Malattie del Neurone Motore

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1 Università degli Studi di Perugia Malattie del Neurone Motore Malattie del Neurone Motore Prof. Paolo Calabresi Corso Integrato di Neurologia

2 Sclerosi Laterale Amiotrofica Disordine caratterizzato clinicamente dalla coesistenza di segni di compromissione del I e del II motoneurone con ipostenia, atrofia muscolare, fascicolazioni, spasticità variamente associati nei vari gruppi muscolari e con relativo risparmio di alcune funzioni quali oculomozione, controllo sfinterico e sensibilità.

3 Cenni Storici 1848: Aran descrive un quadro di deficit motorio progressivo agli arti superiori associato ad atrofia muscolare che denomina atrofia muscolare progressiva 1860: Duchenne delinea le carateristiche cliniche della Paralisi Bulbare Progressiva 1874: Charcot definisce le caratteristiche anatomocliniche della Sclerosi Laterale Amiotrofica, nota come malattia di Charcot in Europa e come ALS o malattia di Lou Gherig negli Stati Uniti J.M.Charcot Lou Gherig

4 Epidemiologia Incidenza: 0,4-1,8 casi / Prevalenza: 3-7 casi / M : F = 1,6 : 1 Età d insorgenza: anni Durata media di malattia: mesi Valori d incidenza elevati nell Isola di Guam, penisola di Kii in Giappone e Nuova Guinea

5 Varianti Forma Tipica 50-60% Paralisi Bulbare Progressiva 20-30% Forma Pseudopolineuritica 10% Atrofia Muscolare progressiva Sclerosi Laterale primaria

6 Patologia Osservazione Macroscopica Grave atrofia delle radici ventrali e del midollo a livello dei rigonfiamenti cervicale e lombare Atrophy of anterior spinal roots in ALS Perdita neuronale a carico di nuclei dei nervi cranici, in particolare XII, XI, X ma anche VII e V Degenerazione dei fasci corticospinali Neuronal loss in anterior horns

7 Patologia Osservazione Microscopica Perdita delle cellule piramidali di Betz Condensazione in masse amorfe e scarsamente colorate della sostanza di Nissl H and E stained section of spinal cord Spheroids (corpi sferoidi): accumuli di neurofilamenti nella porzione prossimale degli assoni Bunina Bodies (corpi di Bunina): inclusioni citoplasmatiche eosinofile Perikarion of motor nerve cell (toluidine blu and EM)

8 Patologia Quadro bioptico muscolare: grave denervazione con atrofia di gruppi di fibre contigui Muscolo Normale Atrofia Neurogena

9 Ipotesi Eziologiche Ipotesi Virale A favore: frequente presenza di pregressa infezione poliomielitica, possibile ruolo di virus lenti con tropismo selettivo a carico dei motoneuroni Contro: presenza virale mai dimostrata, totale inefficacia dei trattamenti antivirali

10 Ipotesi Eziologiche Ipotesi Tossica A favore: quadri clinici d interessamento motoneuronale a seguito di intossicazioni da piombo e mercurio. Evidenze riguardo il possibile ruolo di manganese e selenio

11 Ipotesi Eziologiche Ipotesi Autoimmunitaria A favore: Incremento linfociti T CD8+ Relazioni con aplotipo MHC Presenza di Ig monoclonali nel siero Presenza di Ab diretti contro il ganglioside GM1 ed il canale V-dipendente del Ca Contro: Inefficacia di terapie immunosoppressive e plasmaferesi

12 Ipotesi Eziologiche Alterazioni dei Neurofilamenti Fisiologicamente essenziali per l integrità assonale in cellule dotate di lunghi processi Presenza istopatologica di spheroids o accumuli di neurofialmenti Evidenza di mutazioni a carico di geni codificanti per subunità dei neurofilamenti Riproducibilità nel modello animale transgenico del modello istopatologico e clinico

13 Ipotesi Eziologiche Free Radical and Oxidative Stress Hypothesis SLA ereditaria 5-10% dei casi In 1/5 trasmissione autosomico dominante (q21) Mutazione a carico della Cu-Zn Superossido-dismutasi (SOD1) catalizzante la reazione d eliminazione del radicale superossido

14 Ruolo Fisiologico

15 Markers of Oxidative Damage associated with ALS Intracellular levels of ROS Free protein carbonils Lipid peroxidation adducts Mitochondrial DNA oxidation adducts Mitochondrial DNA mutation Protein nitration Heme oxygenase-1 levels Brain Research 2003

16 Possibili Meccanismi di Morte Neuronale SOD-indotta Perdita di funzione e produzione di perossinitriti tossici Formazione di aggregati proteici intracellulari (presenza di corpi cellulari immunoreattivi per SOD1): sequestro di proteine chaperon ed alterazione funzionalità del proteosoma Acquisizione di proprietà proapoptotiche (upregulation di caspasi 1, 3, 9, 12) Interferenza con l attività di calcineurina e calmodulina L animale da eperimento Knock-out per SOD-1 non manifesta quadro sintomatologico che invece si rende evidente in animali transgenici con mutazione G93A del gene per la Cu-Zn SOD: il ruolo della mutazione a carico di SOD-1 andrebbe oltre la semplice perdita di funzione

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18 Ipotesi Patogenetiche Ipotesi Eccitotossica

19 Ipotesi Eccitotossica Evidenza di elevate concentrazioni di glutammato nel siero, nel liquido cerebrospinale e nel tessuto nervoso di pazienti con SLA Difetti nella proteina trasportatrice specifica espressa dalle cellule gliali (GLT-1) Capacità del liquido cerebrospinale di paziente affetto da SLA di causare la morte neuronale in coltura con effetto reversibile con CNQX antagonista del recettore glutammatergico AMPA

20 Excitotoxic exposures induce large rises in cytosolic Ca, selectively in motoneurones, resulting in ROS generation. Spinal cord cultures loaded with the oxidant sensitive concentrations indicator hydroethidine (Het) and exposed to Kainate: motor neurons show strong ROS generation whereas spinal neurons demonstrate little response. Trends in Neuroscience, 2004

21 Motor neurons ROS generation induces oxidation in adjacent astrocytes. Addition of SOD (on the right) prevent astrocytic oxidation Trends in Neuroscience, 2004

22 Motor neuron ROS disrupt glutamate transport in surrounding astrocytes. Extracellular antioxidants prevent the Kainate-induced decrease in glutamate uptake in the region surrounding Motoneurones Trends in Neuroscience, 2004

23 Relazioni tra l Ipotesi Eccitotossica e dei Radicali Liberi

24 Quadro Clinico Sindrome Neurogena Periferica Comparsa di deficit di forza ed ipo atrofia in un distretto muscolare, affaticameto, fascicolazioni e crampi muscolari 1/3 alle mani,spesso asimmetrico 1/3 agli arti inferiori 1/3 turbe della fonazione e della deglutizione

25 Quadro Clinico Sindrome Piramidale Riflessi osteo-tendinei accentuati Ipertono spastico Segno di Babinski non costantemente presente e riflessi cutanei superficiali solitamente conservati Inversione del riflesso tricipitale per diffusione patologica degli impulsi afferenti ai motoneuroni dell antagonista

26 Evoluzione Progressione di atrofia e paresi a distretti sempre più estesi sino alla paralisi completa di tutta la muscolatura scheletrica con risparmio dell oculomoazione e del controllo sfinterico. Sucessiva comparsa di disartria, disfagia ed infine d insufficienza respiratoria

27 Esami Strumentali Elettromiografia Ricerca di segni di attiva e cronica denervazione nei distretti bulbare, cervicale, toracico e lombosacrale. Segni d attiva denervazione: Potenziali di fibrillazione Potenziali positivi di denervazione Segni di cronica denervazione: Potenziali di unità motoria di ampiezza (PUM) e durata aumentate ed aumento della % dei polifasici Ridotta attività interferenziale PUM instabili

28 Altre Indagini Velocità di conduzione motoria e sensitiva nella norma Potenziali evocati motori: rallentamento del tempo di conduzione dello stimolo Liquido cerebrospinale: generalmente normale, a volte protidorrachia elevata Siero: a volte incremento di CPK (2-3 volte i v.n.), gammapatie monoclonali, autoanticorpi (Ab anti-gm1) RM: potenziale messa in evidenza di alterazioni del segnale nelle sequenze T2 pesate a carico dei fasci corticospinali MRI, T2-weighted axial images. Hyperintensity of the white matter of the corticospinal tract

29 Criteri Diagnostici della World Federation of Neurology (El Escorial, 1994) Evidenza d interessamento del motoneurone inferiore (LMN), clinica, elettrofisiologica, patologica Evidenza d interessamento del motoneurone superiore (UMN), clinica. Progressione anamnestica a clinica dei sintomi e segni di tale interessamento Assenza di: Evidenze elettrofisiologiche, cliniche e neuroradiologiche in grado di spiegare la degenerazione motoneuronale

30 Categorie di Certezza Diagnostica SLA Definita: segni UMN e LMN in regione bulbare ed in due regioni spinali o in tre regioni spinali SLA Probabile: segni UMN e LMN in almeno due regioni spinali con segni UMN rostrali a quelli LMN SLA Possibile: presenza di UMN e LMN in una sola regione o UMN in due regioni Distretto Bulbare Distretto Cervicale Distretto Toracico Distretto Lombosacrale

31 Varianti Cliniche Paralisi Bulbare Progressiva: primi sintomi rappresentati da difficoltà a pronunciare fonemi consonantici (labiali e linguali) ed atrofia e fascicolazioni ai margini linguali. Evoluzione verso la disfonia e la disartria. Forma Pseudopolineuritica: iniziale compromissione dei muscoli della loggia anteroesterna della gamba con steppage, atrofia paresi e successiva ascesa ai settori prosssimali Atrofia Muscolare Progressiva ( poliomelite anteriore cronica ): quadro clinico dominato da segni di compromissione del motoneurone periferico (amiotrofia, fascicolazioni, paresi, areflessia) con durata di malattia sino a aa dalla diagnosi. Sclerosi Laterale Primaria: quasi esclusivamente sintomi d interessamento dei neuroni corticospinali (ipertonia, iperreflessia, clono, paralisi spastica)

32 SLA Endemica del Pacifico Occidentale Focolaio di elevata incidenza: isola di Guam, penisola di Kii in Giappone e parte occidentale della Nuova Guinea Anche in associazione a quadri di Parkinson e Demenza (SLA Demenza complex di Guam) Probabilmente in relazione alla presenza nella dieta di un eccitotossina (metil-aminoalanina) derivata dai semi della palma Cycas Circinalis od al basso tenore in calcio Cycas Circinalis

33 Riluzolo 100 mg/die Trattamento Causale Vit E, creatina, preparati polivitaminici antiossidanti, derivati neurotrofici e neuroprotettori Action of Riluzole Dose-ranging study of Riluzole in ALS Lancet 1996

34 Trattamento Sintomatico e di Supporto Sintomo Terapia Affaticabilità Anticolinesterasici, 3,4-diaminopiridina Spasticità Baclofen, Diazepam, Dantrolene Crampi Dintoina, Chinidina, Procainamide Scialorrea Disturbi del sonno Disfagia Disartria Insufficienza respiratoria Anticolinergici, Triciclici, Tossina Botulinica Antidepressivi triciclici e serotoninergici Riabilitazione, SNG, Gastrostomia endoscopica Logopedia, Terapia comunicativa Ventilatori a pressione positiva

35 Malattie Ereditarie del Motoneurone SLA Familiare Paraplegia Spastica Familiare (M.di Strumpell- Lorraine) Atrofie Muscolari Spinali Ereditarie Paralisi Bulbare Progressiva infantile (malattia di Fazio-Londe) e dell adulto (malattia di Vialetto- Van Laere) Neuronopatia spinobulbare X-linked (malattia di Kennedy)

36 Paraplegia Spastica Familiare (M.di Strumpell-Lorraine) Prevalenza: 2,7-9,6 / Eziologia: Trasmissione AD, AR e X-linked Mutazioni di spastina (ATPasi), paraplegina (ATPasi), L1CAM (molecola d adesione), PLP (proteina mielinica) Neuropatologia: interessamento prevalente del tratto corticospinale diretto agli arti inferiori, del fascicolo gracile e dei tratti spinocerebellari Forme Dominanti: esordio in qualsiasi età, spasticità, ipereflessia, Babinski ed ipostenia. Discrepanza tra la spasticità (marcata) e l ipostenia (modesta o assente) Forme Recessive: più rare, esordio tra la 1 e la 5 decade. Più frequentemente complicate da segni bulbari ed atrofia ottica. Forme X-Linked: estrememente rare, 1-2% del totale Diagnosi: Analisi molecolare Risonanza magnetica: modesta atrofia midollare, alterato segnale in T2 Alterazioni della via motoria costanti agli arti inferiori

37 Atrofie Muscolari Spinali Ereditarie Malattie ereditarie caratterizzate da degenerazione del motoneurone spinale e modalità di trasmissione autosomica recessiva Il gene responsabile localizzato in 5q codifica per la proteina Survival Motor Neuron

38 Atrofia Muscolare Spinale Infantile Malattia di Werdnig-Hoffmann Tipo I Debutto acuto entro i tre mesi dalla nascita Ipostenia muscolare, ipotonia, fascicolazioni ed atrofia muscolare a decorso fatale Atteggiamento del neonato: posizione supina, braccia e gambe addotte e flesse, durante la fase inspiratoria, abbassamento del torace e spiccata protrusione dell addome con aspetto a pallone SMA type I

39 Atrofia Muscolare Spinale Infantile Malattia di Werdnig-Hoffmann Tipo II Esordio tra 6 e 15 anni Paresi ed atrofia generalizzate, ipostenia, scoliosi e deformità della gabbia toracica Sopravvivenza sino a 30 anni SMA type II

40 Atrofia Muscolare Spinale Giovanile Malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander Età d esordio tra 2 e 17 anni Astenia prossimale agli arti inferiori, cedimenti durante la marcia Successiva diffusione agli arti superiori ed alle porzioni distali Decorso lento M. Di Kugelberg-Welander