RICOGNIZIONE DEL SOFTWARE DISPONIBILE PER ANALISI PRIMARIA DI DATI NGS

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1 Consiglio Nazionale delle Ricerche Istituto di Calcolo e Reti ad Alte Prestazioni RICOGNIZIONE DEL SOFTWARE DISPONIBILE PER ANALISI PRIMARIA DI DATI NGS R. Cassandra, Mario R. Guarracino RT-ICAR-NA Novembre 2013 Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Calcolo e Reti ad Alte Prestazioni (ICAR) Sede di Napoli, Via P. Castellino 111, I Napoli, Tel: , Fax: , URL: 1

2 Consiglio Nazionale delle Ricerche Istituto di Calcolo e Reti ad Alte Prestazioni RICOGNIZIONE DEL SOFTWARE DISPONIBILE PER ANALISI PRIMARIA DI DATI NGS 1 R. Cassandra 2, Mario R. Guarracino 2 Rapporto Tecnico N.: RT-ICAR-NA Data: Novembre Rapporto tecnico del laboratorio di Genomica, Trascrittomica e Proteomica GTP 2 High Performance Computing and Networking Institute Italian National Research Council Via P. Castellino, 111, 80131, Napoli (Italy) I rapporti tecnici dell ICAR-CNR sono pubblicati dall Istituto di Calcolo e Reti ad Alte Prestazioni del Consiglio Nazionale delle Ricerche. Tali rapporti, approntati sotto l esclusiva responsabilità scientifica degli autori, descrivono attività di ricerca del personale e dei collaboratori dell ICAR, in alcuni casi in un formato preliminare prima della pubblicazione definitiva in altra sede. 2

3 PROGETTO PON_02_00619_ VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DI GENI E MOLECOLE SPECIFICHE SU PATTERN TRASCRIZIONALI DETERMINATI, ATTRAVERSO IBRIDAZIONE SU ARRAY E/O ANALISI SU LARGA SCALA DI SEQUENZE TRASCRITTE ATTIVITA 3.1 RICOGNIZIONE DEL SOFTWARE DISPONIBILE PER ANALISI PRIMARIA DI DATI NGS 1

4 Sommario 1. SOMMARIO ATTIVITA INTRODUZIONE ALLE PIATTAFORME NGS LA TECNOLOGIA NGS (Next Generation Sequencing) LE TECNOLOGIE HTS (High Throughput Sequencing) Roche 454 Genome Sequencer Illumina Genome Analyzer ABI SOLiD System RNA-Seq ALLINEAMENTO E ASSEMBLY DELLE SEQUENZE GENERATE DA TECNOLOGIE HTS SOFTWARE DISPONIBILI SOFTWARE DE NOVO SEQUENCING SOFTWARE MAPPING SEQUENCING SOFTWARE MAPPING SEQUENCING CON SET DI POSSIBILI GIUNZIONI NOTE DI SPLICING SOFTWARE MAPPING PER IDENTIFICARE EVENTUALI SITI DI SPLICING DISCUSSIONI

5 1. SOMMARIO ATTIVITA Negli ultimi anni, parallelamente allo sviluppo delle metodiche di Next Generation Sequencing (NGS), sono stati sviluppati diversi algoritmi e software per effettuare analisi primarie dei dati provenienti da esperimenti di RNA-Seq, volti a risolvere sia il problema dell identificazione dei trascritti di partenza mediante mapping o assemblaggio sia il problema delle successive analisi quantitative circa l espressione genica. Il panorama del software disponibile è in continua espansione e pertanto è necessario effettuare una approfondita ricognizione dei più recenti algoritmi che affrontano e si approcciano a tale nuova metodica. Sono stati individuati un totale di 99 software suddivisi in quattro categorie, come descritto nel capitolo 3, che rispondono ai requisiti specificati nell obiettivo oggetto di questo report. 2. INTRODUZIONE ALLE PIATTAFORME NGS Le piattaforme di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing - NGS) sviluppate negli ultimi anni, come ad esempio la Roche 454 GS - FLX System, Illumina Genome Analyzer e Sistema HiSeq 2000 e System ABI SOLiD, hanno rivoluzionato il campo della biologia e della ricerca medica (Schuster, 2008). Rispetto alla tradizionale tecnologia di sequenziamento Sanger (Bentley, 2006; Sanger et al, 1977), queste nuove piattaforme di sequenziamento generano dati molto più velocemente e producono un output molto più elevato di sequenze, riducendo i costi di oltre un migliaio di volte (Shendure e Ji, 2008). La capacità di generare rapidamente un enorme numero di brevi sequenze (reads) a prezzi sensibilmente ridotti, ha notevolmente ampliato la portata dei progetti di sequenziamento realizzabili. Ad esempio, la prospettiva di sequenziamento dell'intero genoma umano per un gran numero di campioni, è diventata una realtà. L'emergere di piattaforme (NGS) evidenzia crescenti esigenze di metodi statistici e strumenti bioinformatici per l'analisi e la gestione di enormi quantità di dati generati da queste tecnologie. Esiste un gran numero di software per analizzare i dati NGS, anche se alcuni di essi sono nelle fasi iniziali della loro disponibilità commerciale. Questi strumenti possono essere utilizzati in molte categorie generali, tra cui l'allineamento di sequenza di reads verso un riferimento, base-calling/o rilevamento di polimorfismi, de-novo assembly, rilevamento delle varianti strutturali e la navigazione del genoma. 3. LA TECNOLOGIA NGS (Next Generation Sequencing) La tecnologia NGS (Next Generation Sequencing) permette di affrontare una vasta gamma di applicazioni di analisi genetica, tra cui: genomica comparativa, rilevamento polimorfismo ad alta produttività, l'analisi di piccoli RNA, identificazione di geni mutanti in pathways di malattie, profili del trascrittoma, profili di metilazione, e rimodellamento della cromatina. Gli ultimi anni hanno 3

6 visto la nascita di diverse piattaforme high-throughput sequencing (HTS) o (Next Generation Sequencing, NGS) che si basano su varie implementazioni di sequenziamento. I prodotti commerciali che si basano su questa tecnologia di sequenziamento, come già accennato, sono Roche 454, di Illumina Genome Analyzer, solidi di ABI e il HeliScope da Helicos. Anche se queste piattaforme sono molto diverse nei loro processi biochimici e, i loro workflow sono concettualmente molto simili. Tutte permettono il sequenziamento di milioni di breve sequenze (reads) contemporaneamente, e sono in grado di sequenziare un genoma umano completo a settimana ad un costo 200 volte inferiore rispetto ai metodi precedenti. Inoltre, le piattaforme HTS consentono la generazione di molti tipi di dati di sequenza: per esempio, sono usati per rendere il sequenziamento de-novo (sequenziamento di un genoma o trascrittoma senza un riferimento), per ri-sequenziare individui quando esiste già un genoma di riferimento, sequenziare RNA per quantificare il livello di espressione (RNA-Seq) e studiare la regolazione di geni mediante sequenziamento di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-Seq ). L'avvento di piattaforme HTS ha aperto molte opportunità per la scoperta di varianti genomiche. Anche se la comunità bioinformatica ha risolto molti aspetti dell analisi di tutti questi tipi di dati, in questo report saranno presi in considerazioni software con le seguenti caratteristiche: Software in grado di lavorare senza alcuna sequenza di riferimento, generando di fatto un trascrittoma de-novo, paragonabile ad un insieme di EST; Software in grado di mappare le sequenze prodotte rispetto ad una sequenza di riferimento, sia essa un genoma o un trascrittoma noto, al fine di identificare quali geni risultano effettivamente espressi nelle condizioni sperimentali oggetto di studio; Software in grado di mappare le sequenze prodotte contro un genoma noto e un set di possibili giunzioni note di splicing, per l identificazione di trascritti alternativi e quindi isoforme alternative di uno specifico prodotto genico; Software in grado di mappare le sequenze prodotte su un genoma di riferimento, identificando in maniera automatica i siti di splicing e quindi generando alla fine un insieme di sequenze costituito da trascritti noti e nuovi trascritti putativi codificanti e non, espressi nella specifica condizione sperimentale. 4. LE TECNOLOGIE HTS (High Throughput Sequencing) Ricapitolando in breve, tramite NGS è quindi possibile ottenere in modo rapido (e più economico) una grandissima quantità di sequenze (in una singola corsa è possibile ottenere giga-basi, ed ormai quasi tera-basi, di informazioni). Per questo motivo la NGS è nota anche come high-throughput sequencing (HTS). I workflow di tutte le tecnologie HTS attualmente disponibili sono molto simili 4

7 tra loro 1. Nella NGS, il DNA di un individuo viene rotto in numerosissimi piccoli frammenti (ad esempio attraverso l uso di ultrasuoni) per costituire la cosiddetta libreria di sequenziamento (sequencing library). Questi piccoli frammenti fungono da stampo per la sintesi di numerosi frammenti complementari (dette reads). Ogni piccolo frammento del DNA originario viene cioè copiato molte volte in un numero variabile di reads. A seconda del livello di precisione desiderato è possibile configurare il sistema per ottenere un certo livello di coverage 2, ossia un certo numero di reads piuttosto che un altro (ad esempio, 30 reads per frammento (si definirebbe in gergo coverage 30x). Le tecnologie HTS attualmente disponibili includono le macchine Illumina Genome Analyzer (GA), Applied Biosystem ABI Solid, Roche 454 e Helicos Heliscope sequencing machines (Tabella 1). In generale qualunque sequenziatore NGS può essere utilizzato per diversi tipi di applicazione: Analisi dell intero genoma di un individuo (Whole-Genome Sequencing, noto anche come Whole-Genome Shotgun WGS); Analisi dell intero esoma (cioè della sola parte codificante del genoma: Whole-Exome Sequencing WES); Analisi di un ristretto gruppo di geni (pannello) o di un singolo gene. Tabella 1: Riepilogo delle caratteristiche principali delle tre tecnologie HTS[2] 4.1. Roche 454 Genome Sequencer La tecnica del sequenziamento ha profondamente cambiato la natura della ricerca medica e biomedica e rappresenta il metodo pricipale per l'identificazione di variazioni di sequenza del DNA. 1 Alberto Magi, Matteo Benelli, Alessia Gozzini, Francesca Girolami, Francesca Torricelli and Maria Luisa Brandi, Bioinformatics for Next Generation Sequencing Data, Genes 2010, 1, ; 2 Coverage: numero di volte in cui una base è coperta dai singoli frammenti (se sarà basso avrò molti errori ma costerà meno). 5

8 Il nuovo sequenziatore Roche Genome Sequencer FLX Titanium, noto anche come 454 3, sfrutta un nuovo concetto di sequenziamento, totalmente diverso rispetto alla tecnologia Sanger, a cui si affianca offrendo nuove prospettive di ricerca. Il 454 si basa sulla tecnologia del pirosequenziamento 4 e permette di ottenere più di 400,000 sequenze (circa 100 milioni di basi sequenziate) di 200/300 basi di lunghezza e di qualità elevatissima (>99,5% di accuratezza) con un'unica corsa di circa 8 ore. Inoltre la nuova tecnica dell'empcr (emulsion-pcr) riduce drasticamente i tempi totali del processo, eliminando la necessità di clonare il DNA da sequenziare. Il GS FLX System si basa sull'amplificazione in vitro del DNA mediante PCR in emulsione e su un protocollo di pyrosequencing (pirosequenziamento) modificato per il funzionamento su un supporto solido /Roche.GSFLX+System.[Online].http://my454.com/products/gs-flx-system/index.asp.Jay; 4 Shendure and Hanlee Ji, Next-generation DNA sequencing, Nature Biotechnology, vol.26,no.10,oct.2008; 6

9 Figura 1: Processo del pirosequenziamento. La piattaforma tecnologica 454 è in grado di eseguire con costi 100 volte inferiori rispetto a quelli richiesti dal tradizionale metodo di Sanger, il resequencing e il de novo assembly di interi genomi di microrganismi. Il whole genome shotgun sequencing di batteri di circa 5 Mb può essere condotto con un'unica corsa di sequenziamento in circa una settimana (coverage 20X ed accuratezza del 99,99%). Tale approccio, inoltre, non richiede l'impiego di vettori batterici Illumina Genome Analyzer Introdotta sul mercato nel 2006 da Solexa e in seguito rinominata Genome Analyzer da Illumina,questa piattaforma di sequenziamento ha origine dal lavoro di Turcatti et al. 5 sul sequenziamento a terminazione reversibile. La preparazione dei campioni prevede la denaturazione della doppia elica e l aggiunta degli adattatori, ottenendo un filamento stampo della sequenza da sequenziare. Le piastre di sequenziamento o flow-cell di Genome Analyzer sono composte di otto lane indipendenti, sulle cui superfici sono immobilizzati due diversi oligonucleotidi. I frammenti sono immessi sulla piastra di sequenziamento, permettendo l ibridazione tra i loro adattatori e i complementari oligonucleotidi della piastra. Il legame si forma in entrambe le estremità dei frammenti, che sono così immobilizzati sulla superficie della flow-cell, assumendo una forma a ponte (vedi Figura 2). Dopo l immobilizzazione ha inizio il processo di amplificazione: DNA polimerasi sintetizza il filamento complementare, la molecola ottenuta viene denaturata e i due 5 G. Turcatti, A. Romieu, M. Fedurco, and A.P. Tairi, A new class of cleavable fluorescent nucleotides: synthesis and optimization as reversible terminators for DNA sequencing by synthesis, Nucleic Acids Research, 2008; 7

10 filamenti rimangono legati alla piastra a una sola estremità. L operazione si ripete ciclicamente: i due frammenti si piegano fino a ibridare la loro estremità rimasta libera con un complementare oligonucleotide della flow-cell, riassumendo nuovamente la forma a ponte e permettendo la sintesi di un nuovo filamento complementare. I passaggi di immobilizzazione-sintesi-denaturazione continuano fino a ottenere un cluster di migliaia di frammenti, legati a una estremità al substrato e raccolti in uno spazio molto limitato. Il processo (rappresentato in Figura 2) è definito amplificazione bridge-pcr, proprio in virtù della forma a ponte che i filamenti assumono quando entrambi gli adattatori sono legati al substrato. Figura 2: Processo di amplificazione clonale nella tecnologia Illumina (bridge PCR). I frammenti arricchiti con adattatori (in giallo e verde) sono posti a contatto con la flow-cell e ibridano gli oligonucleotidi presenti sulla superficie, assumendo una forma a ponte. Le fasi di amplificazione producono il filamento complementare, quindi la separazione dei filamenti e la ripetizione ciclica, fino a ottenere i cluster di copie identiche dello stesso filamento. I cluster ottenuti sono composti sia di filamenti uguali al filamento originale sia di filamenti inversi; questi ultimi vengono rimossi, ottenendo cluster di circa 1000 copie identiche della stessa sequenza. Ai frammenti di ogni cluster viene eseguito l annealing 6 del primer 7 di sequenziamento che permette l avvio della reazione di sequenziamento vera e propria. Ogni ciclo di sequenziamento coinvolge una DNA polimerasi e i quattro dntp a cui sono state apportate due modificazioni. La doppia modifica consiste nell incorporazione di un marcatore fluorescente che ne permette l identificazione e nell aggiunta di un terminatore reversibile. Il terminatore è una molecola che blocca il gruppo ossidrile 8 impedendo l ulteriore sintesi, in modo da garantire l incorporazione di una sola base. Questa limitazione è necessaria poiché in ogni ciclo sono forniti tutti i dntp e quindi la sintesi potrebbe riguardare più basi in contemporanea; il terminatore permette invece di arrestare la sintesi dopo ogni singola incorporazione. Il terminatore è detto reversibile in quanto può essere dissociato chimicamente, riattivando la sintesi. Dopo ogni incorporazione, un laser eccita il fluorescente del dntp generando un emissione luminosa che ne permette l identificazione. Quindi il terminatore viene rimosso, continuando il sequenziamento della base successiva. Le prime versioni di Illumina Genome Analyzer erano caratterizzate da un tasso di errore non trascurabile e 6 Annealing: Fase in cui i primers si appaiano alle sequenze complementari sul DNA stampo. 7 Primer: 8 Per ulterior dettagli e informazioni consultare 8

11 da read di lunghezza molto inferiore rispetto a 454/Roche (35-50nt) ma erano in grado di ottenere dati con un throughput di oltre 10000Mb al giorno (oltre 10 volte più di 454/Roche) a costi molto contenuti. Le modifiche apportate alla tecnologia e ai protocolli sperimentali hanno sensibilmente ridotto gli errori di sequenziamento, seppure siano ancora presenti dei bias 9, e aumentato la lunghezza delle read a 100 nt e oltre, facendola diventare la tecnologia più utilizzata nei progetti di ri-sequenziamento e RNA sequencing ABI SOLiD System Sviluppata sul metodo sequencing-by-ligation (a differenza dei due metodi sopra descritti che possono essere definiti sequencing-by-synthesis) proposto dal laboratorio George Church nel , la piattaforma SOLiD viene introdotta nel mercato a partire dal 2007 da Applied Biosystems. Dopo la denaturazione della doppia elica e l aggiunta di adattatori, i frammenti sono ibridati a delle sfere la cui superficie è ricoperta da oligonucleotidi complementari a uno degli adattatori, come in 454/Roche. Nella tecnologia SOLiD le sfere sono però molto più piccole (diametro 0,75 µm invece di 28 µm), permettendo una maggiore densità di sfere sequenziabili per run. Le sfere sono messe in emulsione assieme ai reagenti e ai primer della PCR per ottenere l amplificazione clonale dei filamenti (em-pcr), in modo del tutto simile a quanto visto per 454/Roche. A differenza di quest ultima tecnologia, la piastra di sequenziamento SOLiD non dispone di pozzetti; le sfere sono invece legate alla superficie opportunamente trattata della piastra di sequenziamento tramite la formazione di un legame covalente con le estremità dei filamenti amplificati, modificate chimicamente 11. Mentre in 454/Roche esiste un numero predefinito di pozzetti e quindi di sfere sequenziabili, con il sequenziatore SOLiD il limite al numero di sfere che possono essere deposte sulla superficie è dato solo dal loro diametro (inferiore a 1 µm). La reazione di sequenziamento non avviene grazie a DNA polimerasi, ma tramite DNA ligasi, un enzima in grado di legare covalentemente due frammenti di DNA. L acronimo SOLiD significa infatti Sequencing by Oligonucleotide Ligation and Detection. Ogni ciclo di sequenziamento coinvolge la sfera, un primer di sequenziamento, la ligasi e quattro sonde di dntp. Le sonde sono composte da 8 basi più un marcatore fluorescente e presentano un sito di rottura fra i nucleotidi 5 e 6. Le prime due basi della sonda sono complementari a due nucleotidi da sequenziare, le basi da 3 a 5 sono degeneri, cioè capaci di appaiarsi a qualsiasi base della sequenza stampo, le basi 6, 7 e 8 sono anch esse degeneri e possono essere rimosse, assieme al marcatore fluorescente, tramite la rottura del legame con la base in posizione 5. Una volta che una sonda si è appaiata alla sequenza stampo, 9 Kensuke Nakamura,Taku Oshima,Takuya Morimoto,Shun Ikeda, and et al, Sequence-specific error profile of Illumina sequencers, Nucleic Acids Research Advance Access, vol. 1, no.13, May 2011; 10 Jay Shendure et al., Accurate multiplex polony sequencing of anevolved bacterial genome, Science, Sep. 2005; 11 Applied Biosystems.(2010) Applied Biosystems SOLiD 4 System - Templated Bead Preparation Guide. [Online]. 9

12 avviene l eccitazione del marcatore legato alla sonda e la conseguente emissione di fluorescenza. Contemporaneamente, viene rotto il legame tra le posizioni 5 e 6, lasciando libero l estremità 5 della quinta base della sonda e permettendo il legame con una successiva sonda. L emissione luminosa è rilevata dalla strumentazione in modo da identificare il colore associato alla coppia delle prime due basi. Ogni marcatore produce una specifica emissione luminosa che identifica 4 di 16 possibili coppie di nucleotidi (4 possibili nucleotidi su sue posizioni, si veda Figura 3). Figura 3: Le possibili combinazioni di nucleotidi che i quattro colori dei marcatori fluorescenti rappresentano. Ciascun colore non rappresenta univocamente una singola coppia di basi, ma 4 combinazioni sulle 16 possibili 12. Detta n la posizione della base del primer (appaiato all adattatore che lega la sequenza stampo alla sfera), le basi n+1 e n+2 saranno quindi complementari alla sequenza stampo, così come le successive basi n+6 e n+7 e così via. Per ciascuna di queste coppie di basi, lo strumento rileva un segnale che può corrispondere a una delle sedici combinazioni possibili (Figura 3). Le basi n+3, n+4 e n+5 sono anch esse appaiate (in quanto degeneri) ma indeterminate. La loro identificazione sarà resa possibile in un successivo ciclo di sequenziamento, spostando il primer in una nuova posizione della sequenza stampo. Dopo l appaiamento della prima sonda, il processo si ripete con il legame di nuove sonde, l identificazione e la separazione del marcatore e degli ultimi tre nucleotidi; il numero delle iterazioni (solitamente 7) determina la lunghezza di lettura. Terminato il processo, il filamento ottenuto è rimosso e un nuovo primer viene appaiato al filamento stampo in posizione n-. Nel nuovo ciclo saranno univocamente appaiate le basi n+2 e n+3, nel ciclo successivo le basi n+3 e n+4 e così via. Nel complesso sono eseguiti cinque cicli di sequenziamento, ciascuno con il primer spostato in una posizione di volta in volta arretrata. I cinque cicli permettono di interrogare ogni base della sequenza per due volte (in due indipendenti reazioni con diverse posizioni dei primer). Si 12 Applied Biosystems.5500xl Genetic Analyzer.[Online]. 10

13 veda ad esempio la Figura 4: la base nella posizione di lettura 5 viene coinvolta dal primer numero 2 nel secondo ciclo (indicato in azzurro) e dal primer numero 3 nel primo ciclo (indicato in blu). Questa doppia interrogazione permette di migliorare la bontà del sequenziamento. Figura 4: Design del sequenziamento con tecnologia SOLiD. Sono rappresentati i cinque cicli (uno per riga) di sequenziamento, ciascuno dei quali composto da sei passaggi di aggiunta di nuove sonde ad opera della ligasi. I punti neri indicano le coppie di basi interrogate in ogni passaggio 13. Il colore dell emissione da parte del fluorescente permette di identificare la coppia delle prime basi, ma non è sufficiente per distinguere un nucleotide dall alto. Oltre alla specifica emissione per ogni coppia è infatti necessario che una delle basi della sequenzia sia nota. La base nota è incorporata nell ultimo (il quinto) ciclo di sequenziamento e corrisponde all ultimo nucleotide del primer. Quindi, dato che ciascun colore rappresenta 4 possibili coppie di dntp (Figura 5) e per ognuna di esse il secondo nucleotide coincide con la prima base della coppia successiva, conoscere una base della sequenza permette di interpretare tutta la sequenza nella sua interezza. La Figura 7 propone un esempio di decodifica dei colori rilevati, nota la prima base della sequenza. Figura 5: Esempio di decodifica dei colori per determinare la sequenza. Si suppongono note la prima base (A) e l ordine dei colori rilevati. Dallo schema di codifica (Figura 3) è evidente che se la coppia è identificata dal colore rosso e la prima base è una A allora sicuramente la seconda base sarà una T. Nella seconda coppia, la prima base è la T appena identificata e il colore della coppia è verde: la seconda base sicuramente sarà una G RNA-Seq Uno degli utilizzi più attuali delle tecnologia NGS riguarda l RNA-Sequencing (RNA-Seq). L'RNA-Seq è un approccio recentemente sviluppato per l'analisi e profilazione del trascrittoma che 13 Applied Biosystems.5500xl Genetic Analyzer.[Online]. 14 Applied Biosystems.5500xl Genetic Analyzer.[Online]. 11

14 utilizza tecnologie di deep-sequencing (HTS) 15. Gli studi che utilizzano questo metodo hanno già portato alla luce la portata e la complessità dei trascrittomi eucarioti l'rna-seq fornisce anche una misura molto più preciso dei livelli di trascrizione e delle loro isoforme. In breve la tecnica dell RNA-Seq consiste nel selezionare una popolazione di RNA da studiare (totale o frazionata), questa viene convertita in una libreria di frammenti di cdna con adattatore collegato a una o entrambe le estremità. Ogni molecola, con o senza amplificazione, viene poi sequenziata in alta processività per ottenere sequenze corte da un'estremità (sequenziamento single-end) o entrambe le estremità (sequenziamento pair-end). Le reads sono tipicamente di bp, a seconda sulla tecnologia di sequencing utilizzata, come ampiamente discusso nella Sezione ALLINEAMENTO E ASSEMBLY DELLE SEQUENZE GENERATE DA TECNOLOGIE HTS La prima sfida presentata dai dati provenienti da tecnologie HTS è il cosiddetto problema dell allineamento (o mapping) di reads. L'allineamento tra due sequenze biologiche consente di individuare se vi è una relazione di somiglianza tra esse. Ad esempio, se la sequenza di un gene in esame è molto simile a quella di un gene noto, è molto probabile che esso abbia una funzione identica o simile. L allineamento può avvenire tra sequenze di acidi nucleici o tra sequenze di aminoacidi. L'allineamento di acidi nucleici riguarda sequenze di DNA poichè gli mrna sono riportati nelle banche dati come cdna, come anche rrna o trna sono rappresentati dalle corrispondenti sequenze geniche. Da un punto di vista funzionale, il confronto tra le sequenze aminoacidiche di due prodotti proteici è più informativo del confronto tra le sequenze che codificano i rispettivi geni. Infatti, soprattutto negli eucarioti, differenze nelle sequenze introniche, incluse inserzioni e delezioni, possono pesare in maniera determinante sul livello di similarità, anche nel caso in cui non abbiano alcun effetto sulla maturazione del trascritto. Inoltre, residui identici a livello aminoacidico possono essere codificati da codoni differenti, quindi ciò che è evidentemente identico a livello proteico (stessi residui) non lo è a livello nucleotidico (una sostituzione silente o una non silente hanno lo stesso peso nel calcolo della similarità nucleotidica). Può apparire talora banale definire cosa è simile e cosa no tra due sequenze, ma un allineamento manuale è facile solo quando le sequenze da allineare sono abbastanza simili. Quando invece i confini tra regioni conservate e divergenti non sono immediatamente individuabili, poichè ad esempio le due sequenze sono correlate ma mostrano una bassa similarità, diventa molto difficile scegliere tra i possibili allineamenti alternativi e quindi è necessario stabilire un criterio per individuare l'allineamento migliore tra quelli possibili. Gli algoritmi di allineamento sono pensati in maniera tale che sia individuato il sistema per rendere minimo il numero delle differenze. Le 15 Zhong Wang, Mark Gerstein and Michael Snyder, RNA-Seq: a revolutionary tool for transcriptomics, Nature Reviews Genetics 10, (January 2009) doi: /nrg2484; 12

15 analisi di allineamento possono rivelare l'omologia tra geni e tra proteine, ma è scorretto parlare di grado di omologia o percentuale di omologia. Infatti l'omologia è un carattere qualitativo ed esprime la correlazione evolutiva tra sequenze che derivano da un ancestore comune e si sono differenziate attraverso un processo di speciazione molecolare. Dunque, se ci si vuole esprimere in termini quantitativi, è corretto parlare di percentuali di identità e/o di similarità. Il DNA è rappresentato da 4 lettere che corrispondono alle basi azotate, il cui ruolo biologico è prevalentemente informativo: la successione delle basi nel DNA consente eventi di codifica e riconoscimento necessari per specificare prodotti (in particolare proteine, attraverso il codice genetico, ma anche molecole di rrna, trna, snrna. mirna) ed individuare sequenze di riconoscimento per le proteine che interagiscono, a vario titolo, con il DNA stesso (componenti della cromatina, enzimi, fattori trascrizionali, ecc). Nel DNA le sostituzioni non sono equivalenti (le transizioni sono più frequenti delle transversioni), ma si preferisce non distinguere, perchè il rapporto transizioni/trasversioni può variare da caso a caso. Comunque, per il DNA non ha molto senso parlare di residui "simili" ed in genere si preferisce fare riferimento all'identità. Figura 5: Allineamento di due sequenze con un software di allineamento e visualizzazione. 13

16 Tutte le piattaforme HTS attuali sono in grado di produrre i dati nell'ordine di giga di paia di basi (Gbp) al giorno macchina 16. Con l'emergere di questi dati, i ricercatori si sono resi conto che gli strumenti tradizionali per l'allineamento di reads in maniera capillare, non sono efficienti per questa enorme quantità di dati. Per questo motivo, sono stati sviluppate negli ultimi due anni, molti strumenti di allineamento nuovi. Questi nuovi strumenti utilizzano i numerosi vantaggi specifici per ciascuna delle nuove tecnologie di sequenziamento, come le brevi lunghezze delle sequenze di Solexa, reads di SOLid e Helicos, il tasso di errore basso indel delle reads Illumina e la codifica d- base delle reads SOLid. Questi nuovi strumenti, chiamati allineatori di short reads, superano le prestazioni degli allineatori tradizionali (come BLAST 17 ) sia in termini di velocità sia d precisione. Un algoritmo per l'allineamento di brevi sequenze reads prodotte da tecnologie HTS, deve essere in grado di: Essere rapido ed efficiente ad allineare i miliardi di corte reads prodotte da questa tecnica; Consentire l'allineamento di reads non univoche (elementi ripetitivi nel riferimento) e di reads che non si allineano esattamente con il genoma di riferimento (errori di sequenziamento o variazioni). Una delle applicazioni più rilevanti dell allineamento di sequenze è quello di cercare eventuali differenze all interno di una sequenza che ad esempio codifica per lo stesso gene. All interno di un genoma la somma di queste differenze costituisce la variabilità interindividuale. Questa è caratterizzata principalmente da variazioni di sequenza definite polimorfismi, vale a dire la presenza ad un dato locus di due o più alleli, presenti con una frequenza maggiore (>1%) di quella che potrebbe essere mantenuta da una mutazione 18. Lo studio della variabilità interindividuale rappresenta una sfida per la medicina moderna soprattutto nella prospettiva di poter curare il malato in maniera sempre più specifica e sicura, individuando il trattamento terapeutico più efficace. In particolare lo studio delle varianti polimorfiche è diventato determinante nella comprensione dei meccanismi alla base della suscettibilità alle diverse patologie multifattoriali, tra cui rientrano malattie comuni quali l asma, la psoriasi, il diabete, l obesità, e le malattie cardiovascolari. Gli SNPs, (Single Nucleotide Polymorphism) sostituzioni di un singolo nucleotide, rappresentano la più grande fonte di variabilità interindividuale nel genoma dato che lo 0,5% di porzione variabile di sequenza è responsabile non solo delle differenze fenotipiche tra gli individui, ma sopratutto delle 16 Metzker, M.L. Sequencing technologies the next generation. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, Kent, W.J. BLAT--the BLAST-like alignment tool. Genome Res. 2002, 4, Mutazione: Per mutazione genetica si intende ogni modifica stabile ed ereditabile nella sequenza nucleotidica di un genoma o più generalmente di materiale genetico (sia DNA che RNA) dovuta ad agenti esterni o al caso, ma non alla ricombinazione genetica. Una mutazione modifica quindi il genotipo di un individuo e può eventualmente modificarne il fenotipo a seconda delle sue caratteristiche e delle interazioni con l'ambiente. Per ulteriori dettagli e informazioni consultare 14

17 differenze in termini di predisposizione e resistenza alle malattie comuni. In passato è stata formulata l ipotesi CD = CV hypothesis common disease/common variant 19 per la quale le mutazioni (evento eccezionale) determinano le malattie rare (patologie mendeliane) mentre gli SNPs (frequenti nel genoma) determinino la suscettibilità genetica alle malattie complesse. Le varianti polimorfiche sono alla base dell eziologia patologica di molte malattie e andrebbero pertanto studiate su scala popolazionale piuttosto che su scala familiare. L introduzione di innovativi studi genotipici su larga scala (WGA, Whole Genome Association Study) ha permesso l identificazione di un nuovo repertorio di loci di suscettibilità di malattie complesse, con funzione fino ad oggi sconosciuta, caratterizzati da elevate frequenze alleliche e basso rischio relativo supportando maggiormente l ipotesi CD = CV. 7. SOFTWARE DISPONIBILI Nei successivi paragrafi si andranno a definire con maggiore precisione i software disponibili per assembly de-novo di nuovi genomi e/o trscrittomi (44 software selezionati), per l analisi e il mapping delle sequenze contro un genoma e/o trascrittoma di riferimento (28 software selezionati), per l analisi e il mapping di sequenze utilizzando come input anche possibili giunzioni note di splicing (13 software selezionati) e infine software per il mapping e la ricerca di nuovi trascritti per identificare nuovi siti di splicing alternativi (14 software selezionati) SOFTWARE DE NOVO SEQUENCING Quando non esiste un genoma di riferimento, o si vuole assemblare un nuovo genoma di un organismo, sono fondamentali strumenti che consentono l assemblaggio de-novo di reads provenienti da piattaforme HTS. Negli ultimi due anni, sono stati proposti molti algoritmi per l'assemblaggio de novo, soprattutto per i genomi batterici. Tutti questi programmi sono basati su una struttura dati chiamata grafo di De Bruijn 20, 21 e differiscono per come trattano gli errori e se usano informazioni read-pair. Ad oggi, assembly de novo del genoma umano da dati HTS è soltanto in grado di ricostruire regioni di DNA brevi (contigs), ma la presenza di ripetizioni rende difficile o impossibile assemblare pezzi più lunghi. L assemblaggio finale delle sequenze porta alla generazione della sequenza genomica continua, che, in condizioni ideali, è costituita da tante sequenze indipendenti quanti sono i cromosomi. In realtà questo risultato richiede molto lavoro, e 19 Studio di Associazione: Uno studio di associazione consiste nel confrontare la frequenza del fattore genetico (alleli, genotipi o aplotipi) in un gruppo di individui affetti rispetto ad un gruppo di individui non affetti. Lo studio di associazione caso-controllo può essere influenzato da diversi fattori come ad esempio il mescolamento di più popolazioni. La popolazione dei controlli dovrebbe essere scelta per essere il più possibile simile alla popolazione dei casi per tutti i possibili fattori confondenti (es. età, sesso, etnia, etc). 20 Pevzner, P.A.; Borodovsky, M.Y.; Mironov, A.A. Linguistics of nucleotide sequences. II: Stationary words in genetic texts and the zonal structure of DNA. J. Biomol. Struct. Dyn. 1989, 6, Idury, R.M.; Waterman, M.S. A new algorithm for DNA sequence assembly. J. Comput. Biol. 1995, 2,

18 viene raggiunto per gradi. Tipicamente i primi assemblaggi sono costituiti da contig di dimensioni molto grandi non connessi tra loro. La sequenza genomica indicata come completa è allineata lungo i cromosomi, ma spesso ancora contiene piccole aree di sequenza non nota. Le regioni contenenti sequenze con alto grado di ripetitività raramente finiscono per essere completate in maniera soddisfacente. Nonostante questi limiti, le sequenze così ottenute corrispondono in pratica alla totalità delle regioni a singola copia nelle quali i geni strutturali e gli altri elementi funzionali sono contenuti. La tabella seguente presenta la maggior parte dei software attualmente sviluppati in grado di lavorare senza alcuna sequenza di riferimento, generando una nuova sequenza che può essere un genoma o trascrittoma de-novo. 16

19 SOFTWARE BREVE DESCRIZIONE TIPOLOGIA TECNOLOGIA LINGUAGGIO LICENZA SO BIBLIOGRAFIA ABySS ABySS è un assembler de-novo disegnto per elaborare short reads e grandi genomi. De-Novo assembly Solexa, SOLiD C++ Commercial - freeware POSIX - Linux - Mac OS X 1. Simpson JT, Wong K, Jackman SD, Schein JE, Jones SJ, Birol I Genome Research 2. Birol I, Jackman SD, Nielsen CB, Qian JQ, Varhol R, Stazyk G, Morin RD, Zhao Y, Hirst M, Schein JE, Horsman DE, Connors JM, Gascoyne RD, Marra MA, Jones SJ Bioinformatics. 17

20 ALLPATHS ALLPATHS è un assembler denovo di microreads wholegenome shotgun. De-Novo assembly Solexa, SOLiD C++ Freeware Linux 1. Butler J, MacCallum I, Kleber M, Shlyakhter IA, Belmonte MK, Lander ES, Nusbaum C, Jaffe DB Genome Research 2. Maccallum I, Przybylski D, Gnerre S, Burton J, Shlyakhter I, Gnirke A, Malek J, McKernan K, Ranade S, Shea TP, Williams L, Young S, Nusbaum C, Jaffe DB Genome Biology 3. Gnerre S, Maccallum I, Przybylski D, Ribeiro FJ, Burton JN, Walker BJ, Sharpe T, Hall G, Shea TP, Sykes S, Berlin AM, Aird D, Costello M, Daza R, Williams L, Nicol R, Gnirke A, Nusbaum C, Lander ES, Jaffe DB PNAS. AMOS AMOS è un assembler wholegenome modulare, Open-Source. Assembly Toolkit Sanger, 454 C - Perl Open source Linux 1. Pop M, Phillippy A, Delcher AL, Salzberg SL Briefings in Bioinformatics 18

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