Ustekinumab Vs Etanercept nella psoriasi: Risultati dello studio ACCEPT

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Alessia Donati
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1 Ustekinumab Vs Etanercept nella psoriasi: Risultati dello studio ACCEPT I nuovi agenti biologici offrono un alternativa importante nel della psoriasi; spesso però, il profilo rischio-beneficio non è bene chiaro. Qui di seguito schematizziamo uno studio effettuato da Griffiths e co.: lo studio ACCEPT ( Active Comparator CNTO 1275/Enbrel- Psoriasis Trial) che aveva come scopo quello di valutare l efficacia di due agenti biologici, da un lato l anti-tnf-α (etanercept, Enbrel ), dall altro l anti- IL-12 e IL-23 (ustekinumab, Stelara ). Sono stati reclutati 93 pazienti con psoriasi moderata-severa. Primo end-point valutato era la percentuale di pazienti con un miglioramento del 75 % dell indice PASI (psoriasi area and severity index) a 12 settimane. Secondo end-point valutato era la percentuale con malattia conclamata sulla base della valutazione globale dei medici. L efficacia e sicurezza dei due farmaci comparati veniva, invece, valutata dopo 12 settimane di (1). Quadro della patologia: PSORIASI La psoriasi è una malattia autoimmune, cronica, infiammatoria che colpisce approssimativamente il 2% della popolazione mondiale. I farmaci usati sono principalmente anti-infiammatori ed immunosoppressori. Tra questi ultimi il metotrexato e la ciclosporina sono i più utilizzati. I nuovi farmaci biologici che agiscono sui vari steps del processo infiammatorio-autoimmune hanno migliorato le terapie presenti in termini di sintomatologia cosi come di qualità della vita del paziente (2,3). Citochine pro-infiammatorie come il TNF-α gioca un ruolo centrale nella patogenesi della psoriasi. Ciò spiega il perché gli anti-tnf-α hanno determinato un miglioramento nella cura della malattia. Di recente, sono stati identificati due nuovi fattori-chiave: l interleukina (IL)-12 e 23, citochine che inducono i linfociti CD4+ naϊve a differenziarsi rispettivamente in linfociti T helper1 (Th1) e T helper17 (Th17) (3,4). Venne cosi individuata una nuova classe di farmaci biologici bloccanti entrambe le interleukine 12 e 23.

: lo studio ACCEPT ( Active Comparator CNTO 1275/Enbrel- Psoriasis Trial) che aveva come scopo quello di valutare l efficacia di due agenti biologici, da un lato l anti-tnf-α (etanercept, Enbrel ),

2 Caratteristiche dello studio ACCEPT Lo studio coinvolse 67 centri di ricerca mondiali; il primo paziente venne arruolato nel marzo 26 e l ultimo nel gennaio 29. Tutti i pazienti avevano un età superiore ai 18 anni, con diagnosi di psoriasi a placche, candidati per la fototerapia o trattamenti sistemici, i quali avevano un indice PASI di 12 o più (su una scala da a 72, in cui un punteggio più alto indica maggiore severità della malattia) e con un coinvolgimento del 1% della superficie corporea. Criteri di eleggibilità erano: a) inadeguata risposta, intolleranza o controindicazioni a ciascun farmaco tradizionale usato nel della patologia, ad esempio metotrexato, ciclosporina, psoraleni più raggi UVA b) nessun precedente con ustekinumab o etanercept I pazienti erano non eleggibili se: a) non presentavano le caratteristiche placche su cute della patologia b) era un forma di psoriasi indotta da farmaci c) il paziente aveva avuto un recente infezione grave d) il paziente aveva avuto storia di infezioni ricorrenti o croniche e) il paziente aveva avuto in passato neoplasia maligna (con la sola eccezione del cancro della pelle o del collo senza recidive negli ultimi 5 anni). I pazienti non avrebbero potuto ricevere terapia convenzionale sistemica o fototerapia entro le 4 settimane prima dell arruolamento, entro le 2 settimane se terapia topica.

scala da a 72, in cui un punteggio più alto indica maggiore severità della malattia) e con un coinvolgimento del 1% della superficie corporea.

3 Disegno dello studio Si trattava di uno studio doppio-cieco, randomizzato, caso-controllo. I pazienti vennero randomizzati e assegnati casualmente, cosi, ai tre gruppi di : ustekinumab alla dose di 45 mg alle settimane e 4 ustekinumab alla dose di 9 mg alle settimane e 4 etanercept alla dose di 5 mg due volte a settimana per 12 settimane. I pazienti del gruppo-etanercept che non risposero alla 12 settimana ricevettero ustekinumab (9mg) alla settimana 16 e 2; i pazienti che non risposero ad ustekinumab ricevettero invece una dose addizionale di farmaco alla settimana mg etanercept Cambio con 9 mg di ustekinumab Randomizzazione 45 mg ustekinumab Ri con 45 mg di 9 mg ustekinumab Ri con 9 mg di Figura 1. Disegno dello studio La valutazione dell efficacia includeva il PASI e la valutazione globale del medico. Nell indice PASI si considerano l estensione delle placche psoriasi che cosi come la severità e l eritema presente. La sicurezza,invece, veniva valutata considerando eventi avversi e valori ematologici e di laboratorio in generale. In aggiunta, venivano anche ricercati di anticorpi anti-ustekinumab nel sangue del paziente (1).

dose di 5 mg due volte a settimana per 12 settimane.

4 1175 pazienti coinvolti 93 pazienti arruolati nel trial etanercept 5 mg, 2 volte a settimana 29 - ustekinumab 45 mg, settimana e ustekinumab 9 mg,settimana e 4 11 bloccarono il 8 bloccarono il 5 bloccarono il 336 completarono le 12 settimane di 21 completarono le 12 settimane di 342 completarono le 12 settimane di 295 sostituirono il con 9 mg di ustekinumab 174 ricevettero dose addizionale di ustekinumab 27 ricevettero dose addizionale di ustekinumab 287 completarono il 172 completarono il 263 completarono il Figura 2. Arruolamento, randomizzazione e nelle 64 settimane.

di 342 completarono le 12 settimane di 295 sostituirono il con 9 mg di ustekinumab 174 ricevettero dose addizionale di ustekinumab 27 ricevettero

5 Sicurezza Durante le prime 12 settimane di, la percentuale di pazienti che avevano avuto almeno una reazione avversa era simile nel gruppo-etanercept (7.%) e in entrambi i gruppi-ustekinumab (66.% nel gruppo 45mg ustekinumab, 69.2% nel gruppo 9 mg ustekinumab). La differenza maggiore nelle reazioni avverse era osservata nelle reazioni al sito di iniezione ( 24.8% nel gruppo-etanercept, 4.3% nel gruppo-ustekinumab 45 mg, 3.7% nel gruppo-ustekinumab 9 mg). In tutti i casi si trattava di reazioni moderate,nessun caso di anafilassi. In ciascun gruppo ci si imbatteva solo in 4 casi di reazioni avverse serie (vedi tabella 1). 1. Nel gruppo-etanercept si era avuti casi di dolore addominale, meningiti batteriche, nefrolitiasi e sindrome della cuffia dei rotatori. 2. Nel gruppo-ustekinumab 45mg, si era avuto un caso di pancreatite, uno di disordine psicotico, ipertensione e dolore al torace. In fine ad un paziente con storia familiare di cancro al seno venne diagnosticata tale malattia a 7 settimane dallo studio. 3. Nel gruppo-ustekinumab 95 mg, si era avuto un caso di appendicite,uno di infezione intestinale dovuto anche ad ingestione di cibo contaminato, uvulite ed un caso di infezione alle vie urinarie che richiese ospedalizzazione. Durante le 64 settimane,invece, la percentuale e i tipi di ADRs erano simili nei due gruppiustekinumab e anche prima e dopo il crossover da etanercept ad ustekinumab. Vi erano tre casi di morte non legate alla somministrazione del farmaco. Infezioni serie di origine batterica o virale si verificavano in 4 pazienti del gruppo-etanercept (1.2%), in 2 pazienti del gruppo-ustekinumab 45mg( 1.%), e 1 pazienti del gruppo-ustekinumab 9mh (2.9%) (P=.23 per la comparazione tra il gruppo-ustekinumab 45 mg e il gruppoustekinumab 9 mg). Anticorpi anti-ustekinumab si sviluppavano in 32 dei 835 pazienti trattati con ustekinumab (3.8/); 26 di questi 32 pazienti con basso titolo (< 1:32) e la presenza di anticorpi non era associata alla reazione al sito di iniezione.

3% nel gruppo-ustekinumab 45 mg, 3.7% nel gruppo-ustekinumab 9 mg). In tutti i casi si trattava di reazioni moderate,nessun caso di anafilassi.

6 ADR Week -12 Week -64 Etanercept Ustekinumab Etanercept con crossover di 9 mg ustekinumab 45 mg 9 mg Prima del Dopo il crossover crossover Trattamento episodico con ustekinumab 45 mg 9 mg N. pz Durata media follow-up (settimane) ADR comuni Naso faringiti 3 (8.6) 21 (1.) 34 (9.8) 52 (15.) 38 (12.9) 5 (23.9) 84 (24.2) Infezioni Vie aeree superiori 2 (5.8) 13 (6.2) 22 (6.3) 39 (11.2) 35 (11.9) 37 (17.7) 71 (2.5) Mal testa di 38 (11.) 31 (14.8) 42 (12.1) 41 (11.8) 9 (3.1) 35 (16.7) 55 (15.9) Dolore alla schiena 7 (2.) 14 (6.7) 15 (4.3) 9 (2.6) 3 (1.) 17 (8.1) 36 (1.4) Reazioni al sito di iniezione 86 (24.8) 9 (4.3) 13 (3.7) 86 (24.8) 5 )1.7) 12 (5.7) 18 (5.2) ADR serie Infezioni Infezioni ricorrenti al 11 (29.1) 34 (9.8) 64 (3.6) 18 (8.6) 13 (29.7) 33 (9.5) 15 (43.2) 56 (16.1) 116 (39.3) 33 (11.2) 133 (63.6) 59 (28.2) 229 (66.) 99 (28.5) Tumori 1 (.5) 1 (.3) 2 (1.) 2 (.6) Tumori cutanei, non melanoma 2 (1.) 1 (.3) 1 (.3) 2 (1.) 6 (1.7) Tab. 1. ADR riscontrate nello studio ACCEPT

2) Infezioni Vie aeree superiori 2 (5.8) 13 (6.2) 22 (6.3) 39 (11.2) 35 (11.9) 37 (17.7) 71 (2.5) Mal testa di 38 (11.) 31 (14.8) 42 (12.1) 41 (11.8) 9 (3.1) 35 (16.7) 55 (15.

7 Conclusioni dello studio La sicurezza di ustekinumab ed etanercept, incluse le percentuali e tipi di eventi avversi ed anormalità di laboratorio, era simile nel a breve termine, con la sola eccezione delle reazioni al sito di iniezione, più comuni nel gruppo-etanercept. Nelle 64 settimane, la percentuale di infezioni serie era più alta tra i pazienti che ricevevano 9 mg di ustekinumab rispetto a quelli che ne ricevevano 45 mg. I risultati di questo studio forniscono un evidenza importante sul ruolo delle citochine nella psoriasi e suggeriscono cosi che gli agenti target IL-12 e IL-23 migliorano l efficacia del della patologia. Il risultato della comparazione etanercept Vs ustekinumab suggerisce come l ustekinumab determini un miglioramento di efficacia superiore all etanercept, in un periodo di 12 settimane. Tali risultati potrebbero avere implicazioni per determinare lì approccio ottimale al della psoriasi, in particolare, al bisogno di nuove strategie con target linfociti Th1, Th17.

Nelle 64 settimane, la percentuale di infezioni serie era più alta tra i pazienti che ricevevano 9 mg di ustekinumab rispetto a quelli che ne ricevevano 45 mg.

8 BIBLIOGRAFIA 1. Griffiths C., Bruce M.D., Strober E., et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N. Eng. J.of Med.21; 362: Schon MP, Boehncke 1. W-H. Psoriasis. N Engl J Med 25;352: Griffiths CEM, Barker JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 27;37: Steinman L. A rush to judgment on Th17. J Exp Med 28;25: McKenzie BS, Kastelein RA, Cua DJ. Understanding the IL-23 IL-17 immune pathway. Trends Immunol 26;27:17-23

Schon MP, Boehncke 1. W-H. Psoriasis. N Engl J Med 25;352:1899-912. 3. Griffiths CEM, Barker JNWN.

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