (benché ancora parzialmente legittimate dalla Nota 13) Oltretutto, alti livelli ematici di omega-3 (più probabili in chi integra con cps gli abituali consumi alimentari, a maggior ragione se usa più cps al dì) si sono rivelati associati con maggior rischio di cancro alla prostata. Una metanalisi di 7 studi prospettici (Brasky TM et al. JNCI 2013) ha confermato il maggior rischio con alti livelli plasmatici dei due più noti omega-3: EPA, e soprattutto DHA; e aumento significativo dei cancri prostatici di alto grado: +51% con alti livelli di omega-3 a lunga catena (invece non risulta associato l omega-3 vegetale ALA, presente in noci, semi di lino, soia, spinaci). Oltretutto la prescrizione di omega-3 a carico del SSN ha un costo elevato (quasi 200 milioni di Euro/anno da anni) e 1 g di omega-3/die costa al SSN 338 /anno (da moltiplicare per 2-4 volte se i g prescritti fossero 2 o 4 al dì). La preferenza, quindi, andrebbe all indicazione di consumare almeno 1 porzione a settimana di pesce (o anche 2-3, purché non fritto), preferendo quelli di piccola taglia: l insieme dei dati disponibili associa questa raccomandazione a benefici sanitari netti. Per quanto riguarda l inquinamento da mercurio, pesce azzurro, ma anche salmone e tonno in scatola sono ancora ben sotto ai limiti di legge (anche se grossi predatori come pesce spada, palombo, tonno fresco, maccarello reale, possono raggiungerli e vanno consumati molto meno). Ai livelli di solito rilevati, gli effetti sfavorevoli del mercurio sono stati superati da quelli benefici del pesce, anche in aree di grande consumo e in popolazioni suscettibili come bambini e gravide *. L'assorbimento di omega-3 dal pesce è da 2 a 9 volte più efficiente di quello degli omega-3 in cps (Visioli F et al. Lipids 2003*): basta dunque mangiare pesce azzurro 2 volte a settimana per pareggiare l assorbimento rispetto a un assunzione quotidiana di cps. Inoltre la prescrizione di 1 g/die (o più) di omega-3 marini in cps, oltre a dare benefici netti più che dubbi per la maggior parte delle persone e non escludere possibili rischi, se effettuata su larga scala diventerebbe ecologicamente insostenibile dal nostro pianeta: ciò rende molte raccomandazioni correnti non realistiche. Inoltre le cps di omega-3 non saziano certo quanto una porzione di pesce che dia pari quantità di omega-3 *, dunque per saziarsi si mangerà anche altro, che può essere meno salutare del pesce (es. carne rossa) e/o più ingrassante, comunque inquinato la sua parte, e anche questo con i costi di acquisto a carico del cittadino. Infine, effetti utili del pesce sulla salute possono esser dovuti a componenti diversi dagli omega-3, es. selenio, o vit. D, di cui il pesce è la maggior fonte alimentare. Pagina 5 di 6

6 Aggiungo che sono ragionevolmente certi i benefici di cibi contenenti ALA (e tanti altri utili principi nutritivi), come frutta secca oleosa o cibi tradizionali a base di soia, che mi sento di consigliare con tranquillità. Ti chiedo quindi gentilmente di considerare, e se possibile di essere coerente con tali informazioni, già fornite al mio assistito da me e dall ASL di Milano, anche tramite materiale di educazione sanitaria o, in alternativa, di fornire a me e per conoscenza al Servizio Educazione all Appropriatezza ed EBM dell ASL di Milano (appropriatezzaebm@asl.milano.it) le eventuali fonti primarie di letteratura pubblicate che superino quanto ho richiamato e che dimostrino la superiorità delle cps di omega-3 rispetto a opportune scelte alimentari. Comunque potrò considerare la prescrizione di cps di omega-3 a pazienti per i quali vi sia prova che: non siano disposti a seguire la prescrizione di una dieta adeguata anche per l apporto di omega-3 e che hanno scelto di assumere omega-3 dopo essere stati adeguatamente informati da tutti noi del fatto che, ad oggi, gli RCT su cps di omega-3 hanno dato i risultati complessivamente negativi sopra riportati. Cordiali saluti Dott... * per i riferimenti bibliografici si rimanda a Pillole di buona pratica clinica. Schede n CIS 2010; e n (sul controllo non farmacologico della trigliceridemia), oltre che alle Pillole di educazione sanitaria. Schede n CIS 2010; e n , distribuite dall ASL di Milano ai MMG e alle Direzioni Sanitarie delle strutture di ricovero. L ASL mette comunque a disposizione di tutti coloro che ne facessero richiesta copia degli studi clinici citati. Pagina 6 di 6